专利名称：一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医学技术领域，特别涉及一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂及其制备方法。
背景技术：
肝脏处理胆红素的能力较强，正常成人每日代谢产生的胆红素约250mg，经肝脏及时转化、排泄，但是当胆红素生成过多，或肝脏对胆红素的摄取、转化或排泄过程发生障碍时，血液中胆红素浓度就会增高，从而出现高胆红素血症。根据病因可将黄疸分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸和先天性非溶血性黄疸。游离胆红素具有亲脂性，对膜脂质有高度亲和力，与其结合后损害膜功能，特别是神经系统功能。当血浆中未结合胆红素浓度超过2(T25mg/dl时，它能透过血脑屏障，转移到膜脂质上，导致胆红素血症的毒性脑病，即胆红素性脑病，预后很差。临床上对高胆红素血症的治疗方法主要有药物治疗、光线疗法、血浆置换和血液净化治疗。药物治疗时，临床效果不是很理想，病人的症状往往不能及时改善。血浆置换时，需要向患者体内输入大量新鲜的置换血浆，费用较高，且增加了传染疾病的可能性。从而，光线疗法和血液净化治疗就成了常用方法，其中，血液(血浆)吸附是血液净化治疗高胆红素血症的主要手段。采用中性大孔吸附剂对患者进行血液净化治疗是目前临床上治疗自身免疫性疾病的重要手段。这种吸附剂利用吸附树脂的亲脂疏水作用，从患者体内吸附去除胆红素。其有效性已经得到证实，成为治疗高胆红素血症的主要疗法。但是，中性大孔吸附剂也存在一些缺陷。因为，其是依靠吸附树脂的亲脂疏水作用吸附胆红素，本身这种吸附的作用力和特异性不是很强，导致临床使用效果不是很理想。阴离子交换树脂也是常规用于血液净化以降低血液中胆红素的方式，但为了取得更好的血液相容性，通常采用PHEMA或其他亲水膜层进行包裹，但是这样将会阻挡遮蔽一些有效的孔径，从而导致吸附胆红素的能力下降。因此，临床中需要一种新型的胆红素吸附剂，它能够具有特异性的吸附胆红素的能力，同时物理化学性质稳定而且成本相对低廉，使血液净化技术能够被用于更多高胆红素血症患者的救治。并且具备良好的相容性。
发明内容
本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂及其制备方法，所述吸附剂采用甲基丙烯酸酯基双季铵盐(简称roQ)作为配基，不但具有特异性的吸附胆红素的能力，而且还显著改善了吸附剂的相容性，同时物理化学性质稳定、成本相对低廉。为达到上述技术效果，本发明实施例提供了一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂，所述血液净化吸附剂是采用甲基丙烯酸酯基双季铵盐作为配基，通过化学接枝或物理包膜的方法固定在固相载体之上；所述固相载体为吸附树脂。作为上述方案的改进，所述化学接枝的方法依次包括以下步骤
用浓度为6(T100%的酒精溶解所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐，得到浓度为f 15%的甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液；
用纯化水溶解引发剂，得到浓度为5 18%的引发剂溶液；
将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂。作为上述方案的改进，在将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂的步骤还可以为
将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，得到混合溶液；
将所述混合溶液通过磁力搅拌器恒定搅拌，加入浓度为12 20%的亚硫酸钠水溶液，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂。作为上述方案的 改进，所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐在反应体系中的浓度为0. 003 0. 08% ；
所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐和所述吸附树脂的重量比为0. oro. 1:1;
所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液和所述引发剂溶液的体积比为0. 8 1. 2:0. 05 0. 5 ；
所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾或过硫酸钠-亚硫酸氢钠氧化还原体系。作为上述方案的改进，所述物理包膜的方法依次包括以下步骤
将甲基丙烯酸酯基双季铵盐和交联剂进行合成，得到高分子聚合物，所述交联剂为二甲基丙烯酸乙二醇酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯；
将所述高分子聚合物与吸附树脂在乙酸乙酯溶液或浓度为6(T100%的酒精溶液中混合搅拌l(T30min，得到浓度为f 15%的甲基丙烯酸酯基双季铵盐包膜液；
将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐包膜液在温度为5(T100 1的条件下减压干燥至少0. 8h，得到甲基丙烯酸酯基双季铵盐单体包膜阴离子血液净化吸附剂。相应地，本发明实施例提供了一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂的制备方法，所述制备方法包括
用浓度为6(T100%的酒精溶解所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐，得到浓度为f 15%的甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液；
用纯化水溶解引发剂，得到浓度为5 18%的引发剂溶液；
将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂。作为上述方案的改进，在将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂的步骤还可以为
将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，得到混合溶液；
将所述混合溶液通过磁力搅拌器恒定搅拌，加入浓度为12 20%的亚硫酸钠水溶液，在温度为10~60°C，PH值为6. 5~7. 5的反应条件下混合搅拌反应1~ 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂。作为上述方案的改进，所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐在反应体系中的浓度为0. 003 0. 08% ；
所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐和所述吸附树脂的重量比为0. 01~0. 1:1;
所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液和所述引发剂溶液的体积比为
0.8 1. 2:0. 05 0. 5 ；
所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾或过硫酸钠-亚硫酸氢钠氧化还原体系。相应地，本发明实施例还提供了一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂的制备方法，所述制备方法包括
将甲基丙烯酸酯基双季铵盐和交联剂进行合成，得到高分子聚合物，所述交联剂为二甲基丙烯酸乙二醇酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯；
将所述高分子聚合物与吸附树脂在乙酸乙酯溶液或浓度为6(T100%的酒精溶液中混合搅拌l(T30min，得到浓度为f 15%的甲基丙烯酸酯基双季铵盐包膜液；
将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐包膜液在温度为5(T100 1的条件下减压干燥至少
0.8h，得到甲基丙烯酸酯基双季铵盐单体包膜阴离子血液净化吸附剂。作为上述方案的改进，所述吸附树脂为苯乙烯二乙烯苯，丙烯酸酯中的一种或组
口 o实施本发明具有如下有益效果
在涉及利用吸附剂清除血液胆红素的专业技术领域中，与现有技术相比，本发明提供了一种能很好改善吸附剂的血液相容性的同时不降低甚至提升了胆红素的吸附能力的血液净化吸附剂，所述吸附剂采用甲基丙烯酸酯基双季铵盐(简称rDQ)作为配基，解决了以往吸附剂采用PHEMA或其他亲水膜层进行包裹，虽然提高了吸附剂的血液相容性，但其吸附胆红素的能力反而下降等问题。一、PDQ吸附剂是通过阴离子交换特异性吸附血液中的胆红素，从而达到提高树脂的吸附性能的目的。PDQ功能基在水中可以发生离解，产生氯离子Cl_，这种离子(Cl-)可以在较大范围内自由移动，扩散到溶液中，同时，胆红素所带的两个羧基在血液的碱性环境中显示负电荷，当这两种离子的浓度差较大时，就产生一种交换的推动力使它们之间发生交换作用，浓度差越大，交换越快。从而使胆红素离子和吸附树脂通过静电力相结合达到吸附的目的。二、PDQ吸附剂具有双季铵盐,双季铵盐在血液中离解后会形成两个正电荷,从而在血液中形成较大的正电荷密度，从而对胆红素具有很强的特异性吸附能力，能有效提高中性大孔吸附树脂和阴离子吸附剂的吸附性能。三、PDQ吸附剂物理化学性质稳定、能够耐受强酸、强碱、和有机溶剂等苛刻条件的医用级处理，而不会影响其结构和吸附性能，同时成本相对低廉。
图1是本发明一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂的制备方法的流程图； 图2是本发明一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂的又一制备方法的流程图； 图3是本发明一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂的再一制备方法的流程图； 图4是本发明一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂的另一制备方法的流程图。
具体实施例方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。本发明实施例提供了一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂，所述血液净化吸附剂是采用甲基丙烯酸酯基双季铵盐作为配基，通过化学接枝或物理包膜的方法固定在固相载体之上；
所述固相载体为吸附树脂。优选地，所述吸附树脂为苯乙烯二乙烯苯，丙烯酸酯中的一种或组合。需要说明的是，所述的固相载体为球形颗粒，其具有足够的强度。甲基丙烯酸酯基双季铵盐的结构式如下
权利要求
1.一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂，其特征在于，所述血液净化吸附剂是采用甲基丙烯酸酯基双季铵盐作为配基，通过化学接枝或物理包膜的方法固定在固相载体之上； 所述固相载体为吸附树脂。
2.如权利要求1所述的血液净化吸附剂，其特征在于，所述化学接枝的方法依次包括以下步骤 用浓度为6(T100%的酒精溶解所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐，得到浓度为f 15%的甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液； 用纯化水溶解引发剂，得到浓度为5 18%的引发剂溶液； 将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂。
3.如权利要求2所述的血液净化吸附剂，其特征在于，在将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂的步骤还可以为 将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，得到混合溶液； 将所述混合溶液通过磁力搅拌器恒定搅拌，加入浓度为12 20%的亚硫酸钠水溶液，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂。
4.如权利要求3所述的血液净化吸附剂，其特征在于，所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐在反应体系中的浓度为0. 003、. 08% ； 所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐和所述吸附树脂的重量比为0. oro.1 1 ； 所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液和所述引发剂溶液的体积比为0. 8 1. 2:0. 05 0. 5 ； 所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾或过硫酸钠-亚硫酸氢钠氧化还原体系。
5.如权利要求1所述的血液净化吸附剂，其特征在于，所述物理包膜的方法依次包括以下步骤 将甲基丙烯酸酯基双季铵盐和交联剂进行合成，得到高分子聚合物，所述交联剂为二甲基丙烯酸乙二醇酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯； 将所述高分子聚合物与吸附树脂在乙酸乙酯溶液或浓度为6(T100%的酒精溶液中混合搅拌l(T30min，得到浓度为f 15%的甲基丙烯酸酯基双季铵盐包膜液； 将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐包膜液在温度为5(T100 1的条件下减压干燥至少0. 8h，得到甲基丙烯酸酯基双季铵盐单体包膜阴离子血液净化吸附剂。
6.一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括 用浓度为6(T100%的酒精溶解所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐，得到浓度为f 15%的甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液；用纯化水溶解引发剂，得到浓度为5 18%的引发剂溶液； 将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂。
7.如权利要求6所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，在将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，在温度为1(T60°C，PH值为6.5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂的步骤还可以为 将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液、所述引发剂溶液和所述吸附树脂混合，得到混合溶液； 将所述混合溶液通过磁力搅拌器恒定搅拌，加入浓度为12 20%的亚硫酸钠水溶液，在温度为1(T60°C，PH值为6. 5^7. 5的反应条件下混合搅拌反应f 12小时，得到接枝甲基丙烯酸酯基双季铵盐的中性大孔血液净化吸附剂。
8.如权利要求7所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐在反应体系中的浓度为0. 003、. 08% ； 所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐和所述吸附树脂的重量比为0. oro.1 1 ； 所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐溶液和所述引发剂溶液的体积比为0. 8 1. 2:0. 05 0. 5 ； 所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾或过硫酸钠-亚硫酸氢钠氧化还原体系。
9.一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括 将甲基丙烯酸酯基双季铵盐和交联剂进行合成，得到高分子聚合物，所述交联剂为二甲基丙烯酸乙二醇酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯； 将所述高分子聚合物与吸附树脂在乙酸乙酯溶液或浓度为6(T100%的酒精溶液中混合搅拌l(T30min，得到浓度为f 15%的甲基丙烯酸酯基双季铵盐包膜液； 将所述甲基丙烯酸酯基双季铵盐包膜液在温度为5(T100 1的条件下减压干燥至少0. 8h，得到甲基丙烯酸酯基双季铵盐单体包膜阴离子血液净化吸附剂。
10.如权利要求1、任一项所述的血液净化吸附剂，其特征在于，所述吸附树脂为苯乙烯二乙烯苯，丙烯酸酯中的一种或组合。
全文摘要
本发明公开了一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂，所述血液净化吸附剂是采用甲基丙烯酸酯基双季铵盐作为配基，通过化学接枝或物理包膜的方法固定在固相载体之上；所述固相载体为吸附树脂。相应的，本发明公开了一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂的制备方法。采用本发明，所述吸附剂采用甲基丙烯酸酯基双季铵盐(简称PDQ)作为配基，不但具有特异性的吸附胆红素的能力，而且还显著改善了吸附剂的相容性，同时物理化学性质稳定、成本相对低廉。
文档编号B01J20/30GK103055822SQ201110322450
公开日2013年4月24日 申请日期2011年10月21日 优先权日2011年10月21日
发明者黄志攀, 姜建明 申请人:佛山市博新生物科技有限公司