亲水大分子的增溶助剂的制作方法

专利名称：：亲水大分子的增溶助剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及使用特定的化合物作为增溶助剂用于亲水分子在一般不溶的疏水相中增溶。本发明特别涉及使用这类增溶助剂使亲水大分子在一般不溶的疏水相中增溶的应用。在许多应用中，例如在药物科学，食品技术或化妆品工业中，由于蛋白质和类似大分子的亲水性和高度的极性限制了其相互作用范围或混合进入脂质相，使得涉及它们的工作出现了问题。许多自然系统使用脂质屏障(例如，皮肤，细胞膜)防止亲水分子进入其内部，因此，在脂质载体中分散蛋白质的能力将开辟将这些大分子引入生物系统的新途径，含有蛋白质的脂质介质可与屏障的疏水基团相互结合，而不是被它们所排斥。在油相而不是水介质中分散亲水物质涉及其它益处，例如增加它们对温度介导的变性，水解，光敏感性等的稳定性。可选择与水溶液相比可在较大温度范围内保持液态，或具有更高的粘度的油类，这样可使得对物理性损伤形成更大的保护。在混合相系统中，蛋白质在油中的螯合作用可限制其与水溶性化合物的有害的相互作用，例如氧化。已经有一些含有大分子和油的制剂的例子，EP-A-0366277中公开了一个这样的实例。此文献中公开的制剂是一种含有疏水和亲水相的乳液，其中疏水相含有乳糜微粒(chylomicra)或乳糜微粒形成脂类。但是，大分子溶于亲水相而不是疏水相。EP-A-0521994也涉及一适用于口服给药的大分子组合物，它含有与卵磷脂结合或在体内可作为卵磷脂前体的化合物结合的生物活性物质。所有所例举的组合物都是包含亲水相和亲脂相的制剂。再一次说明的是，在此现有技术中，大分子是溶于亲水相而不是亲脂相。尽管上述制剂中都含有大分子和油，但很明显，在所有例子中大分子都溶于亲水性而不是亲脂相。制备大分子在油中的真溶液的尝试只获得了有限的成功。Okahata等(化学会志化学公报J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1988，1392-1394)公开了在疏水溶剂中增溶蛋白质的方法。但是，在蛋白质被所述方法制备的两亲分子包围的排列中，作者指出两亲分子通过氢键或通过静电相互作用与蛋白质在液体介质中反应，形成了固体沉淀。UK专利申请No.9323588.5公开了使亲水物质溶于它一般不溶的疏水溶剂中的方法。此方法是基于惊奇地发现亲水物质可与两亲物在特定条件下结合，所得组合物可容易地溶于亲脂溶剂如油。但是，在一些疏水溶剂中，例如长链甘油三酸酯，增溶还存在一些困难，因此，还需要一种有效地增加增溶效果的方法。令人惊奇地是，现在发现特定的化合物可帮助亲水物质的增溶，并促进形成单相疏水制剂。这在使用疏水溶剂，包括中或长链甘油三酸酯时特别有用。因此，本发明的第一方面提供了一种制备含有亲水物质在疏水溶剂中的单相疏水制剂的方法，此方法包括(i)使亲水物质与两亲物在液体介质中结合，在液体介质中，两亲物和亲水物质之间无化学反应；(ii)除去液体介质，留下两亲分子亲水基团前端朝向亲水物质定向的排列；和(iii)在亲水物质/两亲物排列的周围提供疏水溶剂；其中下述化合物(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一类脂溶性有机酸；和/或(c)一两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；在一个或几个上述(i)-(iii)步骤中加入。本发明的另一方面提供了一种制备含有亲水物质在疏水溶剂中的单相疏水制剂的方法，此方法包括(i)使亲水物质与含磷酰基胆碱的两亲物在液体介质中结合，在液体介质中，两亲物和亲水物质之间无化学反应；(ii)除去液体介质，留下两亲物亲水基团前端朝向亲水物质定向的排列；和(iii)在亲水物质/两亲物排列的周围提供疏水溶剂；其中下述化合物(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一类脂溶性有机酸；和/或(c)一不同于上述使用的两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；在一个或几个上述(i)-(iii)步骤中加入。优选地，上述两方面中描述的(a)是至少具有一定程度极性的中性类脂溶性低分子量化合物。使用这里描述的这类化合物使得亲水物质增溶于其一般不溶的疏水溶剂中形成单相物质变得很容易。这在所使用疏水溶剂是一种或几种长链甘油三酸酯时特别有利。但是，在疏水溶剂不是长链甘油三酸酯的情况下，使用这类化合物也能很容易地形成单相制剂，并可以，例如减少制备这种单相制剂所需的时间。优选地，(a)可以是低分子量化合物如羧酸，氨基酸苄基醇，乙醇，叔丁醇，异丙醇或甘油单油酸酯；(b)可以是羧酸，苯酚，对甲酚，苯基硼酸，苄基硼酸，苯基磺酸，苯基砷酸，苯甲酸，水杨酸，乙酸，山梨酸，valearicacid，油酸和己酸；和(c)可选自胆固醇半丁二酸酯(Chems)，α-生育酚，α-生育酚丁二酸酯(αTS)，磷脂酸(PA)，磷脂酰基甘油，磷脂酰基肌醇和磷脂的任何lyso衍生物。在本发明中“亲水物质”是指任何一般溶于含水溶剂而不溶于疏水溶剂的物质。在一优选实施方案中增溶助剂在步骤(i)中加入和/或疏水溶剂在步骤(iii)中加入。所用化合物的浓度在0.1-75％制剂总重的范围内，优选在0.5-10％范围内，特别优选在1-5％范围内。在本发明说明书中的“化学相互作用”是指涉及如共价键、离子键或氢键的相互作用。不包括范德华力(vanderWaalsforce)或其它这一数量级别的相互作用。优选将选自两亲物或多羟基醇的化合物在步骤(i)加入。按照本发明较大范围的大分子可被适合地增溶。一般地，大分子化合物是亲水的或至少具有亲水部分，因为，在使疏水大分子溶于油溶液时一般几乎没有困难。合适的大分子的例子包括蛋白质和糖蛋白，低聚和多聚核酸，例如DNA和RNA，多糖和它们中的任何在某些情况下包括全细胞，细胞器或病毒(其全部或部分)的超分子组合。联合增溶小分子如与大分子结合的维生素，特别是多糖如环糊精也是很方便的。小分子如维生素B12也可与大分子化学结合并包括在组合物中。按照本发明的方法可成功地被增溶的优选的蛋白质的例子包括胰岛素，降钙素，血红蛋白，细胞色素C，山葵过氧化物酶，抑肽酶，蘑菇酪氨酸酶，红细胞生成素，促生长素，生长激素，生长激素释放因子，galanin，尿激酶，因子IX，组织纤溶酶原活化剂，过氧化物歧化酶，过氧化氢酶，过氧化物酶，铁蛋白，干扰素，因子VIII，黑素和它们的片断(所用上述蛋白可从合适的来源得到)。其它可使用的大分子是FITC标记的葡聚糖和Torulla酵母提取的RNA。除了大分子，本发明的方法还可用于增溶小的有机分子。小有机分子的例子包括葡萄糖，抗坏血酸，羧基二氢荧光素和许多药物制剂，例如抗癌剂，但是，当然此方法还可用于其它小有机分子，例如其它维生素或药物或生物化学试剂。另外，分子如氯化钙和磷酸钠也可用本发明的方法增溶。事实上，本发明对药物和生物活性试剂特别有利，因为使用非水溶液可使分子进入体内的路径改变，例如增加生物可利用率。可包括在本发明疏水组合物中另一类物质是无机物如无机小分子或胶体物质，例如胶体金属。本发明的方法可使胶体金属如胶体金，钯，铂，铑的一些性质即使在疏水溶剂中还保持，而在一般情况下颗粒将聚集。这对在有机溶剂中进行的反应的催化特别有用。可用于本发明的两亲物和两性离子的两亲物很多如磷脂是其中最合适的。具有磷脂酰基胆碱基团前端的磷脂已被特别成功地应用，这类磷脂的例子包括磷脂酰基胆碱(PC)本身，lyso-磷脂酰基胆碱(lyso-PC)，鞘髓磷脂，它们的衍生物，例如十六烷基胆碱磷酸或含有磷酰胆碱的两亲聚合物和卤代的两亲物，如氟化磷脂。在本发明中磷脂酰基胆碱(PC)和卵磷脂可互换使用。合适的天然的卵磷脂可从任何方便的来源衍生得到，例如蛋，特别是大豆。在多数情况下，优选化学性质与所选择疏水溶剂相似的两亲物，这一点将在下面更详细地讨论。本发明的发明者发现两性离子两亲物如磷脂特别适用于此方法的事实再次证明本发明与Okahata等的方法明显不同。很明显，在前述文献中作者指出阴离子或两性离子脂类在其方法中是完全不适用的，并指出使用这些脂类获得所述复合物的产率为零。疏水溶剂的选择要根据预制备组合物的目的，要增溶的物质的类型和两亲物而定。合适的溶剂包括非极性油如矿物油，角鲨烷和角鲨烯，优选长链脂肪酸和不饱和脂肪酸如油酸和亚油酸，醇，优选中链醇如辛醇和支链长链醇如叶绿醇，异戊间二烯化合物如橙花醇和香叶醇，松油醇，甘油单酯如甘油单油酸酯(GMO)，其它酯如乙酸乙酯，乙酸戊酯和乙酸冰片基酯，甘油二酸酯和甘油三酸酯，优选中链甘油三酸酯和其混合物，上述包括卤代油的任何卤代类似物，例如，长链氟碳或碘化甘油三酸酯，例如lipidiol。当疏水溶剂和两亲物适当地配合时一般得到最好的结果。例如，当溶剂为例如油酸时，两亲物选择lyso-PC比PC更合适，而当疏水溶剂是甘油三酸酯时则相反。另外，在一些情况下还发现在疏水溶剂加入与亲水物质/两亲物排列接触之前向疏水溶剂中加入一定量的两亲物是有利的。这样可确保两亲物分子不会因为其与疏水溶剂的高亲和力而从亲水物质周围其位置被清除。特别优选本发明的制剂是光学澄清的，这可通过在可见光波长测量混浊度和，在某些情况下，经过一段时间后检查其沉降监视。亲水/两亲物排列是指其中两亲物的亲水基团前端指向在前被制备的亲水物质，但从没有暗示此类型的组合物可溶于亲水溶剂。Kirby等在生物技术(Bio/Technology)，1984年11月，979-984和脂质体技术(LiposomeTechnology)，I卷，19-27页，Gregoriadis，Ed.，CRCPress，Inc.，BocaRaton，Florida，USA描述了制备脂质体的方法，其中将磷脂悬浮于蒸馏水形成小的一层囊或多层囊，与要引入的物质混合并冷冻干燥。然后将混合物再水合得到脂质体。在此现有技术公开时，脂质体的制备正得到世界范围的关注，但是制备大分子的单相疏水制剂的想法好象既没有被考虑过也被认为没有可能或无价值。当然，没有任何现有技术建议将中间体的排列应用于脂质体制备以外的领域。即使单相疏水制剂是客观所希望，加入疏水溶剂而不是亲水溶剂的观点没有引起足够的重视，因为，在本领域中存在对亲水分子的疏水制剂的严重偏见。可用多种方法使两亲物分子的取向为其亲水基团前端面对亲水物质部分的排列，特别适合的方法的例子将在下面详细讨论。在第一种方法中，与上述Kirby等描述的方法出发点相似，将亲水物质与两亲物在亲水溶剂中的分散液混合，这样两亲物分子形成亲水基团前端向外朝着含有亲水物质的亲水相的组合。然后除去亲水溶剂剩下干的组合物，其中两亲物的亲水基团前端取向对着亲水物质。在Okahata等描述的方法中，将蛋白质溶液与两亲物在水中的分散液混合。但是，很明显，此篇文章的作者相信必然得到沉淀，然后再溶于疏水溶剂。由于本发明优选的两亲物不会形成沉淀，Okahata等的结论是它们没什么用途。在本发明的方法中，不需沉淀，事实上，一般认为不希望形成沉淀，因为它将减少所需产物的产率。在此第一种方法中，尽管可使用其它极性溶剂，但优选的亲水溶剂是水。两亲物集合所成的形式可以是胶束，单层囊，优选一般理解为具有直径约为25nm的小的单层囊，多层囊或管状结构，例如蜗状柱，六角相，立方相或髓磷脂型结构。所采用的形式依赖于所用的两亲物，例如，两亲物如磷脂酰基胆碱(PC)趋于形成小单层囊，而lyso-磷脂酰基胆碱趋于形成胶束。但是，在所有这些结构中，两亲物分子的疏水尾端都向里指向结构的中心，而亲水基团前端向外指向分散亲水物质的溶剂。两亲物亲水物质的重量比在1∶1到100∶1的范围内，优选2∶1到20∶1，且对PC来说，最优选约8∶1，对lyso-PC来说，最优选4∶1。此优选比例的上限是考虑到经济原因，优选使用尽可能少量的两亲物。下限更苛刻一些，比例2∶1或更低只能用于亲水物质具有明显的疏水部分或特别大的情况。快速除去溶剂可得到好的结果，且方便的除去溶剂的方法是冷冻干燥，尽管还可使用其它方法。在一些情况下，在亲水溶液中包括盐是有利的，特别是当亲水物质是大分子化合物如大分子蛋白时。但是，因为存在大量的无机盐会增加结晶的形成，因此，在混浊的溶液中，优选使用有机盐而不是无机盐如氯化钠。乙酸铵由于其易于通过冷冻干燥除去所以特别适用于此目的。用于制备具有两亲物基团前端指向亲水物质部分排列的组合物的第二种方法是在共同的溶剂中联合溶解(co-solubilise)亲水物质和两亲物，然后除去溶剂。本发明方法的产物是新的，因为它使得制备含有亲水物质的单相疏水制剂成为可能，而亲水物质一般是不溶于疏水溶剂的。因此，本发明的另一方面是提供一种使用本发明方法制备的含有亲水物质在疏水溶剂中的单相疏水制剂。在单相疏水制剂中除了亲水物质还可有其它组分。这在亲水物质是大分子时特别有利，在这种情况下，制剂可包括如胆汁盐，维生素或其它与大分子结合或与大分子有关的小分子。尽管上述Kirby等公开了一些大分子/两亲物排列，但所公开的排列都是用于制备脂质体的中间体，而且，如上所讨论，没有包括此类型实体的现有技术关注非脂质体的或疏水组合物。因此，本发明的排列，其中两亲物不形成小单层囊且因此不被期望形成脂质体的两亲物是新的。本发明制剂的一个优点在于它们基本上是无水的，且对水解是稳定的。它们对冻-融也是稳定的且在高温也具有很高的稳定性，大概是因为蛋白质打开并变性时必须存在水。这表明它们可被认为具有比亲水物质含水制剂更长的存放期。本发明的溶液具有多用性，可有很多应用。它们可单独使用或与含水相结合形成乳液或类似的两相组合物，这又构成本发明的另一方面。在本发明的这方面，提供了两相组合物，它含有亲水相和疏水相，疏水相含有按本发明所述方法制备的亲水物质在脂质溶剂中的制剂。一般地，在此类型的组合物中，疏水相被分散于亲水相。两相组合物可以是瞬时的或稳定的乳剂，依赖于其所需的目的。乳液颗粒的平均大小依赖于疏水和含水相的确定性质。但，一般可在2μm范围内。可通过混合制备疏水制剂在含水相中的分散液，例如，可通过短时间例如约10-60秒，一般约15秒的剧烈搅拌，或通过几小时温和的混合，例如使用轨道震动器。含有本发明疏水制剂的乳液还可用于制备微胶囊。如果乳液是从含明胶的含水相形成的，可用已知方法使明胶凝聚从溶液中沉淀出来，并形成包围在含亲水物质的疏水相液滴周围的一层膜。除去亲水相，留下微胶囊。此技术是本领域已知的，但在结合使用本发明的制剂时被证明为特别有效。本发明的另一方面提供了(i)使用(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一脂溶性有机酸；和/或(c)一两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；促进亲水物质在其一般不溶的疏水溶剂中的增溶；(ii)化合物是；(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一脂溶性有机酸；和/或(c)一两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；用于亲水物质在其一般不溶的疏水溶剂中的增溶；和(iii)使用下列化合物；(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一脂溶性有机酸；和/或(c)一两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；制备试剂，此试剂用于促进亲水物质在其一般不溶的疏水溶剂中的增溶。本发明的组合物一方面用于使一般在常规条件下不溶于脂质溶剂的物质对哺乳动物，包括人口服给药。这样可用于食品添加剂如维生素或生物活性物质，特别是蛋白质或糖蛋白，包括胰岛素和生长激素的提供。在其它的应用中，可装入胶囊或微胶囊，例如使用上述方法，使用营养素如维生素不仅作为人食品添加剂，还可用于农业或水产业，后者的一个例子是制备用于养殖幼虾的食物原料。另外，此组合物可用于制备药物或其它用于胃肠外给药的剂型，以及用于局部或opthalmic应用的制剂。为了此应用，一般优选使用如上描述的油溶液和含水相的乳液。许多治疗和预防处理中期望持久的或延迟释放或涉及两组分系统，例如包括一立即释放组分和一延迟或持久释放组分。由于其高度稳定性，本发明的制剂特别适用于要持久或延迟释放的大分子制剂。本发明组合物的较长的存放期在药物领域具有特别的优越性。油包亲水制剂可用于药学或类似工业中用于隐藏滋味。特别是在药物领域中存在的问题，因为许多药物具有令人讨厌的味道所以在病人，特别是儿童中不能广泛应用。另一种应用是在化妆品工业，在这，又一次，亲水化合物的疏水制剂可很容易地混合入化妆品制剂。可用于此途径的大分子的例子包括抗氧化剂，具有湿润或某些酶功能的大分子。本发明还可用于使蛋白质如骨胶原混入皮肤霜或洗液。最后，本发明在化学和生物合成领域中也有很多应用，例如，非含水酶合成工艺。现在，将参考下列实施例详述本发明，实施例中所指的附图如下图1显示叔丁醇对抑肽酶在Miglyol818中的增溶效果；图2显示叔丁醇对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果；图3显示GMO，OA或乙酸对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果；图4显示乙酸，山梨酸和OA对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果；图5显示苯酚，苯甲酸，己酸，valearicacid和山梨酸对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果；图6显示valearicacid和三乙胺单独或共用对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果；图7显示苄基硼酸，苯甲酸和水杨酸对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果；图8显示苄基苯甲酸，水杨酸，对甲酚，苯甲酰基醇，硝基苯和乙酸对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果；图9显示水杨酸对抑肽酶在西蒙得木油中的增溶效果；图10显示己酸，苯酚，苯甲酸和乙醇对抑肽酶在角鲨烷中的增溶效果；图11显示水杨酸对抑肽酶在叶绿醇或辛醇中的增溶效果；图12显示不同浓度的山梨酸对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果；图13显示磷脂酸对抑肽酶在Miglyol818中的增溶效果；图14显示磷脂酸对抑肽酶在油酸中的增溶效果；图15显示磷脂酸对抑肽酶在鱼肝油中的增溶效果；图16显示磷脂酸或胆固醇半丁二酸酯对抑肽酶在角鲨烷中的增溶效果；图17显示磷脂酸或胆固醇半丁二酸酯对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果；图18显示磷脂酸对抑肽酶在西蒙得木油中的增溶效果；图19显示α-生育酚对押肽酶在Miglyol818中的增溶效果；图20显示水杨酸，在油前或油后对抑肽酶在Miglyol818中的增溶效果；图21显示将卵清蛋白混合入MiglyolM840的过程中向含水相加入氨基酸的效果。实施例1将抑肽酶溶于蒸馏水中，浓度为20mg/ml，并分散于微孔板的小孔中，每个小孔中加入50μl。另外，大豆磷脂酰基胆碱分散于蒸馏水中，在冷却下用探针声处理10分钟，制成浓度100mg/ml，向所有孔中都加入，每排的四孔每个孔分别加入100，125，150和200μl。平缓地震动混合孔中的物质，然后在-20℃冷冻，然后冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的各种油加入每排孔中。该板平缓震动几小时，并用plate-reader在550nm定时地测量光密度。低吸收度表明低水平散射，并与蛋白质在油中的有效分散相对应。使用上述方法，测定使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物，向Miglyol818或向日葵油中加入叔丁醇帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对冷冻干燥除去叔丁醇后(在恒定的蛋白浓度)的磷脂酰基胆碱的浓度的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图1和2。开始，使用100μl纯油，或200μl50∶50体积∶体积的油和叔丁醇的混合物进行分散。测量光密度后，将样品冷冻，并冷冻干燥除去叔丁醇。再测量所得油的OD值。接下来的试验证明甘油三酸酯中的叔丁醇残余在冷冻干燥后不大于7％wt∶wt。OD@550nm每孔中PC的mg1012.51520只有M8180.2220.2040.1540.089M818+叔丁醇0.190.0820.0240.021只有向日葵油0.1570.1970.2220.215向日葵油+叔丁醇0.0460.0280.050.087实施例2将抑肽酶溶于蒸馏水中，浓度为10mg/ml，并分散于微孔板的小孔中，每个小孔中加入100μl。另外，大豆磷脂酰基胆碱分散于蒸馏水中，在冷却下用探针声处理10分钟，制成浓度100mg/ml，向所有孔中都加入，每排8个孔中都加入125μl。平缓地震动混合孔中的物质，然后在-20℃冷冻，然后冷冻干燥过夜。第二天，将有不同浓度添加剂的向日葵油加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物，向向日葵油中加入甘油单油酸酯，油酸和乙酸帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对添加剂浓度(在恒定的蛋白浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图3。添加剂％wt∶wt所使用的添加剂00.150.30.5511.332.55GMO1.1290.4770.226OA1.0130.4440.144乙酸1.0880.5880.5860.3040.2290.1130.0690.068实施例3将抑肽酶溶于蒸馏水中，浓度为20mg/ml，并分散于微孔板的小孔中，每排5个小孔中各加入12.5μl。另外，大豆磷脂酰基胆碱分散于蒸馏水中，在冷却下用探针声处理10分钟，制成浓度100mg/ml，每排的孔中分别加入0，25，50，75和100μl。平缓地震动混合孔中的物质，然后在-20℃冷冻，然后冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的100μl向日葵油加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物，向向日葵油中加入乙酸，山梨酸和油酸(浓度为1％wt∶vol)帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对磷脂酰基胆碱浓度(在恒定的蛋白浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图4。每孔中PC的mg只有油+油酸+乙酸+山梨酸2.50.1240.0520.020.02550.0870.036-0.002-0.0097.50.10.0730.040.005100.2590.2360.0040.008实施例4将抑肽酶溶于蒸馏水中，浓度为20mg/ml，并分散于微孔板的小孔中，每排5个小孔中各加入0，12.5，16.6，25和50μl。另外，大豆磷脂酰基胆碱分散于蒸馏水中，在冷却下用探针声处理10分钟，制成浓度100mg/ml，每排的孔中分别加入100μl。平缓地震动混合孔中的物质，然后在-20℃冷冻，然后冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的100μl向日葵油加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物，向向日葵油中加入苯酚，苯甲酸，己酸，valearicacid，乙酸和山梨酸(浓度为1％wt∶vol)帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂酰基胆碱浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图5。抑肽酶(mg/孔)00.250.330.51苯酚0.0170.0410.0460.0530.163苯甲酸0.0240.0190.0230.0350.145己酸0.0180.0310.0290.0410.151Valearicacid0.020.0160.0190.0390.132乙酸0.0310.0230.0160.040.105山梨酸0.0120.0320.0380.0390.19只有油0.1550.18450.1690.19150.322实施例5将抑肽酶溶于蒸馏水中，浓度为20mg/ml，并分散于微孔板的小孔中，每排6个小孔中各加入0，12.5，16.6，25，33和50μl。另外，大豆磷脂酰基胆碱分散于蒸馏水中，在冷却下用探针声处理10分钟，制成浓度100mg/ml，每排的孔中分别加入100μl。平缓地震动混合孔中的物质，然后在-20℃冷冻，然后冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的100μl向日葵油加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物，向向日葵油中加入valearicacid酸和三乙胺(浓度为1％wt∶vol)帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂酰基胆碱浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图6。抑肽酶(mg/孔)00.330.50.661只有油0.1660.1760.1930.2610.28戊酸0.0170.0380.0530.0710.144戊酸+TEA0.0210.0230.0450.0620.134TEA0.2540.1520.2060.240.381实施例6将抑肽酶溶于蒸馏水中，浓度为20mg/ml，并分散于微孔板的小孔中，每排6个小孔中各加入0，12.5，16.6，25，33和50μl。另外，大豆磷脂酰基胆碱分散于蒸馏水中，在冷却下用探针声处理10分钟，制成浓度100mg/ml，每排的孔中分别加入100μl。平缓地震动混合孔中的物质，然后在-20℃冷冻，然后冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的100μl向日葵油加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物，向向日葵油中加入苄基硼酸，苯甲酸和水杨酸(浓度为1％wt∶vol)帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂酰基胆碱浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图7。抑肽酶(mg/孔)00.250.330.50.661苄基硼酸0.0070.0150.0240.0460.0870.188苯甲酸0.0020.0080.0140.0450.080.169水杨酸0.0050.0030.0030.0050.0150.06只有油0.040.1370.1720.2360.2750.285实施例7将抑肽酶溶于蒸馏水中，浓度为20mg/ml，并分散于微孔板的小孔中，每排5个小孔中各加入0，12.5，25，37.5和50μl。另外，大豆磷脂酰基胆碱分散于蒸馏水中，在冷却下用探针声处理10分钟，制成浓度100mg/ml，每排的孔中分别加入100μl。平缓地震动混合孔中的物质，然后在-20℃冷冻，然后冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的100μl向日葵油加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物，向向日葵油中加入苯甲酸，水杨酸，对甲酚，苯甲酰基醇，硝基苯和乙酸(浓度为1％wt∶vol)帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂酰基胆碱浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图8。抑肽酶(mg/孔)助剂的性质00.250.50.751无0.0440.1010.1110.1650.244苯甲酸0.0060.010.0250.0520.112水杨酸-0.0040.0050.0070.0280.095对甲酚-0.0040.020.0610.1210.192苄基醇0.0170.030.0510.1650.229硝基苯0.0060.0180.120.2090.206乙酸0.0370.0360.05560.0951.161实施例8将微孔板的孔中装入实施例7的抑肽酶和大豆磷脂酰基胆碱，并冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的100μl西蒙得木油加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物，向西蒙得木油中加入水杨酸(浓度为1％wt∶vol)帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂酰基胆碱浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图9。抑肽酶(mg/孔)00.250.50.751西蒙得木油0.2490.5390.7980.7440.629西蒙得木油+水杨酸0.0170.0210.0470.090.216实施例9将微孔板的孔中装入实施例7的抑肽酶和大豆磷脂酰基胆碱，并冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的100μl角鲨烷加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物，向角鲨烷中加入己酸，苯甲酸和苯酚(浓度为1％wt∶vol)帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂酰基胆碱浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图10。抑肽酶(mg/孔)助剂的性质00.250.50.751无0.7350.4951.0041.0141.32己酸0.0590.0240.0220.030.11苯酚0.0610.0990.0520.1920.094苯甲酸0.1980.0540.0690.0340.085乙醇0.50.6510.9120.8260.811实施例10将微孔板的孔中装入实施例7的抑肽酶和lyso-磷脂酰基胆碱，并冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的100μl叶绿醇或辛醇加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用lyso-磷脂酰基胆碱作为两亲物，向叶绿醇或辛醇中加入水杨酸(浓度为1％wt∶vol)帮助抑肽酶分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的lyso-磷脂酰基胆碱浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图11。抑肽酶(mg/孔)00.250.50.751叶绿醇0.0230.1470.5330.6360.667叶绿醇+水杨酸0.0110.0090.0050.0030.179辛醇0.0130.0440.0210.3020.741辛醇+水杨酸0.0420.0140.0140.0090.024实施例11将抑肽酶溶于蒸馏水中，浓度为20mg/ml，并分散于微孔板的小孔中，每排6个小孔中各加入0，12.5，16.6，26，33和50μl。另外，大豆磷脂酰基胆碱分散于蒸馏水中，在冷却下用探针声处理10分钟，并加入山梨酸，山梨酸是通过将固体山梨酸与1ml每等分中水相中分散的磷脂浓度分别为1，0.5，0.25，0.125和0.0625％的溶液混合得到的山梨酸。100μl磷脂悬浮液分别加入新的一排6孔中。平缓地震动混合孔中的物质，然后在-20℃冷冻，然后冷冻干燥过夜。第二天，将有或无添加剂的100μl向日葵油加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用山梨酸加入不同浓度的磷脂酰基胆碱分散液时，对帮助抑肽酶在向日葵油中分散的效果。其结果用光密度对蛋白和山梨酸浓度(在恒定的磷脂酰基胆碱浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图12。抑肽酶\山梨酸00.06250.1250.250.510.250.0490.0620.0730.020.0120.0080.50.1470.1130.140.0850.0420.0040.660.230.1620.180.1240.0740.07110.3660.2710.2510.1980.1270.143实施例12按照实施例7描述的方法制备磷脂分散液，其中既可含有100mg大豆磷脂酰基胆碱/ml蒸馏水，也可含有90mg磷脂酰基胆碱和10mg磷脂酸/ml蒸馏水。向微孔板的孔中加入抑肽酶和上述实施例7描述的一种或另一种的磷脂分散液，并冷冻干燥过夜。第二天，将100μlMiglyol818或油酸加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用含有磷脂酸的磷脂悬浮液帮助抑肽酶在Miglyol818或油酸中分散的效果。其结果用光密度对蛋白和山梨酸浓度(在恒定的磷脂浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图13和14。M818抑肽酶(mg/孔)00.250.50.751PC0.0140.0140.0360.0730.238PC/PA0.0280.0370.0410.0450.059油酸抑肽酶(mg/孔)00.250.50.751PC0.0130.0230.110.2230.304PC/PA0.040.040.0450.0480.087实施例13按照实施例7描述的方法制备磷脂分散液，其中既可含有100mg大豆磷脂酰基胆碱/ml蒸馏水，也可含有90mg磷脂酰基胆碱和10mg或是磷脂酸或是胆固醇半丁二酸酯/ml蒸馏水。向微孔板的孔中加入抑肽酶和上述实施例7描述的一种或另一种的磷脂分散液，并冷冻干燥过夜。第二天，将100μl鱼肝油加入每排孔中。将板平缓震动8小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用含有磷脂酸或胆固醇半丁二酸酯的磷脂悬浮液帮助抑肽酶在鱼肝油中分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图15。抑肽酶浓度油+/-PA的性质00.250.50.751PC/鱼肝油0.3410.5780.9361.1691.124PCPA/鱼肝油0.1190.3390.1980.1740.756实施例14按照实施例7描述的方法制备磷脂分散液，其中既可含有100mg大豆磷脂酰基胆碱/ml蒸馏水，也可含有90mg磷脂酰基胆碱和10mg或是磷脂酸或是胆固醇半丁二酸酯/ml蒸馏水。向微孔板的孔中加入抑肽酶和上述实施例7描述的一种或另一种的磷脂分散液，并冷冻干燥过夜。第二天，将100μl角鲨烷或向日葵油加入每排孔中。将板平缓震动8小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用含有磷脂酸或胆固醇半丁二酸酯的磷脂悬浮液帮助抑肽酶在角鲨烷或向日葵油中分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图16和17。角鲨烷抑肽酶浓度助剂的性质00.250.50.751只有PC0.7730.6850.4750.5440.601PC+Chems0.0860.0930.0850.0710.095PC+PA0.0740.0330.0320.0320.051向日葵油抑肽酶浓度助剂的性质00.250.50.751只有PC0.3420.3080.2030.4840.593PC+Chems0.2410.2610.1720.30.412PC+PA0.1680.3360.0790.0650.088实施例15按照实施例7描述的方法制备磷脂分散液，其中既可含有100mg大豆磷脂酰基胆碱/ml蒸馏水，也可含有90mg磷脂酰基胆碱和10mg磷脂酸/ml蒸馏水。向微孔板的孔中加入抑肽酶和上述实施例7描述的一种或另一种的磷脂分散液，并冷冻干燥过夜。第二天，将100μl西蒙得木油加入每排孔中。将板平缓震动53小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用含有磷脂酸的磷脂悬浮液帮助抑肽酶在西蒙得木油中分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图18。西蒙得木油抑肽酶浓度助剂的性质00.250.50.751只有PC0.4390.4350.6230.5460.112PC+PA0.1540.160.080.0730.087实施例16按照实施例7描述的方法制备磷脂分散液，其中既可含有100mg大豆磷脂酰基胆碱/ml蒸馏水，也可含有90mg磷脂酰基胆碱和10mgα-生育酚丁二酸酯/ml蒸馏水。向微孔板的孔中加入25μl抑肽酶溶液和上述实施例7描述的一种或另一种的磷脂分散液，并冷冻干燥过夜。第二天，将100μlMiglyol818加入每排孔中。将板平缓震动18小时，并用plate-reader在550nm测量光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定使用含有α-生育酚丁二酸酯的磷脂悬浮液帮助抑肽酶在Miglyol818中分散的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图19。抑肽酶(mg/孔)00.5只有PC0.0510.085PC+α-生育酚丁二酸酯0.0360.037实施例17将抑肽酶溶于蒸馏水中，浓度为20mg/ml，并分别装入一组5个B2玻璃管中(第I组)，分别装入0，125，250，375和500μl。另外，大豆磷脂酰基胆碱分散于蒸馏水中，在冷却下用探针声处理10分钟，加入每个管，浓度为100mg/ml，加入1ml。另一组管(第II组)，分别加入0，62.5，125，187.5和250μl上述抑肽酶溶液和0.5ml大豆磷脂分散液(100mg/ml)。平缓地震动混合孔中的物质，然后在液氮中冷冻，然后冷冻干燥过夜。第二天，将1mlMiglyol818加入第I组的每个管中，且向第II组的每个管中加入每ml含10mg水杨酸的Miglyol8180.5ml。所有管用氮气冲洗，密封，并在室温用滚动混合器混合，直至第II组中油的分散(水杨酸作为助剂)基本澄清(3小时)。将第I组中的油各400μl转移至新的管中，新管中含有干燥的固体水杨酸4mg，将管密封，用氮气冲洗，用滚动器连续混合。将管以此方式保存5天，并在中间从管中取出100μl样品，分散于plate-reader在550nm测定光密度。低吸收度表明低水平光散射，并与蛋白质在油中有效的分散相对应。使用上述方法，测定在油和蛋白/磷脂复合物混合前或后加入水杨酸(浓度为1％wt∶vol)，使用大豆磷脂酰基胆碱作为两亲物时，对帮助抑肽酶增溶的效果。其结果用光密度对蛋白浓度(在恒定的磷脂酰基胆碱浓度)的函数关系表示，结果列于表中，并显示于图20。在室温保温5天后，在550nm的光密度抑肽酶无助剂加入前油中有助剂在油之后加入助剂00000.250.002000.50.4430.0040.0170.750.4880.0090.01610.8660.0020.128实施例18制备大豆磷脂酰基胆碱(soyPC)的含水分散液，含有100mg/g的悬浮液用氮气彻底冲洗，并用峰峰之间为8微米的振幅的声波处理。每等分用声波处理的总时间为4分钟，其中每隔30秒在冰水浴中冷却30秒。所得小单层囊(SUV)的乳白色分散液离心15分钟，除去钛颗粒。将5mg从念珠菌cylindericae得到的脂酶溶于蒸馏水，制成浓度为10mg/g，将50微升每等分(即，含有0.5mg脂酶)加入小玻璃试管中。向每个试管加入100μlSUV(即10mgPC)，将其中物质混合，在液氮中壳冷冻(shell-frozen)并冷冻干燥过夜。向每份冷冻干燥物中加入亚油酸665mg，涡流混合，留1小时使其分散。向所得澄清悬浮液中加入335mg甘油三亚油酸酯，并混合。需要指出的是，加入甘油三酸酯对分散液的澄清度无副作用，而直接向冷冻干燥物中加入甘油三亚油酸酯一般得不到这样的分散液。在37℃下保温一周后，分散液的澄清度无变化。因此，在亚油酸存在下，使得蛋白质在长链甘油三酸酯中的增溶成为可能。实施例19将从白霉属mehii得到的脂酶溶液，含有8.9mg蛋白/ml，分为0.1ml的等分(0.89mg蛋白)装入小玻璃管。向其中加入如实施例1制备的含100mgPC/g的200mgSUV(即每管20mgPC)，将混合物冷冻干燥过夜。50％的冷冻干燥物用665mg油酸分散，且剩余部分用等量的亚油酸分散。将分散液静置3小时直到完全澄清，然后向油酸分散液中加入335mg甘油三亚油酸酯，并向亚油酸分散液中加入等量的甘油三油酸酯。两种都保持澄清，在37℃保温2周后仍如此。实施例20冷冻干燥制备如上，每份含有1mg抑肽酶(从100微升的1％溶液得到)，20或30mgsoyPC(分别从200或300μlSUV获得)用分别含0，10，20和30％(w/w)油酸的向日葵油分散。所有含油酸的那些变为澄清或轻微乳白，而无油酸的制剂还是混浊的悬浮液。同样地，冷冻干燥物与更饱和的含10％(w/w)油酸的玉米油混合，形成轻微乳白的分散液，而与纯玉米油混合，形成混浊的悬浮液。实施例21准备5层，每层4排小试管。向每排试管中，第1，2，3，4排中分别加入含0.36，0.72，1.08和1.44mg抑肽酶的等分溶液(抑肽酶以含水溶液的形式加入，含10mg蛋白/ml)。向每管中加入含100mgPC/ml的SUV180μl(即加入18mgPC)，按照实施例1的方法将试管中物质混合，壳冷冻并冷冻干燥过夜。向每层的试管1，2，3，4和5层分别加入180mg含5，3，2，1和0％油酸的向日葵油。将试管涡流混合，并使其分散过夜。然后将分散液转移至微滴板，并在550nm读吸收值，结果列于表1。表1油酸对抑肽酶在向日葵油中的增溶效果实施例22准备2排小试管。向第1排试管中加入0.2ml0.25％的抗坏血酸溶液(即0.5mg抗坏血酸)，向第2排试管中加入0.2ml0.125％的溶液(即0.25mg抗坏血酸)。向每个试管中加入含实施例1制备的soyPCSUV60μl，将其壳冷冻并冷冻干燥过夜。向每排试管第1，2，3和4个中分别加入300mg含1，2，3和4％亚油酸的向日葵油。将试管稍微涡流混合后使其分散。24小时后，测定分散液可见的澄清度，澄清度分为1-10个等级。10表示完全澄清，而1表示表面上无增溶发生。结果列于表2。表2亚油酸对抗坏血酸在向日葵油中的增溶效果抗坏血酸含量(mg)向日葵油中亚油酸含量(％)12340.259+1010100.5781010</table></tables>实施例23制备400mM甘油储备溶液，并依次稀释得到200，100，50和25mM溶液。向6个小试管中分别加入200μl含18mg抑肽酶/ml的溶液，并从左到右分别加入75μl蒸馏水，25，50，100和200mM甘油。然后向每个试管中加入实施例1制备的soyPCSUV300μl，并将混合物壳冷冻，冷冻干燥过夜，并使用300mgMiglyol818分散冷冻干燥物。涡流混合并放置过夜后，将分散液转移至微滴板的孔中，并在550nm测量吸收度。结果列于表3。表3甘油对抑肽酶在Miglyol818中的增溶效果所加甘油的浓度(mM)02550100200400吸收值(550nm)0.1520.0730.0520.0370.050.361</table></tables>实施例24i)100mg卵清蛋白溶于5ml蒸馏水。ii)20mg脯氨酸，丝氨酸，谷氨酸和酪氨酸分别溶于1ml蒸馏水中。iii)按照前述实施例的方法，将磷脂分散于蒸馏水中，制成浓度为250mg/ml。iv)按上述步骤制备的溶液分散于下列2ml玻璃管中标号0123mg/管PC(1)9090909022.5卵清蛋白(1)1001001001002氨基酸(1)012.525500-1氨基酸(mg)00.250.51.00-1v)将上述管中的物质充分混合，在液氮中冷冻并冷冻干燥过夜。vi)第二天，向每管中加入MiglyolM8400.2ml并在室温(atRT)振摇。vii)第三天，将50L样品转移至微孔板的孔中，在波长600nm测定光密度。所得结果列于下表0123谷氨酸0.310.1970.1940.224脯氨酸0.270.1960.1630.15丝氨酸0.2870.1710.1470.131酪氨酸0.3240.2530.2130.21此结果显示于图21。由此可见，在将蛋白混入油中时，向水相中加入氨基酸可明显减少最终制剂的混浊度，表明因为氨基酸改善了增溶。权利要求1.制备在疏水溶剂中含有亲水物质的单相疏水制剂的方法，该方法包括(i)使亲水物质与两亲物在液体介质中结合，在液体介质中，两亲物和亲水物质之间无化学反应；(ii)除去液体介质，留下两亲物分子亲水基团前端朝向亲水物质的排列；和(iii)在亲水物质/两亲物排列的周围提供疏水溶剂；其中化合物是(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一脂溶性有机酸；和/或(c)一酸性两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；在一个或几个上述步骤(i)-(iii)中加入。2.制备在疏水溶剂中含有亲水物质的单相疏水制剂的方法，该方法包括(i)使亲水物质与含磷酰基胆碱的两亲物在液体介质中结合，在液体介质中，两亲物和亲水物质之间无化学反应；(ii)除去液体介质，留下两亲物分子亲水基团前端朝向亲水物质的排列；和(iii)在亲水物质/两亲物排列的周围提供疏水溶剂；其中化合物是(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一脂溶性有机酸；和/或(c)一不同于上述使用的两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；在一个或几个上述步骤(i)-(iii)中加入。3.权利要求1或2的方法，其中(a)是至少具有一定程度极性的中性脂溶性低分子量化合物。4.权利要求1-3中的任一方法，其中(a)是羧酸，氨基酸，苄基醇，乙醇，叔丁醇，异丙醇和甘油单油酸酯；(b)可以是羧酸，苯酚，对甲酚，苯基硼酸，苄基硼酸，苯基磺酸，苯基砷酸，苯甲酸，水杨酸，乙酸，山梨酸，valearic，油酸和己酸；和(c)可选自胆固醇半丁二酸酯(Chems)，α-生育酚，α-生育酚丁二酸酯(aTs)，磷脂酸(PA)，磷脂酰基甘油，磷脂酰基肌醇和磷脂的任何lyso衍生物。5.权利要求1-4的任一方法，其中亲水物质包括大分子，有机或无机小分子或胶体物质。6.权利要求5的方法，其中大分子包括蛋白质，糖蛋白，低聚或多聚核酸，多糖或它们的超分子组合。7.权利要求6的方法，其中蛋白质是胰岛素，降钙素，血红蛋白，细胞色素C，山葵过氧化物酶，抑肽酶，蘑菇酪氨酸酶，红细胞生成素，促生长素，生长激素，生长激素释放因子，galanin，尿激酶，因子IX，组织纤溶酶原活化剂，过氧化物歧化酶，过氧化氢酶，过氧化物酶，铁蛋白，干扰素，因子VIII，或它们的片断。8.权利要求5的方法，其中有机或无机小分子是葡萄糖，氯化钙或磷酸钠。9.权利要求1-8的任一方法，其中两亲物是磷脂。10.权利要求9的方法，其中磷脂具有磷脂酰基胆碱前端基团。11.权利要求10的方法，其中磷脂是磷脂酰基胆碱(PC)，lyso-磷脂酰基胆碱(lyso-PC)，鞘髓磷脂，上述任意一个的衍生物，例如十六烷基胆碱磷酸或含有磷酰胆碱的两亲聚合物。12.权利要求1-11的任一方法，其中疏水溶剂包括长链脂肪酸，中链醇，支化长链醇，甘油单酯，甘油二酸酯，中链甘油三酸酯或长链甘油三酸酯。13.权利要求1-12的任一方法，其中两亲物包括PC且疏水溶剂是甘油三酸酯或其中两亲物包括lyso-PC且疏水溶剂是油酸。14.权利要求1-13的任一方法，其中亲水/两亲物排列是通过大分子或化合物与两亲物在亲水溶剂中的分散液混合然后除去亲水溶剂形成的。15.权利要求14的方法，其中亲水溶剂是水。16.权利要求14或15的方法，其中两亲物组成体包括胶束，单层囊，例如单层囊，多层囊或管状结构，例如蜗状柱，六角相，立方相或髓磷脂型结构。17.权利要求14-16的任一方法，其中亲水溶剂是通过冷冻干燥除去的。18.权利要求1-14的任一方法，其中亲水物质/两亲物排列是通过在同一溶剂中联合增溶大分子化合物和两亲物然后除去共同溶剂形成的。19.权利要求1-13的任一方法，其中亲水物质/两亲物排列是通过用亲水物质在亲水溶剂中的溶液乳化两亲物在疏水溶剂中的溶液得到一乳液然后除去疏水溶剂得到的。20.权利要求18或19的方法，其中两亲物和亲水物质的重量比为约1∶1到50∶1。21.权利要求20的方法，其中乳液是油包水乳液。22.权利要求20或21的方法，其中疏水溶剂是低沸点有机溶剂如乙醚。23.亲水物质在疏水溶剂中的单相疏水制剂，由权利要求1-22的任一方法得到。24.含有亲水物质和两亲物在疏水溶剂中的单相疏水制剂，其特征在于亲水物质部分被两亲物分子包围，且两亲物的亲水基团前端指向亲水物质，且在两亲物分子和亲水物质之间无化学反应，且此制剂还包括可促进此制剂的形成的权利要求1定义的化合物。25.权利要求23或24的制剂，还含有与亲水物质结合的小分子，例如胆汁盐，药物试剂或维生素。26.两亲物分子和亲水物质的排列，其特征在于两亲物分子的亲水基团前端指向亲水物质部分，且在两亲物和亲水物质之间无化学反应，且此排列还包括可促进此排列的形成的权利要求1定义的化合物，条件是两亲物是当向此排列加入水时，两亲物不能形成脂质体。27.含有亲水相和疏水相的两相组合物，其中疏水相含有权利要求23-26的任一制剂。28.权利要求27的组合物，其中疏水相分散于连续亲水相中。29.权利要求27或28的组合物，是乳液。30.使用(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一脂溶性有机酸；和/或(c)一两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；促进亲水物质在其一般不溶的疏水溶剂中的增溶。31.使用化合物是(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一脂溶性有机酸；和/或(c)一两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；用于亲水物质在其一般不溶的疏水溶剂中的增溶的助剂的制剂。32.权利要求30或31中的应用，由权利要求1-22中任意一个或几个特征所改进。33.化合物是(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一脂溶性有机酸；和/或(c)一两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；用于使亲水分子在其一般不溶的疏水溶剂中的增溶。34.权利要求33的化合物，其中(a)是羧酸，氨基酸，苄基醇，乙醇，叔丁醇，异丙醇和甘油单油酸酯；(b)是苯酚，羧酸，对甲酚，苯基硼酸，苄基硼酸，苯基磺酸，苯基砷酸，苯甲酸，水杨酸，乙酸，山梨酸，valearicacid，油酸和己酸；和(c)选自胆固醇半丁二酸酯(Chems)，α-生育酚，α-生育酚丁二酸酯(αTs)，磷脂酸(PA)，磷脂酰基甘油，磷脂酰基肌醇和磷脂的任何lyso衍生物。35.使用权利要求23-25中的任一制剂或权利要求27-29中的任一组合物用于亲水物质的口服给药。全文摘要本发明提供了一种制备含亲水物质在疏水溶剂中的单相疏水制剂的方法，其中化合物是(a)一至少具有一定程度极性的低分子量化合物；和/或(b)一脂溶性有机酸；和/或(c)一两亲物；和/或(d)甘油或其它多羟基醇；在此过程中被加入用于帮助增溶。文档编号B01J13/00GK1169113SQ95196700公开日1997年12月31日申请日期1995年12月8日优先权日1994年12月9日发明者R·R·C·纽,C·J·基尔比申请人:科特克斯有限公司