专利名称：一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法
一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法
技术领域：
本发明涉及手性固定相技术领域，具体地说，是一种新型酒石酸衍生物手性固定 相的制备方法。
背景技术：
手性是人类赖以生存的自然界的基本属性之一，组成生命活动重要基础的生物大 分子如蛋白质、多糖、核酸、载体、受体和酶等几乎都具有手性特征。具有光学活性的手性物 质广泛存在于动植物体内，这种生物立体选择性和旋光物质的立体合成，是生物系统特有 的本能。在药物研究中发现不同手性特性的药物可能具有不同的药理特性，为了提高药物 活性，减少毒副作用，深入研究药物的作用机理、毒性和代谢以及药物生产、质量控制，都要 求提供准确、微量、快速的手性测定方法和光学纯物质。因此，手性药物对映体的分析、分离 和制备也成为研究的热点。常用的光学异构体拆分方法是化学法、酶法拆分和色谱法。与 化学方法和酶法拆分相比较，色谱法由于具有回收率高、重复性好、选择性好、操作简单、成 本低以及开发时间短等优点而倍受人们青睐。高效液相手性色谱法是手性物质研究的重要 工具，是目前使用最为广泛、有效的方法之一，其分离光学异构体分为间接法和直接法，前 者又称为手性试剂衍生化法，后者可分为手性流动相添加剂法和手性固定相法，手性固定 相法由于直接、快速、有效、简便、容量大，更适合于制备级色谱，因此发展潜力更大。具有光学活性的酒石酸是一种天然的手性化合物，具有比其他手性拆分剂更经济 廉价的特点，因而其手性衍生物作为手性拆分试剂拆分对映体的消旋混合物具有广泛的应 用价值。中国专利CN 101239913A中对酒石酸衍生物的工业化制备给出了一个很好的技 术路线。介于酒石酸类物质在手性拆分试剂中的广泛应用，如何把这些物质键合到硅胶 上，制备出具有良好手性拆分效果的手性固定相是一个具有重要意义的课题。早在1984W. Lindner I等人就把酒石酸衍生物键合到硅胶上(一类刷型手性固定相)，后来又有人采用 聚合物网状型酒石酸衍生物键合到硅胶上，对手性样品有很好的拆分效果。
发明内容本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新型酒石酸衍生物手性固定相 的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种酒石酸衍生物手性固定相，由手性选择剂、连接臂和载体组成，所述的手性选 择剂为具有结构通式(I)的化合物；手性选择剂通过硅烷偶联剂共价键连结到载体上；所述的手性选择剂为酒石酸的衍生物；所述的共价键的连接臂是Y -叠氮基丙基三乙氧基硅烷；所述的的酒石酸的衍生物是从单酰胺化酒石酸在N，N' -二环己基碳二亚 胺(DCC)和1-羟基苯骈三氮唑(HOBt)做催化剂下与另一种胺(如丁胺、苄胺、异丙 胺、环己二胺等)脱水缩合而成；反应优化当量比为单酰胺酒石酸胺DCC HOBt =1 1 1. 5 1. 5 ；所述的载体为硅胶以及其它色谱用填料；所述硅胶包括色谱用球形、无定形硅胶 以及有机无机杂化硅胶；
权利要求
1. 一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，由手性选择剂、连接臂和载体组成，所 述的手性选择剂为具有结构通式(I)的化合物；手性选择剂通过硅烷偶联剂共价键连结到 载体上；其中 R1 为 RCO-，H-, RNHCO-；其中 R2 为 RNH-, R0-, RR' N-, OH ；所述的R为脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基；所述的脂肪烷烃基含有3 18个碳的直链或支链；所述的'N为H或脂肪烃基。
2.如权利要求1所述的一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的手性选择 剂为酒石酸的衍生物；所述的共价键的连接臂是Y-叠氮基丙基三乙氧基硅烷。
3.如权利要求2所述的一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的酒石酸的 衍生物是从单酰胺化酒石酸在N，N' - 二环己基碳二亚胺DCC和1-羟基苯骈三氮唑HOBt 做催化剂下与另一种胺脱水缩合而成；反应优化当量比为单酰胺酒石酸胺DCC HOBt1 · 1 · 1. 5 · 1. 5 ο
4.如权利要求1所述的一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的载体为硅 胶以及其它色谱用填料，硅胶为色谱用球形、无定形硅胶以及有机无机杂化硅胶。
5.如权利要求1所述的一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的R/R2还有 一个或多个的手性中心。
6.一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，包括两种方法一是含炔 基的酒石酸衍生物与叠氮化硅胶通过“点击化学”反应，另一是先合成的手性硅烷单体再与 活化硅胶共价键合。
7.如权利要求6所述的一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，将反 应起始物L-酒石酸在甲苯溶剂中与酰氯进行催化反应，酰氯滴加完毕后向反应体系中滴 加二氯亚砜促使反应进行彻底，反应液冷却析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯润洗，得到白 色固体即为酸酐；将上一步得到的酸酐溶于溶液中；在冰水浴条件下缓慢滴加2倍量的胺类物质，反应体系用2M的盐酸水溶液洗至酸性， 有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到单酰胺化的酒石酸；在冰水浴条件下，将上步产物溶于溶剂中，缓慢滴加一当量的丙炔胺，分批加入1-羟 基苯骈三氮唑，N, N' -二环己基碳二亚胺，室温下反应过夜，反应液过滤，滤液分别用IM 的盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各萃取三遍，有机相用无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩，得到带有炔基的双酰胺酒石酸衍生物；带有炔基的双酰胺酒石酸衍生物通过两种途径键合到硅胶上，一种是通过“点击化学” 的方法与叠氮化硅胶反应48小时，所得的硅胶用乙二胺四乙酸二钠盐水溶液洗涤以除去铜离子；另一种是先与硅烷偶联剂Y-叠氮基丙基-三乙氧基硅烷反应形成带有三唑环的 硅烷单体，将此手性单体硅烷单体和活化硅胶加入烧瓶中，在甲苯溶液中加热回流反应48 小时，所得到的硅胶用砂芯漏斗过滤，依次用甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮洗涤；将 干燥好的改性硅胶溶于甲醇中，勻浆化，然后使用勻浆填充机将其填压至不锈钢的HPLC空 柱中。
8.如权利要求6所述的一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，将反 应起始物酒石酸和乙酸酐在浓硫酸催化下加热反应制的乙酰基保护的酒石酸酐；酒石酸酐 再与丙炔胺在冰水浴下反应得到单酰胺化的酒石酸；单酰胺化的酒石酸在ι-羟基苯骈三 氮唑和N，N' -二环己基碳二亚胺作催化剂的条件下，和胺反应得到二酰胺的酒石酸衍生 物，然后脱保护，其二醇再与含有酰氯或异氰酸酯的物质反应得到所需的酒石酸二酰胺化 合物，再将酒石酸二酰胺化合物键合到硅胶上。
9.如权利要求7所述的一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，所述 的Y _叠氮基丙基三乙氧基硅烷优化当量是酒石酸衍生物的1. 2 2倍量，以0. 2当量碘 化亚铜作为催化剂，无水无氧条件下操作；其中，所述的反应过程中过量的Y-叠氮基丙基 三乙氧基硅烷和铜离子通过硅胶柱除去，得到纯度较高的硅烷单体。
10.如权利要求7或者权利要求8所述的一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其 特征在于，所述的硅胶为表面含有硅羟基的活化硅胶；所述的硅胶以IM的盐酸水溶液为活 化剂，活化时间为12个小时。
全文摘要
本发明涉及一种新型酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，由手性选择剂、间隔臂和载体组成，手性选择剂通过硅烷偶联剂共价键连结到载体上，所述的手性选择剂为所描述的结构通式(1)的化合物；采用酒石酸衍生化类化合物，通过“click chemistry”引入三唑环的手性前驱体，将其化学键合到载体表面，制成了适合于液相色谱分析的填料。通过不同色谱模式下的评价，结果表明所合成的手性固定相有良好的手性识别能力，可对联萘酚，酮洛芬，氨基酸等衍生物进行手性分离，同时，本发明所制得的固定相具有很好的稳定性和可重复性，具有应用于药物分析、质量控制和生产制备对映异构体的潜力。
文档编号B01J20/29GK102000553SQ20101052821
公开日2011年4月6日 申请日期2010年11月1日 优先权日2010年11月1日
发明者吴海波, 杨冰, 柯燕雄, 梁鑫淼, 殷承华, 罗淼, 金郁 申请人:华东理工大学