专利名称：非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的药物超细微粒的制备方法，即采用非溶剂法改进超临界抗 溶剂过程进行制备药物超细微粒的方法。具体来说，是在常规的超临界抗溶剂法体系中将 非溶剂加入药物溶液中，提高药物溶液饱和度的同时降低其浓度，从而使药物溶液被超临 界流体抗溶剂作用的时候更快析出而形成更小的药物超细微粒。
背景技术：
40%以上的候选药物水溶性差，溶解速率慢，难于吸收，造成生物利用度低，常使 一些重要的候选药物不能上市或使一些药品不能充分发挥疗效。药物颗粒超微细化是一种 快速有效的改善药物溶出度，提高生物利用度的技术。药物颗粒超微细化后，由于颗粒尺寸 的减小和比表面的增加，使其溶解速率明显提高，从而促进吸收，提高生物利用度和疗效。传统的微细化方法包括破碎、研磨、喷雾干燥等方法，其缺点是是制备过程比较激 烈，容易造成热变性，对药物的稳定性有较高的要求，不适合用于多肽、蛋白类大分子药物 或其他热敏性物质，而且产物颗粒粒度分布宽、容易引入污染物。超临界流体抗溶剂法是利用超临界流体的特性脱溶析出溶液中的溶质，使之形成 微粒。也就是当欲成核的物质不溶于超临界流体时，可选择一种能溶解超临界流体的溶剂 溶解该物质。当作为抗溶剂的超临界流体与该溶液充分接触时，超临界流体迅速扩散到溶 液中，溶液体积膨胀，密度下降，溶解能力下降，溶液过饱和而成核析出溶质微粒。目前常使 用超临界二氧化碳抗溶剂法进行微细化药物颗粒，与传统制粒方法相比，超临界流体二氧 化碳抗溶剂法优势在于反应条件温和，温度低，工艺简单，没有或者基本没有溶剂残留、产 品粒径小、粒度分布可控，特别适用于药物尤其是生物药物的微细化。在超临界二氧化碳抗溶剂法微细化药物颗粒的过程中，目前的研究发现药物的浓 度具有重要的影响作用。有的研究表明，浓度越大，制备出的药物颗粒越大；有的研究结果 则刚好相反。分析发现，浓度增大时，一方面，单位体积的溶质增多，在抗溶剂过程中晶体的 生长时间增大，形成的颗粒粒径也越大；而另一方面，浓度增大使得溶液的饱和度增大，在 抗溶剂过程中晶核的形成越快，有利于形成较小的颗粒。因此，浓度对颗粒粒径的影响取决 于抗溶剂过程中晶体生长时间和生长速度的平衡关系。因此，本发明基于设想获得一种单位体积的溶质少而饱和度高的初始料液，即低 浓度、高饱和度的初始料液，然后采用超临界二氧化碳流体抗溶剂法进行处理该初始料液， 以获得溶质的超细微粒。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的药物超细微粒的制备方法，即采用非溶剂法改 进超临界抗溶剂过程进行制备药物超细微粒的方法，以降低产品的粒径、提高回收率。本发明的目的是通过下述技术方案实现的非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，将物料溶解于有机溶剂和非溶剂中，有机溶剂是与超临界流体可以互相混溶的溶剂，非溶剂是与该有机溶剂可 以互相混溶但不能溶解该物料的另一种溶剂，由此得到低浓度、高饱和度的初始物料溶液， 然后进行超临界流体抗溶剂处理，得到物料的超细微粒。所述的超临界流体，包括但不限于二氧化碳流体，还可以是其他的纯流体。所述的超临界流体抗溶剂法包括所有基于以二氧化碳作为抗溶剂的原理的所有 工艺，即以超临界二氧化碳抗溶剂法为基础衍生出的工艺，包括气体抗溶剂法、压缩抗溶剂 沉析、气溶胶溶剂萃取法、强化质量传递超临界抗溶剂法、超临界流体强制分散法等。所述的物料包括但不限于药物，还可以是任何可溶于有机溶剂而不溶于超临界二 氧化碳流体的物质。所述物料的溶解过程是先将物料溶解于与超临界流体可以互相混溶的有机溶剂 中，然后在搅拌下缓慢加入与该有机溶剂可以互相混溶的另一种溶剂，即不能溶解该物料 的非溶剂，得到低浓度、高饱和度的初始物料溶液；或者先将物料溶解于与有机溶剂可以互 相混溶但不能溶解该物料的非溶剂中，然后在搅拌下缓慢加入与超临界流体可以互相混溶 的有机溶剂，得到低浓度、高饱和度的初始物料溶液；或者将物料同时溶解于有机溶剂和非 溶剂的混合液或者其他混合液中，得到低浓度、高饱和度的初始物料溶液。所述非溶剂的加入量要求低于使料液过饱和析出的临界量。采用上述方案后，本发明再利用超临界二氧化碳抗溶剂法处理低浓度、高饱和度 的初始料液钢瓶中的二氧化碳经制冷系统液化后，由高压柱塞泵加压，再由管路中的恒温 水浴升温后，泵入高压釜中，待釜内达到要求的压力，维持二氧化碳泵入速率，开启放气阀 以一定速率放气，并调节高压釜外部干燥箱及管路水浴温度，以保持釜内压力、温度恒定； 达到实验所需温度后，超临界二氧化碳通过高压釜顶部同轴二流式喷嘴外侧通道，低浓度、 高饱和度的初始料液由高压泵通过喷嘴内侧通道，同时泵入高压釜；结束泵样后，维持压力 及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗一段时间，缓慢卸压，待釜内压力降为常压时，即可收 集超细微粒产品。实验结果证明在药物溶液中加入非溶剂降低浓度、提高饱和度，再进行超临界二 氧化碳流体抗溶剂法，可显著性地降低产品的粒径、提高回收率；在溶液达到过饱和之前， 非溶剂含量越大，药物颗粒粒径越小、回收率越高。
图1是实施例1中不同条件下制备出的葛根素颗粒的SEM形貌图；图2是实施例2中甲氨蝶呤超细微粒的SEM形貌图。具体实施内容实施例1采用全因子实验设计，考察溶剂/非溶剂比、浓度及流速等因素在超临界二氧化 碳抗溶剂法微细化葛根素颗粒的影响。如图Ia实验条件a). 2 l，1.0%，1.0ml/min的实 施过程如下将300mg的葛根素溶于20ml的无水乙醇中，然后加入IOml的非溶剂-二氯甲 烷，得到溶剂/非溶剂比为2 1，浓度为1.0%的葛根素溶液。钢瓶中的二氧化碳经制冷 系统液化后，由高压柱塞泵加压，再由管路中的恒温水浴升温后，泵入高压釜中，待釜内达 到要求的压力，维持二氧化碳泵入速率，开启放气阀以一定速率放气，并调节高压釜外部干燥箱及管路水浴温度，以保持釜内压力、温度恒定。达到实验所需温度后，超临界二氧化碳 通过高压釜顶部同轴二流式喷嘴外侧通道，低浓度、高饱和度的初始料液由高压泵通过喷 嘴内侧通道，同时泵入高压釜。系统压力为12MPa、温度为306K、二氧化碳流速为25NL/h，料 液流速为1. Oml/min。结束泵样后，维持压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗30分钟， 缓慢卸压，待釜内压力降为常压时，收集葛根素超细微粒产品。图1中其他实验条件下的制 备工艺过程同上。表1.不同工艺参数下制备出的葛根素超细微粒的回收率、粒径和粒度分布
权利要求
1.非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，其特征在于将物料溶 解于有机溶剂和非溶剂中，有机溶剂是与超临界流体可以互相混溶的溶剂，非溶剂是与该 有机溶剂可以互相混溶但不能溶解该物料的另一种溶剂，由此得到低浓度、高饱和度的初 始物料溶液，然后进行超临界流体抗溶剂处理，得到物料的超细微粒。
2.如权利要求1所述非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，其特 征在于所述的超临界流体是纯流体，包括但不限于二氧化碳流体。
3.如权利要求1所述非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，其特 征在于所述的超临界流体抗溶剂法包括所有基于以二氧化碳作为抗溶剂的原理的所有工 艺，即以超临界二氧化碳抗溶剂法为基础衍生出的工艺，包括气体抗溶剂法、压缩抗溶剂沉 析、气溶胶溶剂萃取法、强化质量传递超临界抗溶剂法、超临界流体强制分散法。
4.如权利要求1所述非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，其特 征在于所述的物料是可溶于有机溶剂而不溶于超临界二氧化碳流体的物质，包括但不限 于药物。
5.如权利要求1所述非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，其特 征在于所述物料的溶解过程是先将物料溶解于与超临界流体可以互相混溶的有机溶剂 中，然后在搅拌下缓慢加入与该有机溶剂可以互相混溶的另一种溶剂，即不能溶解该物料 的非溶剂，得到低浓度、高饱和度的初始物料溶液。
6.如权利要求1所述非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，其特 征在于所述物料的溶解过程是先将物料溶解于与有机溶剂可以互相混溶但不能溶解该 物料的非溶剂中，然后在搅拌下缓慢加入与超临界流体可以互相混溶的有机溶剂，得到低 浓度、高饱和度的初始物料溶液。
7.如权利要求1所述非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，其特 征在于所述物料的溶解过程是物料同时溶解于有机溶剂和非溶剂的混合液中，得到低 浓度、高饱和度的初始物料溶液。
8.如权利要求1所述非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，其特 征在于所述非溶剂的加入量要求低于使料液过饱和析出的临界量。
全文摘要
本发明公开一种非溶剂法改进超临界抗溶剂过程制备药物超细微粒的方法，将物料溶解于有机溶剂和非溶剂中，有机溶剂是与超临界流体可以互相混溶的溶剂，非溶剂是与该有机溶剂可以互相混溶但不能溶解该物料的另一种溶剂，由此得到低浓度、高饱和度的初始物料溶液，然后进行超临界流体抗溶剂处理，得到物料的超细微粒。实验结果证明在药物溶液中加入非溶剂降低浓度、提高饱和度，再进行超临界二氧化碳流体抗溶剂法可显著性地降低产品的粒径、提高回收率；在溶液达到过饱和之前，非溶剂含量越大，药物颗粒粒径越小、回收率越高。
文档编号B01D9/02GK102058996SQ20101052974
公开日2011年5月18日 申请日期2010年10月29日 优先权日2010年10月29日
发明者李翼, 李莉, 王士斌, 陈爱政 申请人:华侨大学