专利名称：手性含氮杂环化合物、合成方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种手性含氮杂环化合物，具体地说可以是手性吡咯烷化合物、手性哌啶化合物或手性吗啉化合物，系由手性磷酸或手性硫脲催化的环己二烯酮衍生物进行分子内氮杂Michael反应高效率高对映选择性地合成手性吡咯烷化合物、哌啶化合物和吗啉化合物，其中手性吡咯烷化合物可以用于制备生物碱(_)-Mesembrine。
背景技术：
近年来，有机小分子催化由于其合成容易，结构修饰方便，无重金属残留等优点在全世界范围内引起了学术界和工业界的广泛关注[(a)Seayad，J. ；List, B. Org. Biomol. Chem. 2005，3，719-724. (b)Dalko, P. I. ；Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43， 5138-5175.]，其中由手性磷酸和手性硫脲作为催化剂来实现的不对称催化在近几年来更是取得了迅速的发展[(a)Akiyama，Τ. Chem. Rev. 2007,107,5744. (b)Yu, X. ；Wang，W.； Chem. Asian J. 2008,3,516. (c)Adair, G. ；Mukherjee, S. ；List, B. Aldrichim. Acta 2008, 41,31. (d)Terada, M. Synthesis2010,1929. (e)Takemoto, Y. Org. Biomol. Chem. ,2005,3, 4299. (f) Taylor, M. S. Jacobsen, E. N. Angew. Chem.，Int. Ed. 2006，45，1520. (g)Akiyama, T. ；Itoh, J. ；Fuchibe, K. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 999. (h) Connon, S. J. Chem. Eur. J. 2006,12,5418. (i)Doyle, A. G. Jacobsen, E. N. Chem. Rev. 2007,107, 5713. (j)Connon, S. J. Chem. Commun. 2008, 2499. (k)Takemoto, Y. Chem. Pharm. Bull. 2010，58，593.]。 在这一领域中，我们发展了由手性磷酸和手性硫脲催化的环己二烯酮衍生物的分子内氮杂 Michael反应，该反应可以高效率高对映选择性的合成手性环状氮杂化合物，如手性吡咯烷化合物、哌啶化合物和吗啉化合物。含氮化合物存在于大量的具有生物活性的天然产物和药物分子中[(a)Cordell，G. A. The alkaloid ；Academic Press :New York, 1998. Vol. 51. (b)Pelmutter, P. Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis ；Pergamon Oxford, 1992. (c) Kibayashi, C. Chem. Pharm. Bull. 2005,53, 1375. (d) Naito, T. Chem. Pharm. Bull. 2008, 56，1367.]。不对称氮杂Michael反应是构建这类手性含氮化合物最简单有效的方法，但是高效率的高对映选择性不对称氮杂Michael反应一直以来是这方面的重点和难点。另外，通过氮杂Michael反应实现去对称化来构建手性中心的方法还未见报道。我们利用手性磷酸和手性硫脲有机小分子催化剂，在数分钟到数十小时内催化分子内氮杂Michael反应，对合成手性吡咯烷化合物、哌啶化合物和吗啉化合物有着重要的意义。尤为重要的是，氮杂Michael产物如吡咯烷化合物通过进一步简单的转化，可以高效地合成生物碱(_)-Mesembrine。该类化合物是从Sceletium tortuosum分离得到的主要生物碱成分，具有显著的生理活性，如抑制血清素再摄入[Gericke，N. P. ；Vanffyk, B. -Ε. PCT Int. Appl. , WO 9746234CAN 128 =80030,1997. ] 由于其显著的生理活性，在过去的几十年里对于其不对称全合成进行了广泛的研究，合成该化合物最具挑战性的是如何构建空间拥挤的手性季碳中心，多数方法是利用手性辅基的策略来构建手性中心，而利用手性催化的方法则相对较少[For a review (a) Zhao, Y. ；Zhou, Y. ；Du, F. ；Liang, L. ；Zhang,H. Chin. J. Org. Chem. 2010，30，47. Forchiral auxiliary strategy (b) Yamada, S. -I. Otani，G. Tetrahedron Lett. 1971，16，1133· (c) Strauss，H. F. ；Wiechers，A. Tetrahedron Lett. 1979，20，4495. (d)Meyers, A. I. ；Hanreich，R. ；Wanner, K. T. J. Am. Chem. Soc. 1985， 107,7776. (e)Takano，S. ；Samizu，K. ；Ogasawara，K.Chem.Lett. 1990，1239. (f) Yokomatsu, Τ. ；Iwasawa, H. ；Shibuya，S. Tetrahedron Lett. 1992，33，6999. (g)Kosugi， H. ；Miura，Y. ；Kanna，H. ；Uda，H. Tetrahedron :Asymmetry 1993, 4,1409. (h) Denmark, S. E. ；Marcin，L. R. J. Org. Chem. 1997, 62, 1675. (i)Dalko，P. I. ；Brun，V ；Langlois， Y. TetrahedronLett. 1998,39,8979. (j)Taber，D. F. ；Neubert，T. D. J. Org. Chem. 2001, 66,143. (k)Paul, T. ；Malachowski, W. P. ；Lee, J. Org. Lett. 2006,8,4007. (l)Saito, M.； Matsuo, J. -i. ；Ishibashi，H. Tetrahedron 2007，63，4865. (m)Ilardi，E. A. ；Isaacman, Μ. J. ；Qin，Y. -c. ；Shelly, S. Α. ；Zakarian，A. Tetrahedron 2009，65，3261. (n)Tuan， L. A. ；Kim, G. Tetrahedron Lett. 2010，51，2354. For asymmetric catalysis strategy (o)Nemoto, H. ；Tanabe, Τ. ；Fukumoto, K. Tetrahedron Lett. 1994，35，6499. (p) Nemoto, H. ；Tanabe, Τ. ；Fukumoto, K. J. Org. Chem. 1995，60，6785. (q) Yoshimitsu, Τ. ；Ogasawara， K. Heterocycles 1996，42，135. (r)Mori，Μ. ；Kuroda, S. ；Zhang，C. -S. ；Sato，Y. J. Org. Chem. 1997，62，3263. (s)Yamada，0. ；Ogasawara, K. Tetrahedron Lett. 1998，39，7747. (t) TaberiD. F. ；He，Y. J. Org. Chem. 2005，70，7711.]。本发明中，我们将不对称氮杂Michael 反应运用到一些生物碱的合成中，简单高效地合成了天然生物碱(_)-Mesembrine。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性含氮杂环化合物，进一步可以分成手性吡咯烷化合物、手性哌啶化合物或手性吗啉化合物；本发明的目的还提供一种有效的合成上述手性含氮杂环化合物的方法；本发明的另一目的是提供一种上述手性含氮杂环化合物的用途，可以用于不对称合成生物碱(_)-Mesembrine。本发明的一种手性上述手性含氮杂环化合物，具有如下结构式
权利要求
1.一种手性含氮杂环化合物，具有如下结构式
2.一种如权利要求1所述的手性含氮杂环化合物的合成方法，其特征是在-78°C至100°C和有机溶剂中，以环己二烯酮衍生物为原料，以手性磷酸或手性硫脲为催化剂进行分子内氮杂Michael反应30分钟-96小时；所述的环己二烯酮衍生物和催化剂的摩尔比为1 0.01-0.5;其中，所述的环己二烯酮衍O生物结构式如下
3.如权利要求2所述的合成手性含氮杂环化合物的方法，其特征是所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、 环己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈。
4.如权利要求2所述的合成手性含氮杂环化合物的方法，其特征是所得产物经过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏加以分离纯化。
5.一种如权利要求1所述的手性含氮杂环化合物的用途，其特征是用于制备如下结构
6.如权利要求5所述的用途，其特征是如权利要求1所述的手性含氮杂环化合物经钯碳氢化反应1-72小时，还原剂还原，脱除氮保护基，氮甲基化和氧化，获得化合物 (-)-Mesembrine ；所述的手性含氮杂环化合物和钯碳摩尔比为1 0. 01-0. 2 ；所述的还原剂为四氢铝锂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙基硼氢化锂；所述的脱除氮保护基试剂为三氟乙酸、氢氧化钠、双(甲氧乙氧基)铝氢化钠、钠萘、钠液氨、锂液氨或溴化氢乙酸溶液；所述的氮甲基化试剂为碘甲烷，硫酸二甲酯，甲醛氰基硼氢化钠或氯甲酸乙酯四氢铝锂；所述的氧化试剂二氧化锰、氯铬酸吡啶、氯重铬酸吡啶、Dess-Martin、Swern或Jones氧化剂。
7.如权利要求6所述的用途，其特征是如权利要求1所述的手性含氮杂环化合物中X 选自CH2。
全文摘要
本发明涉及一种手性含氮杂环化合物、合成方法和用途。该手性含氮杂环化合物可以是手性含氮杂环化合物，如手性吡咯烷化合物、手性哌啶化合物或手性吗啉化合物，系由手性磷酸或手性硫脲催化的环己二烯酮衍生物进行分子内氮杂Michael反应高效率高对映选择性地合成获得，可以用于制备生物碱(-)-Mesembrine。该方法反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于潜在生物活性化合物的生产和处理。且反应的产率也较好(一般为73％-97％)，对映选择性高(一般为89％-99％)。
文档编号B01J31/18GK102153501SQ201110032049
公开日2011年8月17日 申请日期2011年1月28日 优先权日2011年1月28日
发明者游书力, 赵卓安, 顾庆 申请人:中国科学院上海有机化学研究所