用于抗体和Fc-融合蛋白亲和色谱IV纯化的配体的制作方法

用于抗体和Fc-融合蛋白亲和色谱IV纯化的配体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种配体取代的基质在抗体或抗体片段亲和纯化中的应用，所述配体取代的基质包括一种支撑材料和至少一种与所述支撑材料共价键合的配体，所述配体由结构式(I)表示L-(Sp)v-Ar1-Am-Ar2(I)其中L是支撑材料上配体附连的连接点；Sp是间隔基团；v为0或1；Am是酰胺基-NR1-C(O)-，其中要么NR1与Ar1附连且-C(O)-与Ar2附连，要么-C(O)-与Ar1附连且NR1与Ar2附连；以及R1是氢或C1-C4烷基，更优选为氢或甲基；最优选为氢；Ar1是一个通过化学键与Sp或L相连的5-、6-或7-元单核芳香环或部分饱和芳香环，且其还可选择地(a)通过化学键与一个进一步的5-或6-元单核芳香环附连；或(b)作为一个多核环体系的一部分，与一个单核或双核芳香环融合；其中Ar1通过化学键直接与Am相连，所述化学键存在于构成Ar1的所述5-、6-或7-元芳香环上，或通过化学键间接相连，所述化学键要么存在于与Ar1附连的进一步的5-或6-元芳香环上，要么存在于与Ar1融合的进一步的5-或6-元芳香环上；且其中Ar1要么没有被进一步取代，要么附连至至少一个取代基上，所述取代基选自C1-C4烷基、C3和C4环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-OH以及它们的组合；Ar2是一个未被取代的5-或6-元单核芳香环，或通过化学键附连至至少一个取代基上，所述取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C5和C6环烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、氨甲酰基、C1-C4亚烷二氧基(优选为亚甲二氧基和亚乙二氧基)、-OH、-SH、5-或6-元单核芳香环以及它们的组合；且其中Ar2除了可通过化学键连接到上述取代基上，还可选择地作为多核环体系的一部分，与一个5-或6-元单核芳香环融合。
【专利说明】用于抗体和Fc-融合蛋白亲和色谱IV纯化的配体

【技术领域】
[0001] 本发明涉及蛋白分离领域，尤其涉及通过亲和分离技术对含有免疫球蛋白化区 段的单克隆和多克隆抗体及融合蛋白的提纯，特别是利用小分子配体的色谱。

【背景技术】
[0002] 免疫球蛋白是在人类和其他脊椎动物体液内发现的一类可溶性蛋白。它们也称作 "抗体"，并在细胞识别、结合和粘着的过程中发挥关键作用。抗体是低聚物的糖蛋白，其通 过识别和消灭抗原而在免疫系统中扮演着重要角色，抗原一般是指细菌和病毒。
[0003] 抗体聚合链的构造包括所谓的重链和轻链。基本的免疫球蛋白单元含有通过二硫 键连接的两条相同的重链和两条相同的轻链。重链有五种类型（a, Y，6, ￡，y)，它们决 定了免疫球蛋白的类型。轻链组包括两种亚型，入和K。
[0004] IgG是在血液和其它体液内发现的可溶性抗体。它们由B细胞衍生的浆细胞构成， W对细菌或其它病原体作出反应并压制它。IgG是一种分子量约为150kDa的Y形糖蛋白， 包括两个重链和两个轻链。每个链都区别于一个恒定区和一个可变区。重链的两个駿基末 端域形成化片段（"恒定片段"），重链和轻链的氨基末端域识别抗原，并被称为Fab片段 ("抗原结合片段"）。
[0005] 抗体的化片段和蛋白或蛋白域结合形成化融合蛋白，为一个给定药物的标祀提 供特异性。例如域抗体-化融合蛋白，其中化片段的两个重链只与特定抗体的重链（VH) 可变区或轻链（VL)可变区中的一个相连。其它Fc融合蛋白是Fc片段与任意类型的治疗 性蛋白或蛋白域的结合。Fc部分可增加蛋白药物的稳定性和传递性。
[0006] 治疗性抗体和化融合蛋白用于治疗各种疾病，突出性的例子包括风湿性关节炎、 银屑病、多发性硬化症和多种形式的癌症。治疗性抗体可W是单克隆抗体或多克隆抗体。 单克隆抗体是由一种单一的抗体产生的细胞系，显示出针对一种单一抗原的相同的特异 性。癌症的可能治疗方法包括可压制肿瘤细胞特异性抗原的抗体。贝伐单抗（Avastin， Genentech公司）是一种单克隆抗体，其可压制血管内皮生长因子（VEGF)，从而防止新血管 生长至肿瘤组织内。
[0007] 治疗性融合蛋白，如依那西普巧nbrel，Amgen公司，与化片段连接的TNF-受体 域）或阿法赛特（Amevive，Biogen Idee公司，与人IgGl的化部分连接的LFA-3)被利用 或开发作为抵抗自身免疫性疾病的药物。
[0008] 蛋白的生物分离是指从各种生物的原料流中恢复和纯化蛋白产品，它是食品、制 药和生物技术工业中的重要操作单元。越来越多的治疗性单克隆抗体（Mgb,)和融合蛋白 正在进入市场，或处于临床开发中。该种蛋白需要特别高的纯度，并由复杂的多步骤纯化实 现。下游加工和提纯构成约50%至80%的制造成本，因此，开发新的或改进现有的提纯策 略（1)仍需相当大的努力。
[0009] 亲和色谱是一种最有效的用于纯化蛋白的方法。它基于蛋白与配体相互作用的高 度特异性。配体与固定相共价结合，而固定相用于从原料溶液中捕获祀蛋白。亲和配体能 够高特异性和选择性地结合它们的标祀，从而从复杂混合物中获取多达千倍的富集产率。
[0010] 通常，大多数单克隆抗体和化融合蛋白的纯化方案的第一步是蛋白A的亲和色 谱。蛋白A是暴露于细菌金黄色葡萄球菌的表面上的，与细胞壁相关的蛋白。其W纳摩尔 级的亲和力与不同物种的免疫球蛋白的恒定部分（化域）结合，尤其是人的IgGi、IgGs和 IgG4(2)亚型。然而，蛋白A的应用受到会渗入产物和在应用于W适当的程序进行消毒和清 洁的苛刻条件下稳定性差的限制。蛋白A的化学稳定性可W通过利用基因工程蛋白A的变 体的单克隆抗体纯化加 W改善。然而，蛋白A树脂的高成本致使需要寻找合适的替代品，特 别是小分子替代品。
[0011] Mabsorbent A2P(Prometic Biosciences公司）是一种用于纯化免疫球蛋白的小 分子配体。但是该配体没有适当的选择性（3)，不能应用在色谱处理中。
[0012] 另一种方法是将混合模式色谱作为抗体纯化的基本捕捉步骤。最常用的材料基于 固定的2-琉基己基化巧（MEP HyperCel，化11公司），其可有效地从发酵肉汤中捕捉IgG， 但与蛋白A相比具有较低的宿主细胞蛋白化(P)清除率。（4)
[0013] 合成的小分子亲和配体是在纯化治疗性蛋白中特别令人感兴趣的，因为它们普遍 具有较高的化学稳定性和较低的生产成本。合成的亲和配体更加容易获得，比基于蛋白的 配体尤为便宜，其在严格条件下更坚固，并具有可与蛋白A相媳美甚至高于蛋白A的选择 性，可能为抗体和Fc融合蛋白的纯化提供合适的方案。取决于祀蛋白，该种亲和配体最好 是可提供与蛋白A相同的广泛适用性的，能识别IgG型免疫球蛋白和化融合蛋白的恒定化 区。
[0014] 本发明要解决的问题是提供一种与抗体和化融合蛋白的化区相结合的小分子亲 和配体（化合物）。优选地，小分子配体本身必须可与基质结合。本发明进一步的问题是， 提供一种基质，包括与抗体和化融合蛋白的化区相结合的小分子亲和配体。
[0015] 该问题由下述本发明实施例解决。


【发明内容】

[0016] 本发明涉及一种配体取代的基质在蛋白的亲和纯化中，特别是抗体或抗体片段的 亲和纯化中的应用，所述配体取代的基质包括一种支撑材料和至少一种与支撑材料共价键 合的配体，本发明的配体取代的基质，或者说，本发明的配体由结构式（I)表示
[0017] k(Sp) v-Ar 1 -Am_Ar 2
[001 引 a)
[001引其中
[0020] L是支撑材料上配体附连的连接点；
[00川 Sp是间隔基团；
[0022] V 为 0 或 1 ;
[0023] Am是醜胺基-NRi-C做-，其中要么NRi与Ari附连且-C (0)-与Ar2附连，要 么-C (0)-与Afi附连且NRi与Ar2附连；W及
[0024] Ri是氨或C1-C4焼基，更优选为氨或甲基；最优选为氨；
[00巧]Afi是一个通过化学键与Sp或L相连的5-、6-或7-元单核芳香环或部分饱和芳 香环，且其还可选择地
[0026] (a)通过化学键与一个进一步的5-或6-元单核芳香环附连；或
[0027] 化）作为一个多核环体系的一部分，与一个单核或双核芳香环融合；
[0028] 其中Ari通过化学键直接与Am相连，所述化学键存在于构成Ari的所述5-、6-或 7-元芳香环上，或通过化学键间接相连，所述化学键要么存在于与Ari附连的进一步的 5-或6-元芳香环上，要么存在于与Ari融合的进一步的5-或6-元芳香环上；
[0029] 且其中Ari要么没有被进一步被取代，要么附连至至少一个取代基上，所述取代基 选自C1-C4焼基、C3和C4环焼基、C2-C4帰基、C2-C4快基、团素、C1-C4团代焼基、轻基取代的 焼基、C1-C4焼氧基、轻基取代的焼氧基、团代焼氧基、C1-C4焼氨基、C1-C4焼 硫基、-N02、= 0、= S、= NH、-0H W及它们的组合；
[0030] Ar2是一个未被取代的5-或6-元单核芳香环，或通过化学键附连至至少一个取 代基上，所述取代基选自Ci-Ce焼基、Cs-Ce环焼基、C2-Ce帰基、Cg和Q环帰基、C2-Ce快基、 团素、Q-Ce团代焼基、轻基取代的Q-Ce焼基、Ci-Ce焼氧基、轻基取代的Q-Ce焼氧基、团代 Ci-Q焼氧基、Ci-Q焼氨基、Ci-Q焼硫基、氨甲醜基、C1-C4亚焼二氧基（优选为亚甲二氧基 和亚己二氧基）、-0H、-SH、5-或6-元单核芳香环W及它们的组合；且其中Ar 2除了可通过 化学键附连至上述取代基上，还可选择地作为一个多核环体系的一部分与一个5-或6-元 单核芳香环融合。
[0031] 结构式（I)代表本发明的配体或本发明的配体取代的基质。如果L被认作是本发 明的支撑材料/基质的一部分，那么结构式（I)代表配体取代的基质。如果L不被认作是 本发明的支撑材料/基质的一部分，那么结构式（I)代表附连到基质后的配体。本发明上 下文中，结构式（I)优选代表附连到基质后的配体。在此解释下，本发明的配体在附连至支 撑材料/基质之前，最好由结构式（II)表示，见下文。
[0032] 在本发明的一个实施例中，符合结构式（I)的本发明的配体（附连到支撑材料/ 基质后），或者换一种说法，本发明的配体取代的支撑材料/基质具备结构式（la)的结构。 本发明的一个进一步的实施例中，符合结构式（I)的本发明的配体（附连到支撑材料/基 质后），或者换一种说法，本发明的配体取代的基质具备结构式（lb)中的结构。在结构式 aa)或结构式讯）中，L、Sp、N、Rl、Arl和Ar2W及整数v都具有与结构式a)有关的上文 所定义的含义。
[0033] k(Sp)v-Ari-N 巧 i)-C(0)-Ar2 (la)
[0034] k(Sp)v-Ari-C(0)-N 巧 i)-Ar2 (扣）
[0035] 本发明所述配体与人源多克隆和单克隆IgG结合，尤其是人IgGi、IgGs、IgGs和 IgG4和来自不同动物种类的多克隆和单克隆IgG，如兔子和老鼠的免疫球蛋白。
[0036] 由于L是支撑材料/基质上的适当的实体，配体取代的基质也可由（Ic)描述，其 中M是基质/支撑材料，W及具有与结构式（I)相关的所列含义的其它变体。
[0037] MA-(Sp) v-Ari-Am-Ar2 (Ic)
[0038] 本发明还涉及所述配体取代的基质和在连接点L与基质附连前后的所述配体（其 也可称作为"化合物"），该附连也可W是通过一个间隔基团Sp的。所述基质包括支撑材 料，即基质完全由支撑材料构成，或支撑材料形成基质的一部分，该种情况的基质还包括除 了支撑材料W外的组分。
[0039] 本发明还包含在上下文中所详细描述的配体取代的基质，其中的基质进一步包括 至少一种与配体结合的蛋白，优选为一种抗体或一种抗体的一个片段。所述抗体或抗体片 段优选为一种IgG型抗体或一中化融合蛋白。在一个进一步的优选实施例中，所述配体结 合至所述抗体或融合蛋白的一个Fc片段或域。在一个进一步的优选实施例中，所述Fc片 段或域或所述抗体属于IgG抗体类别，更优选为属于人的IgG或属于人源多克隆或单克隆 IgG，尤其属于 IgGi、IgGs、IgGs 和 IgG4。
[0040] 本发明因此包括一种配体或化合物，其中所述化合物与一种蛋白结合，优选为一 种抗体或一种抗体的片段，所述配体或化合物在与支撑材料/基质附连之前，具有结构式：
[0041] (Sp 巧 v-Ari-Am-Ar2 (II)
[004引其中L、v、Ar\Am和Ar2具有后文所定义的与结构式讯相关的含义，且其中SpP 是如下所述的间隔前驱体。本发明进一步涉及所述配体在对一种抗体或一种抗体的一个片 段进行亲和纯化中的应用，优选为本申请中所详细描述的在配体附连到适当的基质之后的 应用。
[0043] 如果结构式（I)中V是0,那么配体是或将会是直接与L键合的。在其它实施例 中，配体是或将会是通过一个间隔基团Sp与支撑材料键合。该种情况适用于当结构式（I) 中的V不为0时。
[0044] 上述结构式（I)中L是连接点，也称作"附连点"。本领域技术人员是清楚适当的 连接点/附连点的位置的。
[0045] 可W理解，所述连接点L要么是直接与所述配体/化合物相连，要么是通过一个间 隔相连。L是支撑材料上的一个适当的实体，它凭借其自身将本发明的配体与支撑材料连接 起来。本领域技术人员知道何为适当的实体。通常L是或可W是实体的一部分，它产生于 支撑材料上的一个适当的官能团与配体的前驱体化合物上的一个相应官能团形成与基质 结合的配体的反应。本发明的一个实施例中，所述配体的前驱体化合物（其与支撑材料反 应生成配体取代的基质）包括一个间隔前驱体。"间隔前驱体"与化学实体有关，该化学实 体形成所述间隔在形成配体取代的基质后保留的那一部分，且其含有适当的官能团（前驱 体基团），所述官能团通过与支撑材料上适当的官能团反应形成连接点以见下文。如果配 体的前驱体化合物不含有一个间隔前驱体（并将直接通过化学键与支撑材料相连），所述 适当的官能团（前驱体基团）就自己与配体附连。
[0046] 在一个优选实施例中，L直接通过化学键，优选为单键，与结构式（I)中的配体相 连。由于L是支撑材料上的一个实体，结合的配体从而通过L与支撑材料相连。本文中，术 语"支撑材料"是指本领域技术人员所知并是在市场上可获得的聚合物，，该也使得它们有 助于实现本发明的目的。
[0047] 本发明所述配体包括结构单元
[0048] -Ar^-Am-Ar^ (III)
[0049] 其中结构式（III)中Ar\Am和Ar2所具有的含义和优选含义，将在下文中定义，或 在说明书和实施例有关结构式（I)和（II)的其它部分中定义。结构式（III)中描述的结 构单元出现在附连到支撑材料/基质之后和之前的配体中。
[0050] 结构式（I)和/或结构式（II)，或包含结构单元的结构式（III)中所描述的配体 与蛋白结合，所述蛋白优选为抗体，优选为IgG型抗体和化融合蛋白，尤其是抗体或融合蛋 白的Fc片段或域，其中最优选为所述Fc片段或域或抗体属于IgG抗体类别，更优选为属于 人的IgG，或属于人源多克隆或单克隆IgG，特别是属于IgGi、IgG2、IgGg和IgG4。
[0051] 在一个优选实施例中，上述定义的配体在附连到基质/支撑材料上之后和之前与 上述定义的蛋白结合。
[0052] 在一个进一步的实施例中，本申请涉及一种配体在蛋白亲和纯化中的应用，所述 蛋白优选为一种抗体或抗体片段，所述配体的结构如本发明结构式（I)(包括结构式（la)、 (lb)和（Ic))，和/或结构式（II)所描述，和/或包含结构式（III)所描述的结构单元， 其中L、Sp、SpP、Am、Arl、Ar2、Rl和/或v具有的含义同关于结构式a)、aa)、ab)、ac)、 (II)和/或（III)的定义，和/或本说明书和实施例，特别是优选实施例中的定义。在本实 施例中，所述蛋白、抗体或抗体片段优选为具有结构式（I)、（II)和/或（III)中预设的性 质。在本实施例中，所述配体可W附连在基质上，也可W不附连在基质上，优选地，本实施例 中的配体附连在基质上。
[0053] 本发明上下文中的"键"最好是共价化学键，如单键、双键或H键，优选为单键。
[0054] 在一个优选实施例中，L是一个官能团或化学实体，其要么在本发明的配体与支撑 材料/基质附连之前存在于支撑材料上，要么在本发明的配体附连于支撑材料/基质的过 程中的化学反应中形成（"新的官能团"）。
[00巧]一般情况下，支撑材料包括供分子附连的官能团，所述分子优选为本发明的配体。 在本发明的文本中，所述官能团被认为是支撑材料的一部分，该也适用于本发明的配体与 支撑材料通过键相连的情况（即L通过键直接与配体相连，不存在间隔基团Sp，见下文）， 且其中所述键直接形成于本发明所述的各个配体和所述支撑材料上供分子附连的官能团 之间，或在所述官能团变形为键（优选为单键）时，直接形成于本发明所述的各个配体和所 述支撑材料本体之间。
[0056] 如果键直接形成于本发明所述的各配体和所述与支撑材料上分子附连的官能团 之间，所述官能团可相互转化成新官能团，其随后附连在支撑材料上。本发明上下文中，该 新官能团被认为是支撑材料/基质的一部分，并形成以通过键连接所述配体和所述基质， 所述键优选为单键。
[0057] 支撑材料和本发明配体上适当的官能团（或"前驱体基团"，即出现在本发明的配 体附连之前）之间相互独立并允许配体与支撑材料之间的直接连接，所述官能团包括但不 限于；-0H、-甜、畑2、〉畑、甲賴酸醋、H氣甲基賴酸醋、芳基賴酸醋、駿酸、賴酸、磯酸、亚磯醜 胺、环氧化物、N-轻基玻巧醜亚胺駿酸醋、1-轻基苯并H哇基駿酸醋、1-轻基-7-氮杂苯并 H哇基駿酸醋、氣、氯、漠、楓、马来醜亚胺、丙帰酸醋、丙帰醜胺、酵、丽、脱、醜脱、0-焼基轻 胺、异氯酸醋、异硫氯酸醋、氯酸醋、硫氯酸醋、己帰讽。
[0058] 存在于支撑材料上的官能团可W根据配体的连接而相互转化的官能团（"新官能 团"）包括但不限于：碳-碳单键、碳-氮单键、芳基焼基離、芳基焼基硫離、二芳基離、二芳 基硫離、芳基焼基胺、芳基二焼基胺、醜胺、醜脱、賴醜胺、賴酸醜脱、N-芳氧基醜胺、N-芳氧 基賴醜胺、磯酸醋、磯醜胺、磯醜脱、N-芳氧基磯醜胺、踪、巧、脈、硫脈、异脈、亚氨碳酸醋、异 硫脈、亚氨硫代碳酸醋。
[0059] 在本发明的一个进一步的实施例中，L与间隔基团-Sp-相连。本实施例中，L是一 个键或化学单元，源于支撑材料上适当的官能团与间隔基团上适当的官能团（或"前驱体 基团"）之间的反应。因此，支撑材料上的官能团与间隔基团Sp上的官能团（或"互补基团 ")之间的化学反应，使得本发明的配体通过连接点L与支撑材料相连。
[0060] 所述间隔基团Sp优选碳氨化合物基团，其含有C、H和进一步的原子。本领域技术 人员所知的适当的进一步原子包括0、S、N、P、Si。所述碳氨化合物基团可W是直链的、支 链的或环状的。W下对间隔基团Sp进行详细的描述。Sp通过单键、双键或H键与本发明 配体的Ari相连，优选为单键。此外，Sp与一个官能团（前驱体基团）相连，由此本发明的 配体可W与存在于基质上的官能团（前驱体官能团）在形成新官能团（也称作"最终官能 团"、最终化学实体或连接单元）的化学反应中共价连接。该种可能存在于支撑材料上和Sp 上的官能团（前驱体基团）可W是相互独立的，其实例包括但不限于；-OH、-SH、N肥、〉NH、 甲賴酸醋、H氣甲基賴酸醋、芳基賴酸醋、駿酸、賴酸、磯酸、亚磯醜胺、环氧化物、N-轻基玻 巧醜亚胺駿酸醋、1-轻基苯并H哇基駿酸醋、1-轻基-7-氮杂苯并H哇基駿酸醋、氣、氯、 漠、楓、马来醜亚胺、丙帰酸醋、丙帰醜胺、酵、丽、脱、醜脱、0-焼基轻胺、异氯酸醋、异硫氯酸 醋、氯酸醋、硫氯酸醋、己帰讽。由支撑材料上的官能团与间隔Sp上的官能团反应衍生出的 适当的连接单元的实例包括但不限于；碳-碳单键、離、芳基焼基離、芳基焼基硫離、二芳基 離、硫離、二芳基硫離、二焼基胺、H焼基胺、芳基焼基胺、芳基二焼基胺、醜胺、醋、醜脱、賴 醜胺、賴酸醜脱、N-芳氧基醜胺、N-芳氧基賴醜胺、磯酸醋、磯醜胺、磯醜脱、N-芳氧基磯醜 胺、踪、巧、脈、硫脈、异脈、亚氨碳酸醋、异硫脈、亚氨硫代碳酸醋。
[006。 如前文所述，间隔基团Sp通常用于连接结构式（I)中配体的Ari和官能团（前驱 体基团），所述官能团可W与支撑材料上的官能团（前驱体基团团）发生化学反应，形成最 终官能团（连接单元）。通常，Sp也可W是含有环状亚单元的直链或支链碳氨化合物。该碳 氨化合物可W是饱和的或不饱和的，即它可含有双键或H键。如果Sp是直链碳氨化合物， 它可W将一个配体部分和支撑材料上的一个前驱体基团连接起来，相反，如果Sp是支链碳 氨化合物，它可W将多个配体部分和支撑材料上的一个前驱体基团连接起来。除了 C和H， 所述碳氨化合物还可W含有其他原子如N、0、P和S，优选N和0。碳链可W被其他原子或原 子团打断。Sp可W包括打断碳链的不同原子或原子团的组合。打断碳氨化合物碳链的原子 或原子团的实例为-0-、〉N-、-C( = 0)N化)-、-C( = 0)N<、-0-P( = 0) (-0-)2。可 W理解的 是，如果所述碳氨化合物是被一个H价原子或原子团，如-N< (叔胺基）、-C ( = 0) -N< (叔醜 胺），或-0 (P = 0 (-0-) 2 (磯醋）打断的，所述原子团可作为连接多个Sp的配体连接的亚单 元和携带官能团的Sp的亚单元的支链点，所述官能团与支撑材料上的官能团发生化学反 应，并最终形成如前所述的连接单元。额外的合适的原子团可向Sp中引入支链点，所述原 子团包括天然或非天然的H官能团氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸、氨基丙二酸、赖氨酸、鸟氨 酸和二氨基丙酸。在该些情况下，所述H价部分的官能团中的一个可W作为与支撑材料上 的官能团发生化学反应的官能团。通常Sp的总长度低于100个原子，优选低于50个原子， 更优选低于30个原子。如果Sp是支链的，其长度定义为连接Sp与官能团的原子（所述官 能团是与支撑材料上的官能团发生化学反应的官能团）与直接连接至一个Ari部分的最远 的原子之间的距离，其长度低于100个原子，优选低于50个原子，更优选低于40个原子。
[0062] 与碳基官能团（FG)(如駿酸、酵、环氧化物、駿酸活性醋）（所述官能团是与支撑 材料上的官能团发生化学反应的官能团）相连的直链Sp的适当的实体的例子包括但不限 于：
[0063] FG-(CH2)n-(亚焼基）其中1《n《100,优选1《n《50,更优选1《n《30 ;
[0064] FG-(邸2)n-0-(亚焼氧基），其中1《n《99,优选1《n《49,更优选1《n《29 ; [006引 FG-(CH2)n-N做-(亚焼基胺基），其中1《n《99,优选1《n《49,更优选 1《n《29 ;
[006引 FG-CH2(-0-CH2-CH2)。-(低聚己二醇），其中1《n《30,优选1《n《15,更优选 1《n《9 ;
[0067] FG-CH2(-〇-CH2-CH2)n-〇-(低聚己二醇基氧），其中1《n《30,优选1《n《15， 更优选1《n《9 ;
[0068] FG-CH2(-0-CH2-CH2)"-N化)-(低聚己二醇基氨基，其中l《n《30,优选 115,更优选1《n《9 ;
[0069] FG-CH2 (-O-CH2-CH2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-O-CH2-CH2) 2-(被醜胺打断的低聚己二 醇）；
[0070] FG-CH2 (-0-邸2-邸2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-0-邸2-邸2) 2-0-(被醜胺打断的低聚己二 醇基氧）；
[0071] FG-CH2 (-O-CH2-CH2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-O-CH2-CH2) 2-N 化)-(被醜胺打断的低聚 己二醇基氨基）。
[0072] 附连至一个非碳基官能团（FG)(如畑2、0山5山氯、漠、楓、异氯酸醋、异硫氯酸醋） (所述官能团用于与支撑材料上的化学基团发生化学反应）的直链Sp的适当的实体的实例 包括但不限于：
[0073] FG-(CH2)n-(亚焼基）其中1《n《100,优选1《n《50,更优选1《n《30 ;
[0074] FG-(邸2) n-0-(亚焼氧基），其中1《n《99，优选1《n《49，更优选1《n《29 ;
[007引 FG-(CH2)n-N做-(亚焼基氨基），其中1《n《99,优选1《n《49,更优选 1《n《29 ;
[0076] FG-CH2CH2 (-O-CH2-CH2)n-(低聚己二醇），其中 1《n《30,优选 1《n《15,更优 选1《n《9 ;
[00W] FG-CH2CH2 (-O-CH2-CH2)n-0-(低聚己二醇基氧），其中 1《n《30,优选 1《n《15， 更优选1《n《9 ;
[00巧]FG-CH2CH2 (-0-邸2-邸2) n-N做-(低聚己二醇基氨基），其中1《n《30，优选 1《n《15,更优选1《n《9 ;
[0079] FG-CH2CH2 (-O-CH2-CH2) 2-N化)-C ( = 0)-邸2 (-O-CH2-CH2) 2-(被醜胺打断的低聚己 二醇）；
[0080] FG-CH2CH2 (-0-邸2-邸2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-0-邸2-邸2) 2-0-(被醜胺打断的低聚 己二醇基氧）；
[0081] FG-CH2CH2 (-0-邸2-邸2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-0-邸2-邸2) 2-N 化)-(被醜胺打断的低 聚己二醇基氨基）。
[0082] 支链Sp的适当实体的实例含有一个H官能原子团，其中一个官能团起到与支撑 材料上的官能团发生反应的作用，包括但不限于：
[0083] HaN-C (H) (-C ( = 0) _ N (H) _ C H2CH2 (_ 0 _ CH2CH2) 2") ( _ CHa -C (= 0)-N(H)-CH2CH2(-0-CH2CH2)2-)(谷氨酸双（3,5-二氧-1-辛基）醜胺；N&基团用于与支撑 材料上官能团发生反应）；
[0084] HaN-C 化）（-C ( = 0) -N 化)-邸2邸2邸2-) (-CH2-C ( = 0) -N 化)-邸2邸2邸2-)(谷氨酸双 (正丙基）醜胺；N&基团用于与支撑材料上官能团发生反应）；
[008引 H0-C( = 0)-C 化）（-N 化）-C( = 0)-畑2(-0-畑2畑2)2_)(-畑2-N 化）-C(= 0)-邸2(-0-邸2邸2)2-) (N，N' -双（3, 5 -二氧杂辛醜）二氨基丙酸；駿酸基团用于与支撑材 料上官能团发生反应）。
[0086] 在本发明的一个实施例中，Ri选自氨，和C1-C4焼基，其中C1-C4焼基通常为直链或 支链焼基，可W包括一个环焼基单元，如甲基、己基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下 基、叔了基、环丙基、甲基环丙基。
[0087] RM尤选自氨、己基和甲基。更优选自氨或甲基。最优选为氨。
[0088] Ari是脂环或杂环的单核芳香环或部分饱和的芳香环，该环具有5、6或7元。Ari 通过一个化学键与Sp或L相连。该化学键可W是单键、双键或H键，优选为单键。Ari除了 有与Sp或L相连的化学键W外，还可W有与取代基相连的键。
[0089] 如果Ari是一个杂环的芳香环或部分饱和的杂环芳香环，它含有选自于N、S和0 的至少一个杂原子，优选自N和S，更优选为一个或多个N原子。在所有该些实施例中，Ari 优选为一个5元或6元环。
[0090] 如果Ari不通过化学键与一个进一步的5-或6-元单核芳香环相连，或不与一个进 一步的单核或双核芳香环体系融合，那么ArM尤选为一个6元脂环芳香环（如苯）或一个 具有N原子的6元杂环（例如化巧、嚼巧、化嗦）。在本实施例中，ArM尤选为苯环或化巧， 化巧是更优选的。
[0091] 在一个实施例中，Ari通过化学键与一个进一步的5-或6-元单核芳香环附连。Ari 与进一步的5-或6-元单核芳香环的连接键可W是单键或双键，优选为单键。所述进一步 的5-或6-元单核芳香环可W是脂环的或杂环的，即它含有一个或多个选自N、0和S的杂 原子。
[0092] 如果Ari通过化学键与一个5-或6-元单核芳香环附连，那么ArM尤选为喔哇、恶 哇、异喔哇、异恶哇、H哇，其中H哇和喔哇是更优选的。与Ari相连的5-或6-元环优选为苯 或化巧。所述化巧或苯环可W是未被取代的或被至少一个实体取代的，所述实体选自；-0H、 甲基、己基、己氧基、单氣甲基、二氣甲基、S氣甲基、甲氧基、单氣甲氧基、二氣甲氧基、；氣 甲氧基。Afi与5-或6-元单核芳香环附连的单元优选为；4- H哇基苯、5- H哇基苯、2-喔 哇基苯、4-喔哇基苯、5-喔哇基苯、2-恶哇基苯、4-恶哇基苯、5-恶哇基苯、3-异喔哇基苯、 4-异喔哇基苯、5-异喔哇基苯、3-异恶哇基苯、4-异恶哇基苯、5-异恶哇基苯、3-异喔哇基 苯、4-异喔哇基苯、5-异喔哇基苯。Ari与5-或6-元单核芳香环附连的进一步优选单元为： H哇基化巧、喔哇基化巧、恶哇基化巧、异恶哇基化巧、异喔哇基化政其中化巧单元可W与 Ari的不同位置连接，且化巧的N原子可W位于不同的位置。Ari与5-或6-元单核芳香环 附连的更优选单元为；4- H哇基苯、4-喔哇基苯、2-(4-喔哇基）化巧和3-(4-喔哇基）化 巧，其中4-H哇基苯是最优选的。
[0093] 本申请中，术语"部分饱和芳香环"是指5、6-或7-元芳香环，其中的一个或多个 双键被单键所取代。可W理解的是，该环不是全部饱和的，即存在两个SP 2原子。部分饱和 环体系中的一个或多个原子可W被=0取代。
[0094] 在另一个实施例中，Ari作为一个多核芳香环体系或部分饱和芳香环体系的一部 分与一个单核或双核芳香环体系融合。一个多核环体系是指一个双核或H核体系，优选为 一个双核体系。
[0095] 本申请中，术语"部分饱和的多核环体系"是指一个5、6-或7-元芳香环与另一个 单核或多核芳香环融合，且其中有一个或多个双键被单键所取代。可W理解的是，该环不是 全部饱和的，即仍然有至少两个sp2原子。由于与所述环融合的芳香环体系是不饱和的，至 少Ari的部分饱和环的那些原子，其也是附加环体系的一部分，是sp2原子。部分饱和环体 系中一个或多个原子可W被=0取代。
[0096] 如果Ari与一个进一步的单核或双核芳香环体系融合，那么ArM尤选为咪哇、H哇、 恶哇、喔哇、异恶哇、异喔哇、化哇、化咯、咪哇晰、恶哇晰、四氨化嗦或四氨[1田-1，4-氧氮 杂卓，其中更优选为咪哇、咪哇晰和化哇，最优选为咪哇和咪哇晰。所述进一步的芳香环体 系优选为单核。所述进一步的芳香环体系优选为苯、喔吩、化巧、嚼巧、化嗦、巧喃、喔哇或恶 哇，其中更优选为苯、喔吩和化巧，最优选苯。优选的、更优选的和最优选的进一步芳香环体 系可W是未被取代的或被至少一个实体取代，所述实体选自-0H、甲基、己基、己氧基、单氣 甲基、二氣甲基、H氣甲基、甲氧基、单氣甲氧基、二氣甲氧基、H氣甲氧基。由Ari与一个进 一步的芳香环体系融合而形成的单元是双核或H核环体系，优选为双核环体系。
[0097] 优选的单元是苯并咪哇、2-甲基苯并咪哇、2-己基苯并咪哇、2-甲氧基苯并咪 哇、苯并H哇、2, 3-二氨-[1田苯并咪哇-2丽、剛哇、1，2, 3, 4-四氨唾恶晰-2-3-丽、 2, 3, 4, 5-四氨苯并[鬥[1，4]氧氮杂卓-5-丽、苯并喔哇和苯并恶哇，其中更优选为苯并 咪哇、2-甲基苯并咪哇、2-己基苯并咪哇、2-甲氧基苯咪哇和2, 3-二氨-[1田苯并咪 哇-2-丽，最优选苯并咪哇和2-甲基苯并咪哇。
[0098] Ari通过化学键直接与Am相连，所述化学键存在于构成Ari的所述5-、6-或7-元 芳香环或部分饱和芳香环之上，或Ari间接通过化学键与Am相连，所述化学键存在于与Ari 附连的进一步的5-或6-元芳香环或与Ari融合的进一步的芳香环上。Ari和Am的直接连 接可W发生在前述所有3个可选项中，即当Ari与一个进一步的5-或6-元单核芳香环附 连时，或当Ari作为一个多核环体系的一部分与一个进一步的5-或6-元环融合时，或当W 上两种情况都没发生时。
[0099] 在本发明的一个进一步的实施例中，Ari未被进一步取代。术语"未被进一步取代" 是指，除了连到Sp或L上的化学键及可选地存在于Ari上的一个或多个化学键（该些键选 自于连至Am的可选键、连至进一步的5-或6-元芳香环的键W及将Ari与芳香环融合的键） W外，只有氨原子存在于Ari上，上述指定的键种类除外。
[0100] 在另一个实施例中，Ari与至少一个如下详细描述的取代基附连。所述至少一个取 代基可W存在于前述的所有可选项中，即当Ari与Am直接相连时，或当Ari与一个进一步的 5-或6-元单核芳香环附连时，或当Afi作为一个多核环体系的一部分与一个5-或6-元芳 香环融合时，或当W上各种情况都没发生时（该种情况下Ari必须与Am直接相连）。
[0101] 所述至少一个取代基选自；C1-C4焼基、C3和C4环焼基、C2-C4链帰基、C2-C4快基、团 素、C1-C4团代焼基、轻基取代的焼基、C1-C4焼氧基、轻基取代的C1-C4焼氧基、团素取 代的C1-C4焼氧基、C1-C4焼基氨基、C1-C4焼硫基、-N02、= 0、= S、= NH、0H及它们的组合。
[0102] 焼基包括甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基、仲了基、叔了基。 焼氧基包括甲氧基、己氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、异下氧基、仲下氧基、叔下氧 基。Cs和C4环焼基是环丙基、环了基和甲基环丙基。C1-C4团代焼基包括：氣-、二氣-和 H氣甲基，W及被一个或多个氣取代的己基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下 基；氯-、二氯-和H氯甲基，W及被一个或多个氯取代的己基、正丙基、异丙基、正下基、异 下基、仲下基、叔下基。团素取代的C1-C4焼氧基包括；氣-、二氣-和H氣甲氧基，W及被一 个或多个氣取代的己氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、异下氧基、仲下氧基、叔下氧基； 氯-、二氯-和H氯甲基，W及被一个或多个氯取代的己氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧 基、异下氧基、仲下氧基、叔下氧基。
[0103] 优选的取代基是；甲基、己基、丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲 氧基、二氣甲氧基、环丙基、轻甲基、-n〇2、= 0,其中最优选为甲基、己基、甲氧基和=0。
[0104] Ari与至少一个取代基连接的键可W是单键或双键。
[0105] Ari或来源于进一步的5-或6-元芳香环与Ari附连而产生的单元或来源于将进 一步的5-或6-元芳香环与Afi融合而产生的单元与Sp或L W及Am附连。
[0106] 取决于Am的取向，其与Ari或源于一个进一步的5-或6-元芳香环与Ari的附连 或融合而产生的单元之间的附连可W通过Am上的C = 0基团或Am上的NRi基团来实现。 未与进一步的5-或6-元芳香环附连或融合的Ari的适当实体包括但不限于；苯、喔吩、口比 巧、嚼巧、化嗦或化嗦。
[0107] 在一个优选的实施例中，Afi是苯。在本实施例中，Am上的NRi基团或C = 0基团 和Sp或L之间可W彼此定向为邻位、间位或对位，优选为间位或对位，更优选为对位。在 另一个实施例中，Afi是化巧。在本实施例中，所述Am上的NRi基团或C = 0基团和Sp或 L之间可W彼此定向为邻位、间位或对位，优选为间位或对位，更优选对位，同时化巧的N原 子可W位于不同的位置。
[0108] 由于Ari与一个进一步的5-或6-元芳香环附连而产生的适当的实体的例子包括 但不限于；4- H哇基苯，5- H哇基苯，2-喔哇基苯，4-喔哇基苯，5-喔哇基苯，2-恶哇基苯， 4-恶哇基苯，5-恶哇基苯，3-异喔哇基苯，4-异喔哇基苯，5-异喔哇基苯，3-异恶哇基苯， 4- 异恶哇基苯，5-异恶哇基苯，3-异喔哇基苯，4-异喔哇基苯，5-异喔哇基苯。在该些情况 下，Am的NRi基团或C = 0基团通常附连至苯部分，并可能位于相对于Ari的5-元芳香环 的邻位、间位或对位，优选为间位或对位，而Sp或L则通常通过Ari的一个环原子与Ari的 5- 元芳香环附连，其不与与苯部分附连的环原子相邻。
[0109] 由于Ari与一个进一步的5-或6-元芳香环附连而产生的适当的实体的进一步的 例子包括但不限于；H哇基化巧，喔哇基化巧，恶哇基化巧，异恶哇基化巧，异喔哇基化巧， 其中化巧单元可W附连在Ari的不同位置上，且化巧的N原子可W位于不同的位置。在该些 情况下，Am的NRi基团或C = 0基团通常附连至化巧部分，并可能位于相对于Ari上5-元 芳香环的邻位、间位或对位，优选为间位或对位，而Sp或L则通常通过Ari的一个环原子与 Ari的5-元芳香环附连，其不与与化巧部分附连的环原子相邻。
[0110] 由于Ari与一个进一步的5-或6-元芳香环融合而产生的适当的单元的例子包 括但不限于；苯并咪哇、苯并H哇、2, 3-二氨-[1田苯并咪哇、剛哇、1，2, 3, 4-四氨唾喔晰、 2, 3, 4, 5-四氨苯并[鬥[1，4]氧氮杂卓、苯并喔哇、苯并恶哇，其中更优选为苯并咪哇和 2, 3-二氨-[1田苯并咪哇，最优选为苯并咪哇。
[011。 如果由于Ari与一个进一步的5-或6-元芳香环融合而产生的单元是苯并咪哇，那 么L或Sp通常附连在1-或2-位，而Am的NRi基团或C = 0基团则通常附连在5-或6-位， 优选为5-位。如果由于Ari与一个进一步的5-或6-元芳香环融合而产生的单元是苯并H 哇，那么L或Sp通常附连在1-位，而Am的NRi基团或C = 0基团则通常附连在5-位。如 果由于Ari与一个进一步的5-或6-元芳香环融合而产生的单元是2, 3-二氨-[1田苯并 咪哇，那么L或Sp通常附连在1-位，而Am的NRi基团或C = 0基团则通常附连在5-位。 如果由于Ari与一个进一步的5-或6-元芳香环融合而产生的单元是剛哇，那么L或Sp通 常附连在1-位，而Am的NRi基团或C = 0基团则通常附连在3-或5-位。如果由于Ari与 一个进一步的5-或6-元芳香环融合而产生的单元是四氨唾喔晰，那么L或Sp通常附连在 1- 位，而Am的NRi基团或C = 0基团则通常附连在6-或7-位，优选6-位。如果由于Ari 与一个进一步的5-或6-元芳香环融合而产生的单元是2, 3, 4, 5-四氨苯并[f] [1，4]氧氮 杂，那么L或Sp通常附连在4-位，而Am的NRi基团或C = 0基团则通常附连在7-位。女口 果由于Afi与一个进一步的5-或6-元芳香环融合而产生的单元是苯并喔哇，那么L或Sp 通常附连在2-位，而Am的NRi基团或C = 0基团则通常附连在5-或6-位。如果由于Ari 与一个进一步的5-或6-元芳香环融合而产生的单元是苯并恶哇，那么L或Sp通常附连在 2- 位，而Am的NRi基团或C = 0基团则通常附连在5-或6-位。
[0112] Ar2是一个5或6元脂环或杂环的单核芳香环。Ar2通过化学键与Am相连。在一 个实施例中，Ar2与Am的N原子相连；在另一个实施例中，Ar2与Am的C原子相连。优选地， Ar2与Am的N原子相连。除了连至Am的化学键，Ar2可W附连至至少一个进一步的化学实 体上，即至少一个取代基或作为一个多核环体系的一部分与一个5-或6-元单核芳香环融 厶 口 〇
[0113] 如果Ar2是杂环芳香环，它含有至少一个来自于N、S和0的杂原子，优选为N和S， 更优选为至少一个N原子和至少一个S原子，最优选为两个N原子和一个S原子。在所有 该些实施例中，Ar 2优选为一个5-或6-元环，更优选为一个5-元环。
[0114] 如果Af2没有与一个进一步的单核或双核芳香环体系融合，在一个实施例中，Af2 是一个6-元脂环芳香环（如苯）或是一个具有至少一个N原子的6-元杂环（如化巧、嚼 巧、化嗦、化嗦或H嗦）。在本实施例中，Af2优选为苯、化巧、化嗦、化嗦或嚼巧，其中更优选 为苯和化嗦。在另一个实施例中，Af2是一个具有至少一个来自于N、S和0的杂原子的5 元杂环，其中优选为N和S。适当的Ar 2的例子包括但不限于；恶哇、异恶哇、喔哇、异喔哇、 1，2, 4-恶二哇、1，2, 4-喔二哇、1，3, 4-恶二哇、1，3, 4-喔二哇、化咯、化哇、咪哇、喔吩、巧 喃。优选的Ar2的例子为喔哇、1，2, 4-喔二哇和1，3, 4-喔二哇，其中最优选为1，2, 4-喔二 哇和1，3, 4-喔二哇。
[0115] 在另一个实施例中，Af2作为一个多核环体系的一部分与一个单核或双核芳香环 体系融合。一个多核环体系是指一个双核或H核环体系，优选为一个双核环体系。
[0116] 如果Ar2与一个进一步的单核或双核芳香环体系融合，那么Ar2优选为1H-化哇、 喔哇、恶哇或咪哇。如果Ar 2是1H-化哇，那么第二芳香环体系通过4-和5-位与Ar2融合， 而Am附连在3-位。如果Ar 2是喔哇，那么第二芳香环通过4-和5-位与Ar2融合，而Am附 连在2-位。如果Ar 2是恶哇，那么第二芳香环体系通过4-和5-位与Ar2融合，而Am附连 在2-位。如果Ar 2是咪哇，那么第二芳香环体系通过1-和2-位与Ar2融合，而Am附连在 4-位。或者，所述第二芳香环体系通过4-和5-位与Ar 2融合，而Am附连在2-位。进一步 的芳香环体系优选为单核。所述进一步的芳香环体系优选为苯、喔吩、化巧、巧喃、喔哇、恶 哇或咪哇，更优选为苯或喔哇。如果所述进一步的芳香环体系是喔哇，那么它是通过2-和 3-位与Ar2融合的。由于Ar 2与至一个进一步的芳香环体系融合而形成的单元优选为苯并 恶哇（Am附连在2-位上），苯并喔哇（Am附连在2-位上）、剛哇（Am附连在3-位上）或咪 哇并[2, 1-b]喔哇（Am附连在6-位上）。
[0117] 如果Ar2是恶哇或喔哇，那么它可W通过4-和5-位与环戊帰融合，而不是与一个 第二芳香环体系融合。所产生的单元，也即优选单元，是5, 6-二氨-4H-环戊并恶哇（Am附 连在2-位上）和5, 6-二氨-4H-环戊并喔哇（Am附连在2-位上），其中更优选为5, 6-二 氨-4H-环戊并喔哇。
[0118] 在本发明进一步的实施例中，Ar2未被进一步取代。术语"未被进一步取代"是指 除了与Am相连的化学键及可选的将Ar 2与芳香环融合而存在的键W外，只有氨原子存在于 Ar2上，上述指定的键种类除外。
[0119] 在另一个实施例中，Ar2与下述至少一个取代基附连。所述至少一个取代基可存在 于前述的所有两个任意选项中，即当Ar2作为一个多核环体系的一部分而与至一个进一步 的5-或6-元环融合时，或当Ar 2未与一个进一步的环融合时。Ar2连至至少一个取代基的 键可W是单键或双键，优选为单键。
[0120] Ar2可通过化学键与至少一个取代基附连，所述取代基选自Ci-Ce焼基、Cs-Ce环焼 基、C2-Ce链帰基、Ce和Ce环帰基、C2-Ce快基、团素、Ci-Ce团代焼基、轻基取代的Ci-Ce焼基、 CrCe焼氧基、轻基取代的Ci-Ce焼氧基、团素取代的Ci-Ce焼氧基、Ci-Ce焼氨基、Ci-Ce焼硫 基、-〇H、SH、氨甲醜基、C1-C4亚焼基二氧基、一个5-或6-元单核芳香环及它们的组合，且其 中Ar 2除了可通过化学键附连至上述取代基上，还可选择地作为一个多核环体系的一部分 与一个5-或6-元单核芳香环融合。
[0121] Ci-Ce焼基包括甲基、己基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、戊基 和己基。Q-Ce焼氧基包括甲氧基、己氧基、正丙氧基、异丙氧基、正了氧基、异了氧基、仲了氧 基、叔下氧基、戊氧基和己氧基。Cs-Q环焼基包括环丙基、环下基、环戊基、环己基、甲基环丙 基、二甲基环丙基、H甲基环丙基、己基环丙基、丙基环丙基、甲基己基环丙基、甲基环下基、 二甲基环下基、己基环下基、和甲基环戊基。Ci-Ce团代焼基包括：氣-、二氣-和H氣甲基， W及被一个或多个氣取代的己基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、丙基和 己基；氯-、二氯-和H氯甲基，W及被一个或多个氯取代的己基、正丙基、异丙基、正下基、 异了基、仲了基、叔了基、丙基和己基。团素取代的C1-C4焼氧基包括；氣-、二氣-和二氣甲 氧基，W及被一个或多个氣取代的己氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、异下氧基、仲下 氧基、叔下氧基；氯-、二氯-和H氯甲基，W及被一个或多个氯取代的己氧基、正丙氧基、异 丙氧基、正下氧基、异下氧基、仲下氧基、叔下氧基。C1-C4亚焼基二氧基包括亚甲二氧基、亚 己二氧基、亚丙二氧基、亚下二氧基，优选为亚甲二氧基和亚己二氧基。
[0122] 优选的取代基是甲基、己基、正丙基、异丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲 基、H氣甲氧基、二氣甲氧基、环丙基、轻甲基、叔下基、异下基、仲下基、氣、氯、氨基甲醜基、 己硫基、甲硫基，其中最优选为甲基、己基、氨基甲醜基、甲氧基、己硫基和环丙基。
[0123] 在一个实施例中，Ar2通过化学键附连的取代基是一个5-或6-元单核芳香环。Ar2 与5-或6-元芳香环结合的键可W是单键或双键，优选为单键。进一步的5-或6-元单核 芳香环可W是脂环或杂环，即它可W含有一个或多个选自于N、0和S的杂原子。
[0124] 如果Ar2通过化学键附连至一个5-或6-元单核芳香环，那么Ar2优选为恶哇、 异恶哇、咪哇、化哇、化咯、喔哇、异喔哇、1，2, 4-喔二哇、1，3, 4-喔二哇、化巧、化嗦或嚼巧， 更优选为化哇、喔哇、异喔哇、1，2, 4-喔二哇、1，3, 4-喔二哇或化嗦，最优选为化哇、喔哇、 1，2, 4-喔二哇或1，3, 4-喔二哇。如果Ar2是恶哇，那么Am附连至2-位，而所述进一步的 单核芳香环附连至4-或5-位。或者，Am附连至4-或5-位，而所述进一步的单核芳香环 附连至2-位。如果Ar 2是异恶哇，那么Am附连至3-位，而所述进一步的单核芳香环附连 至5-位。或者，Am附连至5-位，而所述进一步的单核芳香环附连至3-位。如果Ar 2是咪 哇，那么Am附连至2-位，而所述进一步的单核芳香环附连至4-位。或者，Am附连至4-位， 而所述进一步的单核芳香环附连至2-位。如果Ar 2是化哇，那么Am附连至3-位，而所述 进一步的单核芳香环附连至5-位。或者，Am附连至3-或4-位，而所述进一步的单核芳香 环附连至1-位。如果Ar 2是化咯，那么Am附连至2-位，而所述进一步的单核芳香环附连 至4-位。或者，Am附连至4-位置，而所述进一步的单核芳香环附连至2-位。再或者Am 附连至3-位，而所述进一步的单核芳香环附连至1-位。如果Ar2是喔哇，那么Am附连至 2-位，而所述进一步的单核芳香环附连至4-或5-位。或者，Am附连至4-或5-位，而所述 进一步的单核芳香环附连至2-位。如果Ar 2是异喔哇，那么Am附连至3-位，而所述进一 步的单核芳香环附连至5-位。或者，Am附连至5-位置，而所述进一步的单核芳香环附连 至3-位。如果Ar 2是1，2, 4-喔二哇，那么Am附连至3-位，而所述进一步的单核芳香环附 连至5-位。或者，Am附连至5-位，而所述进一步的单核芳香环附连至3-位。如果Ar 2是 1，3, 4-喔二哇，Am附连至2-位，而所述进一步的单核芳香环附连至5-位。如果Ar2是化 巧，那么Am和所述进一步的单核芳香环彼此位于间位或对位，优选为对位，而化巧核的N原 子可W位于不同的位置。如果Ar 2是化嗦，那么Am附连至3-位，而所述进一步的单核芳香 环附连至6-位。或者，Am附连至5-位，而所述进一步的单核芳香环附连至3-位。再或者， Am附连至3-位，而所述进一步的单核芳香环附连至5-位。如果Ar2是嚼巧，那么Am和所 述进一步的单核芳香环彼此位于间位或对位，优选为对位，而嚼巧核的N原子可W位于不 同的位置。
[01巧]所述与Ar2附连的进一步的5-或6-元芳香环优选为苯、巧喃、喔吩、恶哇、异恶哇、 喔哇、异喔哇或化巧。更优选为巧喃、恶哇、异恶哇或化巧，其中最优选为巧喃。如果所述进 一步的单核芳香环是巧喃，那么其通过2-或3-位与Ar 2附连。如果所述进一步的单核芳香 环是喔吩，那么其通过2-或3-位与Ar2附连。如果所述进一步的单核芳香环是恶哇，那么 其通过2-、4-或5-位与Ar 2附连。如果所述进一步的单核芳香环是异恶哇，那么其通过3-、 4- 或5-位与Ar2附连。如果所述进一步的单核芳香环是喔哇，那么其通过2-、4-或5-位 与Ar2附连。如果所述进一步的单核芳香环是异喔哇，那么其通过3-、4-或5-位与Ar 2附 连。如果所述进一步的单核芳香环是化巧，那么其通过2-、3-或4-位与Ar2附连。
[0126] Ar2与5-或6-元单核芳香环附连的优选单元是1-苯基化哇（通过3-位与Am附 连）、2-(2-巧喃基）化哇（通过5-位与Am附连）、4-苯基喔哇（通过2-位与Am附连）、 5- 苯基喔哇（通过2-位与Am附连）、2-(2-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附 连）、2- (3-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）、2- (2-化巧基）-1，3, 4-喔二哇 (通过5-位与Am附连）、2- (3-化巧基）-1，3,4-喔二哇（通过5-位与Am附连）、2- (4- 口比 巧基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）、3- (2-巧喃基）-1，2, 4-喔二哇（通过5-位 与Am附连）、4- (2-巧喃基）喔哇（通过2-位与Am附连）、5- (2-巧喃基）喔哇（通过2-位 与Am附连）、2-苯基-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）、3-苯基-1，2, 4-喔二哇（通 过5-位与Am附连）、4-(2-化巧基）喔哇（通过2-位与Am附连）、4-(3-化巧基）喔哇 (通过2-位与Am附连）、4-(4-化巧基）喔哇（通过2-位与Am附连）、5-(2-化巧基）喔 哇（通过2-位与Am附连）、5- (3-化巧基）喔哇（通过2-位与Am附连）、5- (4-化巧基） 喔哇（通过2-位与Am附连）、3-(2-巧喃基）化嗦（通过6-位与Am附连）、2-(5-异恶哇 基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）、2- (5-恶哇基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位 与Am附连）、2-(2-恶哇基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）。
[0127] Ar2与5-或6-元单核芳香环附连的更优选单元是2- (2-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇 (通过5-位与Am附连）、2- (3-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）、3- (2-巧 喃基）-1，2, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）、4-(2-巧喃基）喔哇（通过2-位与Am附 连）、5-(2-巧喃基）喔哇（通过2-位与Am附连）、4-(2-化巧基）喔哇（通过2-位与Am 附连）、4- (3-化巧基）喔哇（通过2-位与Am附连）、4- (4-化巧基）喔哇（通过2-位与 Am附连）、3-(2-巧喃基）化嗦（通过6-位与Am附连）、2-(5-异恶哇基）-1，3, 4-喔二哇 (通过5-位与Am附连）、2-巧-恶哇基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）、2-(2-恶 哇基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）。Ar2与5-或6-元单核芳香环附连的最优选 单元是2- (2-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇（通过5-位与Am附连）、3- (2-巧喃基）-1，2, 4-喔 二哇（通过5-位与Am附连）、4-(2-化巧基）喔哇（通过2-位与Am附连）、4-(3-化巧 基）喔哇（通过2-位与Am附连）、4 (4-化巧基）喔哇（通过2-位与Am附连）。
[012引 Ar2与5-或6-元单核芳香环附连形成的单元，除了与Am附连W外，还可W与一个 或多个取代基附连，所述取代基选自：甲基、己基、甲氧基、亚甲二氧基（在该种情况下，该 取代基连接至Ar2与5-或6-元单核芳香环附连形成的单元的两个原子上）、己氧基、二氣 甲基、H氣甲基、二氣甲氧基、H氣甲氧基、-F、-C1、-Br。优选的取代基是甲基和亚甲二氧 基。
[0129] Ar2要么与C = 0基团附连（见结构式la)要么与NRi基团附连（见结构式扣）。
[0130] 前述对结构式（I)中关于变量L、Sp、Ar\ Am、Ri和Ar2的不同意义的所有定义参 见本发明的实施例，包括每个变量的一般实施例、优选实施例、更优选实施例、极优选实施 例，对于一个变量的一般、优选、更优选或极优选实施例不考虑任何一个或所有其它变量的 影响，仅考虑该变量本身。总之，一个变量的一般实施例可W与其它任何变量的优选、更优 选、极优选实施例进行组合。
[0131] 接下来将遵循总结构式（I)的优选定义。
[0132] 在下述所有的实施例中（即优选的、更优选的、极优选的），Ri是氨或甲基，最优选 为氨。
[0133] 在本发明的一个优选实施例中，结构式（I)中的变量的定义如下：
[0134] Ari是一个5-或6-元单核芳香环或含有1、2或3个N原子或苯的部分饱和芳香 环，其中所述单核环或苯通过化学键与Sp或L相连，另外可选地
[0135] (a)通过化学键与苯或喔吩附连；或
[0136] 化）作为一个多核环体系的一部分，与苯或喔吩融合；
[0137] 其中Ari通过化学键直接与Am相连，所述化学键存在于构成Ari的所述芳香环或 苯上，或间接通过化学键相连，所述化学键要么存在于与Ari附连的的苯环或喔吩环上，要 么存在于与Ari融合的苯环或喔吩环上；
[0138] 且其中Ari要么没有被进一步取代，要么附连至至少一个取代基上，所述取代基选 自；甲基、己基、丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲氧基、二氣甲氧基、环丙 基、轻甲基、-n〇2、= 0、= S W及它们的组合；和/或
[0139] Ar2是一个未被取代的5-元单核芳香环，或通过化学键附连至至少一个取代基上， 所述取代基选自：甲基、己基、正丙基、异丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲 氧基、二氣甲氧基、环丙基、轻甲基、叔下基、异下基、仲下基、氣、氯、氨基甲醜基、己硫基、甲 硫基、5-或6-元单核芳香环W及它们的组合；且其中Ar 2可选地，除了可通过化学键附连至 上述取代基上，还可选择地作为一个多核环体系的一部分，与苯或喔哇融合。
[0140] 在本发明的一个极优选的实施例中，结构式（I)中的变量具有W下意义：
[0141] Ari是一个5-或6-元单核芳香环或部分饱和芳香环，选自：咪哇、苯、日比、2, 3-二 氨-1H-咪哇和H哇，其通过化学键与Sp或L相连，且另外可选地
[0142] (a)通过化学键与苯附连；或
[0143] 化）作为一个多核环体系的一部分，与苯融合
[0144] 其中Ari通过化学键直接与Am相连，所述化学键存在于所述构成Ari的5-或6-元 芳香环或部分饱和芳香环上，或间接通过化学键相接，所述化学键要么存在于与Ari附连的 苯环上，要么存在于与Ari融合的苯环上；
[0145] 且其中Ari要么没有被进一步取代，要么附连至至少一个取代基上，所述取代基选 自；甲基、己基、丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲氧基、二氣甲氧基、环丙 基、轻甲基、-n〇2, = 0, = S W及它们的组合；和/或
[0146] Ar2是一个5-元单核芳香环，其含有至少一个原子选自于N、S、0,优选为N、S，它 是未被取代的或其通过化学键附连至至少一个取代基上，所述取代基选自：甲基、己基、正 丙基、异丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲氧基、二氣甲氧基、环丙基、轻 甲基、叔下基、异下基、仲下基、氣、氯、氨基甲醜基、己硫基、甲硫基、优选为甲基、己基、甲氧 基、己硫基和环丙基、5-或6-元单核芳香环W及它们的组合；且其中Ar 2除了可通过化学键 附连至上述取代基上，还可选择地作为一个多核环体系的一部分，与苯或喔哇融合。
[0147] 在本发明的一个极优选的实施例中，结构式（I)中的变量具有如下意义；Ari选自 苯并咪哇、2, 3 -二氨苯并咪哇、化巧和4- H哇基苯；
[0148] 其中Ari通过化学键与Sp或L相连，并附连在苯并咪哇的1-或2-位、2, 3 -二氨 苯并咪哇的1-位、化巧的2-位或4- H哇基苯的H哇基部分的1-位；
[0149] 其中Ari通过化学键与Am相连，并附连在苯并咪哇的5-或6-位、2, 3 -二氨苯并 咪哇的5-或6-位、化巧的5-位或4- H哇基苯的苯部分的4-位；
[0150] 且其中Ari要么没有被进一步取代，要么附连至至少一个取代基上，所述取代基选 自；甲基、己基、甲氧基=S和=0 W及它们的组合；和/或
[015。 Ar2是一个5-元单核芳香环，选自；1，2, 4-喔二哇、1，3, 4-喔二哇和喔哇；它是未 被取代的，或通过化学键附连至至少一个取代基上，所述取代基选自：甲基、己基、甲氧基、 己硫基和环丙基，选自化巧、巧喃、异恶哇、恶哇、异喔哇、喔哇的一个5-或6-元单核芳香 环，w及它们的组合。
[0152] 本发明还包括一种配体（与支撑材料附连之后），其与支撑材料一起形成在本发 明的方法中所使用的配体取代的基质。所述配体在与基质/支撑材料附连之前符合结构式 (II)、（Ila)和（lib)，其中符号Sp、Ar\Ar2和Am具有上述的所定义的含义，包括优选含义： [0 巧引（Sp 巧 v-Ari-Am-Ar2 (II)
[0154] (Sp 巧 v-Afi-N 巧 i)-C(0)--Ar2 (Ha)
[015 引（Sp 巧 v-Ari-C(0)-N 巧 i)-Ar2 (Hb)
[0156] 本发明所述配体含有结构单元：
[0巧7] -Ar-Am-Ar' (III)
[015引其中Ar\Am和Ar2具有本说明书和实施例全文中与结构式（I)有关的定义所给出 的含义。（III)中所描述的结构单元存在于配体与支撑材料/基质附连之前和之后。
[0159] 结构式（I)所描述的和/或结构式（II)所描述的和/或含有结构式（III)中所 描述的结构单元的配体与优选为抗体，特别是IgG型抗体的蛋白W及Fc融合蛋白结合，尤 其是结合至所述抗体或所述融合蛋白的化片段或域，其中最优选为所述化片段或域或所 述抗体属于IgG抗体类别，更优选为属于人的IgG或属于人源多克隆或单克隆IgG，尤其属 于 IgGi、IgGg、IgGg 和 IgG*。
[0160] 在一个优选实施例中，上述配体在与基质/支撑材料附连之前和之后，与上述蛋 白结合。
[0161] 结构式（II)、（Ila)和（lib)中所述配体包括与配体附连的间隔前驱体基团SpP。
[0162] 结构式（II)、（Ila)和（lib)中所述配体可作为前驱体用于合成没有间隔基团附 连的进一步的化合物。所谓化合物在间隔基团分裂后产生，具体情况可能为，与SpP相连的 配体的所具有的功能会发生转变，转变为本领域技术人员所知的其它适当的功能。为该目 的的适当的反应是本领域技术人员所知的。其所得到的化合物也包括在本发明中。
[0163] 本发明的基质的优选配体如下所述，其中在每个结构式中，最左侧的N原子与连 接点L连接（未显示出）。下述所有结构式显示了与配体附连的间隔前驱体基团（Sp巧：
[0164]

【权利要求】
1. 一种配体取代的基质在抗体或抗体片段的亲和纯化中的应用，所述配体取代的基质 包括一种支撑材料和至少一种与所述支撑材料共价键合的配体，所述配体由结构式（I)表 示 L- (Sp) y-Ar^Am-Ar2(I) 其中 L是支撑材料上配体附连的连接点； Sp是间隔基团； v为0或1 ; Am是酰胺基-NRLC (0)-，其中要么NR1与Ar1附连且-C (0)-与Ar2附连，要么-C (0)-与 Ar1附连且NR1与Ar2附连；以及 R1是氢或烷基，更优选地为氢或甲基；最优选为氢； Ar1是一个通过化学键与Sp或L相连的5-、6_或7-元单核芳香环或部分饱和芳香环， 且其还可选择地 (a) 通过化学键与一个进一步的5-或6-元单核芳香环附连；或 (b) 作为一个多核环体系的一部分，与一个单核或双核的芳香环融合 其中Ar1通过化学键直接与Am相连，所述化学键存在于构成Ar1的所述5-、6_或7-元 芳香环或部分饱和芳香环上，或通过化学键间接相连，所述化学键要么存在于与Ar1附连的 进一步的5-或6-元芳香环上，要么存在于与Ar1融合的进一步的5-或6-元芳香环上； 且其中Ar1要么没有被进一步被取代，要么附连至至少一个取代基上，所述取代基选自 烷基、C3和C4环烷基、C2-C4烯基、C 2-C4炔基、卤素、C「C4卤代烷基、羟基取代的 烷基、q-c;烷氧基、羟基取代的q-c;烷氧基、卤代q-c;烷氧基、q-c;烷氨基、q-c;烷硫 基、-N02、= 0、= S、= NH、-0H以及它们的组合； Ar2 -个是未被取代的5-或6-元单核芳香环，或通过化学键附连至至少一个取代基 上，所述取代基选自（；-(；烷基、C3-C6环烷基、C2-C 6烯基、C5和C6环烯基、C2-C6炔基、卤素、 齒代烷基、羟基取代的烷基、烷氧基、羟基取代的烷氧基、齒代 烷氧基、Q-C；烷氨基、Q-C；烷硫基、氨甲酰基、亚烷二氧基，优选为亚甲二氧基和亚乙 二氧基、-OH、SH、5-或6-元单核芳香环以及它们的组合；且其中Ar2除了可通过化学键附 连至上述取代基上，还可选择地作为一个多核环体系的一部分，与一个5-或6-元单核芳香 环融合。
2. 如权利要求1所述的应用，其中 Ar1是一个5-或6-元单核芳香环或含有1、2或3个N原子或苯的部分饱和芳香环，其 中所述单核环或苯通过化学键与Sp或L相连，另外可选地 (a) 通过化学键与苯或噻吩附连；或 (b) 作为一个多核环体系的一部分，与苯或噻吩融合； 其中Ar1通过化学键直接与Am相连，所述化学键存在于构成Ar1的所述芳香环或苯上， 或间接通过化学键连接，所述化学键要么存在于与Ar1附连的的苯环或噻吩环上，要么存在 于与Ar1融合的苯环或噻吩环上； 且其中Ar1要么没有被进一步被取代，要么附连至至少一个取代基上，所述取代基选 自：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙 基、羟甲基、-no2、= 0、= S以及它们的组合； Ar2是一个未被取代的5-元单核芳香环，或通过化学键附连至至少一个取代基上，所 述取代基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧 基、二氟甲氧基、环丙基、羟甲基、叔丁基、异丁基、仲丁基、氟、氯、氨基甲酰基、乙硫基、甲硫 基、5-或6-元单核芳香环以及它们的组合；且其中Ar2除了可通过化学键附连至上述取代 基上，还可选择地作为一个多核环体系的一部分，与苯或噻唑融合。
3. 如权利要求1至3中任一项所述的应用，其中 R1是氢或甲基；最优选地为氢 Ar1是一个5-或6-元单核芳香环或部分饱和芳香环，选自：咪唑、苯、吡啶、2, 3-二 氢-1H-咪唑和三唑，其通过化学键与Sp或L相连，且另外可选地 (a) 通过化学键与苯附连；或 (b) 作为一个多核环体系的一部分，与苯融合 其中Ar1通过化学键直接与Am相连，所述化学键存在于所述构成Ar1的5-或6-元芳 香环或部分饱和芳香环上，或间接通过化学键相连，所述化学键要么存在于与Ar1附连的苯 环上，要么存在于与Ar1融合的苯环上； 且其中Ar1要么没有被进一步取代，要么附连至至少一个取代基上，所述取代基选自： 甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、 羟甲基、-N02, = 0, = S以及它们的组合； Ar2是一个5-元单核芳香环，其含有至少一个原子选自于N、S、0,优选为N、S，它是未 被取代的或其通过化学键附连至至少一个取代基上，所述取代基选自：甲基、乙基、正丙基、 异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、羟甲基、叔 丁基、异丁基、仲丁基、氟、氯、氨基甲酰基、乙硫基、甲硫基、优选为甲基、乙基、甲氧基、乙硫 基和环丙基、5-或6-元单核芳香环以及它们的组合；且其中Ar2除了可通过化学键附连至 上述取代基上，还可选择地作为一个多核环体系的一部分，与苯或噻唑融合。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的应用，其中 Ar1选自苯并咪唑、2, 3 -二氢苯并咪唑、吡啶和4-三唑基苯； 其中Ar1通过化学键与Sp或L相连，并附连在苯并咪唑的1-或2-位、2, 3 -二氢苯并 咪唑的1-位、吡啶的2-位或4-三唑基苯的三唑基部分的1-位； 其中Ar1通过化学键与Am相连，并附连在苯并咪唑的5-或6-位、2, 3 -二氢苯并咪唑 的5-或6-位、批啶的5-位或4-三唑基苯的苯部分的4-位； 且其中Ar1要么没有被进一步被取代，要么附连至至少一个取代基上，所述取代基选 自：甲基、乙基、甲氧基=S和=0以及它们的组合； Ar2是一个5-元单核芳香环，选自：1，2, 4-噻二唑、1，3, 4-噻二唑和噻唑；它是未被取 代的，或通过化学键附连至至少一个取代基上，所述取代基选自：甲基、乙基、甲氧基、乙硫 基和环丙基，选自吡啶、呋喃、异恶唑、恶唑、异噻唑、噻唑的一个5-或6-单核芳香环，以及 它们的组合。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的应用，其中所述支撑材料包括一种材料选自于：碳水化合物或交联的碳水化合物，优选为琼脂糖、纤维素、葡聚糖、淀粉、藻酸盐和角叉菜 胶、琼脂糖凝胶、葡聚糖凝胶；合成聚合物，优选为聚苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、 聚丙烯酸酯，PEG-聚丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚酰胺和全氟化碳；无 机材料，优选为玻璃，二氧化硅和金属氧化物；及复合材料。
6. 如权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述蛋白是一种抗体，优选为一种IgG 型抗体或一种Fc融合蛋白。
7. 如权利要求6所述的应用，其中纯化是通过将配体取代的基质上的配体与所述抗体 的Fc片段或域或所述融合蛋白结合来实现的。
8. 如权利要求6或7所述的应用，其中所述Fc片段或域或所述抗体属于IgG抗体类别， 更优选为属于人的IgG或属于人源多克隆或单克隆IgG，尤其属于IgG4。
9. 如权利要求1至5中任一项所定义的一种配体取代的基质。
10. -种合成权利要求9所述配体取代的基质的方法，其中一种如权利要求1至7中任 一项所详细描述的符合结构式（I)的配体与所述支撑材料附连。
11. 一种蛋白亲和纯化的方法，优选为亲和色谱法，其中需纯化的蛋白与权利要求1至 5中任一项所定义的配体取代的基质相接触。
12. 如权利要求11所述方法，其中所述蛋白质是一种抗体或一种Fc融合蛋白，且所述 配体与抗体的Fc区域或Fc融合蛋白结合。
13. -种如结构式（II)所示的配体，其中Ar^Ar2和Am具有在权利要求1至4中所定 义的含义，且SpP是一种间隔前驱体， (SpP) y-Ar^Am-Ar2 (II)
14. 一种具有结构式（III)所述结构元素的配体，其中Ai^Ar2和Am具有在权利要求 1至4中所定义的含义 -Ar1 -Am-Ar2 (111)
15. -种如权利要求13或14所述的配体，其中所述配体与蛋白结合，优选与抗体结合。
16. 如权利要求13至15中任一项所述配体在抗体或抗体片段的亲和纯化中的应用，优 选为在所述配体与适当的基质附连以后。
17. -种如权利要求9所述的配体取代的基质，其中所述基质进一步包括至少一种与 所述配体结合的蛋白，优选为一种抗体或一种抗体片段。
【文档编号】B01D15/38GK104395335SQ201380015641
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2012年2月8日
【发明者】比特曼·霍尔格, 阿诺德·马克, 诺伊曼·托马斯, 奥特·英奇, 施密特·克里斯汀娜, 塞库拉·雷纳特 申请人:努艾利克斯德国股份有限公司