专利名称:手性氰醇化合物及其衍生物和制备方法
技术领域:
本发明涉及一类手性氰醇化合物及其衍生物。具体地说包括光学活性的氮杂环氰醇、氟取代芳香醛氰醇及其衍生物等,系由R-醇腈酶催化醛或酮与HCN反应而合成。
光学活性氰醇及其衍生物是一类重要的中间体,分子中的官能团易被转化为许多具有手性的化合物,如α-羟基醇,α-羟基醛或酮,α-羟基酸,α-氨基酸,β-氨基醇,氨腈,氮啶,咪唑杂环等,是合成手性药物及中间体的重要原料。许多手性药物和农药结构中都含有手性氰醇及有关衍生物的结构单元。通常光学活性氰醇的合成是利用HCN对醛或酮的化学加成反应来实现,得到的是一对映异构体,需要拆分。用酶催化诱导氰基对醛或酮进行不对称加成反应以获光学活性氰醇及其衍生物的方法随着手性药物和农药及其仿生化合物的合成需要而发展,林国强等曾报导了以杏仁中提取分离的醇腈酶催化合成光学活性氰醇化合物的方法(CN98110818.0),发展了一种适于工业化连续生产的方法。虽然很多药物具有手性氮杂环或氟取代芳香醛氰醇的单元结构,但是至今无论从化学合成还是酶催化合成手性吡咯氰醇、含两个杂原子五元环醛氰醇、氟取代芳香醛氰醇均无成功的报导。为了满足人们的不断需要,仍需不断提供新的手性氰醇及其衍生物。
本发明的目的是提供一类新的手性氰醇及其衍生物,具体地说是R-氰醇及其衍生物。
本发明目的还提供一种制备上述手性氰醇及其衍生物的方法,该方法是利用原料易得、制备和纯化方法简易的酶源制得的R-醇腈酶,由酶催化HCN与醛或酮进行不对称加成反应制得。
本发明提供的手性氰醇及其衍生物具有如下结构式
A=
B=H或
,n=1-5,m=1-2,R=H,C1-4的烷基,
(简称Ts),
(简化Boc),CH3OCH2-(简称MOM),如
本发明的上述手性腈醇及衍生物的制备方法,系用粗腈醇酶作为催化剂,在有溶剂中用分子式为ACHO作为原料与HCN反应而制得
该产物与醋酸反应可获
其中A如前所述。
本发明中所述的醛与HCN摩尔比为1∶0.8-20,粗腈醇酶与醛的重量比为1∶0.001-200,将上述物质在有机溶剂中和0-45℃下反应0.01-120小时。采用更多的HCN或粗腈醇酶对反应没有影响。推荐醛与HCN摩尔比为1∶1-5,粗醇腈酶与醛的重量比为0.005-20。反应温度为0-35℃,反应时间为0.05-48小时。
反应中采用的溶剂可以是低碳链的酯、醚、芳烃、取代芳烃、烷烃、卤代烷、醇或二甲基甲酰胺等常用溶剂。如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、石油醚、煤油、环己烷、乙醚丁醚、异丙醚、异辛醚、异戊醚、甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醚、苯、甲苯、三氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷等。
在反应体系中可以含有水,含水量为0-10%重量的水。为有利反应进行,推荐含有0.01-2%重量的水。反应体系中含有的水份也可以是溶剂、试剂或粗腈醇酶所含的水带体系中。
该反应不仅可以在上述条件下和反应瓶、管或锅内完成,也可以采用醛化合物、HCN和有机溶剂作为流动相,连续流过粗醇氰酶固定床,能使反应快速、连续不断地进行。
本发明所采用的粗醇氰酶系指由苦杏仁、桃仁、批杷仁或大巢菜种子作为酶源而获的粗醇氰酶,将上述果仁或种子在组织破碎机中破碎,用1-10倍量的有机溶剂洗涤1-9次脱酯,即获粗醇腈酶。该酶粉最好置于冰箱中贮存备用,所述的果仁或种子最好预先洗净、晾干和除皮。所述的有机溶剂可以是低碳键的醇、醚、酯、酮、乙酯、石油醚、卤代烷、苯或乙腈等常用溶剂。
用上述方法制得的
与醋酐摩尔比为1∶1-10时,在有机溶剂存在下室温反应0.5-5小时,即可生成
本发明的化合物可用于进一步合成不对称药物、农药及仿生化合物。采用本发明的醇腈酶催化方法,助以N-保护基策略,合成了(R)-构型的氮杂吡咯环氰醇化合物,当使用MOM保护基团时,获得的氰醇立体选择性高达81%。以3-(5氰基-N-甲基)吡咯甲醛为底物时获得了98%的产率和66.4%ee。含两个杂原子的2-(1,3-噻唑)甲醛为底物时获得99%产率和67%比值的R-2-羟基-2-(2-噻唑)氰醇。吡啶-3-醛为底物时获得了94%产率和50%ee值的R-2-羟基-2-(3-吡啶)氰醇,合成了手性氟或硝基取代芳香醇,对于4-氟苯甲醛底物的不对称羟氰化反应,获得了90%产率和94.2%ee值的R-2-羟基-2-(4-氟苯基)氰醇。
采用本发明的方法,不仅简易,在微水体系中抑制了化学加成反应,提高了反应的ee值,不需调控PH值,反应温度适用范围较宽松,而且以粗醇腈酶中天然纤维素作载体,脱脂的杏仁粉、枇杷仁粉、桃仁粉或大巢菜种子粉为天然的固定化的<p>表2-2
6大巢素
9222.3*柱层析色谱分离纯化产率。产率按转化掉底物计算。**ee值经手性柱高压液相拆分测定。(R)-(+)-2-羟基-2-(2-N-Ts)吡咯乙腈浅黄色油状液体。Ts-对甲苯磺酰基[α]D25+60(c 0.83,CHCl3),ee=59%。1H NMRδ,2.42(s,3H,CH3);3.50(br,s,1H,OH),5.92(s,1H,CH);6.30(t,1H,J=3.5Hz,Pyrr-H);6.66(ddd,1H,J1=3.5Hz,J2=1.7Hz,J3=0.5Hz,Pyrr-H);7.30(dd,1H,J1=3.3Hz,J2=1.7Hz,Pyrr-H);7.33(ABX,2H,J1=8.5Hz,J2=0.5Hz,Ar-H);7.77(ABX,2H,J1=8.5Hz,J2=0.5Hz,Ar-H);7.77(ABX,2H,J1=8.5Hz,J2=1.9Hz,Ar-H).13C NMRδ,146.01(t-C-Ph);135.40(t-C-Ph);130.28(C-Ph);129.10(t-C-Pyrr);127.07(C-Ph);125.37(C-Pyrr);117.23(CN);116.97(C-Pyrr);112.13(C-Pyrr);56.57(CHOH);21.69(CH3).IR3429,3150,2927,1597,1495,1471,1403,1371,1175,1151,672,591.MSm/z(强度%)277(M++1,2),276(M+,12),259(16),250(25),195(2),185(9),155(41),139(7),121(12),105(18),91(100),65(26).HRMSC13H12N2O3S(M)实测值276.0561,计算值276.0569(+)-2-羟基-2-(2-N-Boc)吡咯乙腈浅黄色油状物。Boc-特丁氧基甲酰基[α]D25+44(c1.0,CHCl3),ee=62%。1H NMRδ,1.64(s,9H,t-Bu);4.95(br,s,1H,OH);5.65(s,1H,CH);6.16(m,1H,Pyrr-H);6.45(m,1H,Pyrr-H);7.24(m,1H,Pyrr-H)。IR3444,3159,2984,2938,1743,1480,1460,1416,1353,1327,1129,7436.MSm/z(强度%)222(M+,2),205(6),196(5),167(4),149(3),140(60),122(40),105(20),95(9),57(100),41(32).HRMSC11H14N2O3(M)实测值222.1003,计算值222.1004.2-(3-N-Boc吲哚)-2-羟基-乙腈油状液体。[α]D20+19.4(c0.333,CHCl3),ee=68%.1H NMRδ,1.68(s,9H,t-Bu);3.22(br,s,1H,OH);5.75(s,1H,CH);7.26-7.41(m.2H,Ar-H);7.70(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H);7.80(s,1H,Ar-H);8.49(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H).IR3491,3123,2987,2932,2243,1730,1597,1573,1451,1370,1160,749.MSm/z(强度%)272(M+,2),245(12),216(12),189(49),172(17),145(43),116(20),89(11),57(100).HRMSC15H16N2O3实测值272.1179,计算值272.1161.(+)-2-羟基-2-(2-(N-甲氧甲基)吡咯)乙腈浅黄色油状液体。[α]D20+104.9(c0.667,CHCl3),ee=81%.1H NMRδ,3.30(s,3H,CH3);3.92(br,s,1H,OH);5.08,5.68(AB,2H,J=10.9Hz,CH2);5.56(s,1H,CH);6.13(dd,1H,J1=3.5Hz,J2=3.0Hz,Pyrr-H);6.47(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=1.7Hz,Pyrr-H);6.83(dd,1H,J1=2.9Hz,J2=1.7Hz,Pyrr-H).13C NMRδ,126.38(t-C-Pyrr);125.59(C-Pyrr);118.01(CN);113.18(C-Pyrr);108.01(C-Pyrr);78.63(NCH2O);56.55(CHOH);55.995(OCH3).IR3402,3117,2934,2851,2247,1486,1464,1444,1400,1277,1097,1025,732.MSm/z(强度%)166(M+,5),149(4),139(9),124(31),108(17),94(7),80(10),71(9),57(13),45(100),41(12).HRMSC8H10N2O2实测值,166.742,计算值,166.742.(R)-(+)-2-(2-(N-甲基)吡咯)-2-羟基-乙腈浅黄色油状液体。[α]D20+35.7(c1.15,EtoH),ee=40.1%1HNMRδ,2.90(br,s,1H,OH);3.72(s,3H,CH3);5.50(s,1H,CH);6.09(m,1H,Pyrr-H);6.38(m,1H,Pyrr-H);6.67(m,1H,Pyrr-H).
实施例3.手性甲基吡咯醇腈化合物的合成在相同于实施例2的条件下,考察了用苦杏仁酶源的粗醇腈酶作催化剂时,N-甲基吡咯醛的5位带不同的取代基时对反应的影响,结果列于表2序号醛反应时 反应温产物产率*ee**间小时 度℃ % %1
7020
78552
7020
8466.43
7020
9934.1(R)-2-羟基-2-[2-(5-乙酰基-N-甲基)吡咯]乙腈白色固体 m.p.96-97℃[α]D20+38.8(c0.80,EtOH),ee=34.1%1H NMRδ,(D6-丙酮/TMS)2.40(s,3H,CH3CO);3.30(s,1H,OH);3.96(s,3H,N-CH3);5.93(s,1H,CH);6.37(d,1H,J=4Hz,Pyrr-H);7.03(d,1H,J=4Hz,Pyrr-H).IR3337,3200(w),3127,2966,2918,2846,2246,1645,1625,1531,1492,1458,1385,1250,1027,768.MSm/z(强度%)179(M++1,5),178(M+,16),163(M+-CH3,15).151(M+-HCN,100),136(M+-CH3-HCN,78),123(14),108(19),80(22),53(23),43(19).元素分析C9H10N2O2实测值C60.55%,H5.57%,N15.78%;计算值C60.55%,H5.66%,N15.73%.(R)-2-羟基-2-(2-(5-腈基-N-甲基)吡咯)乙腈白色固体。m.p.104-105℃.[α]D20+24.7(c0.75,EtOH),ee=66.4%.1H NMRδ(D6-丙酮/TMS)3.30(s,1H,OH)3.82(s,3H,N-CH3);5.62(s,1H,CH);6.96(d,1H,J=1.8Hz,Pyrr-H);7.26(d,1H,J=1.8Hz,Pyrr-H).IR3406,3125,3093,2954,2881,2225(s,CN),1561,1484,1414,1398,1214,1135,1052,845,600.MSm/z(强度%)162(M++1.8),161(M+,34),144(M+-OH,32),135(M+-CN,52),134(M+-HCN,65),133(M+-HCN-H,100),117(3),105(14),78(9),64(9).HRMSC8H7N3O实测值161.0596,计算值161.0589.(R)-2-羟基-2-[2-(5-氯-N-甲基)吡咯]乙腈白色固体。mp 80-81℃.[α]D20+45.1(C0.92,EtOH),ee=70%1H NMRδ,(D6-丙酮/TMS)3.34(s,1H,OH);3.90(s,3H,N-CH3),5.81(s,1H,CH);6.56(d,1H,J=3Hz,Pyrr-H);7.00(d,1H,J=3Hz,Pyrr-H).IR3330,3150,3098,2955,2878,2230,1581,1495,1420,1390,1210,1130,1030,700.元素分析C7H7NOCl实测值C53.59%,H4.61%,N9.10%,Cl23.01%;计算值C53.85%,H4.49%,N8.97%,Cl22.76%.
将(R)-2-羟基-[2-(2-(5-乙酰基-N-甲基)吡咯]乙腈1mmol,吡啶0.1ml,CH2Cl43ml,DMAP 1mg,醋酸酐0.1-0.2ml,室温搅拌1小时,加入乙醚稀释,饱和Na2SO4溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩,快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1∶4洗涤剂),获产物如下(R)-2-乙酰氧基-2-(2-5-乙酰基-N-甲基)吡咯)乙腈白色固体。m.p.94-95℃.[α]D20+3.8(c1.48,CHCl3),ee=34.1%1H NMRδ,2.18(s,3H,CH3CO2);2.46(s,3H,CH3CO);3.97(s,3H,CH3-N);6.48(AB,1H,J=4Hz,Pyrr-H);6.51(s,1H,CH);6.92(AB,1H,J=4Hz,Pyrr-H).IR3130,3113,2928,1764,1661,1533,1486,1460,1382,1209,1024,772.MSm/z(强度%)221(M++1,15),220(M+,30),205(M+-CH3,5),178(M++1-CH3CO,89),161(100),150(6),132(16),119(45),117(44),43(64).元素分析C11H12N2O3实测值C60.07%,H5.54%,N12.71%;计算值C59.98%,H5.50%,N12.73%.
实施例4含2个杂原子五元环氰醇的手性合成1mmol
粗杏仁醇腈酶粉0.3克,1mmol HCN的异戊醚溶液5ml,15℃反应16-20小时,过滤,用3×10ml丙酮洗涤酶粉,上述溶液真空浓缩,得无色至淡黄色晶体,用2×10ml乙醚和3×10ml己烷洗涤晶体,分别获
(产率94%)和
(产率97),测得ee值依次为<5%和67%。(R)-2-羟基-2-(2-N-甲基咪唑)乙腈无色至淡黄色晶体。分解.124℃.[α]D20-2(c0.30,CH3OH),ee<5%.1H NMRδ,(CD3OD/TMS)4.0(s,4H,CH3,OH);6.03(s,1H,CH);7.13(d,1H,J=1.0Hz,Im-H);7.35(d,1H,J=1.0Hz,Im-H).IR2500-3300(w),3148,3062,2817,2693,2065(CN),1681,1666,1504,1468,1427,1392,1280,1035,925,748,719.MSm/z(强度%)138(M++1,11),137(M+,33),120(M+-OH,35),111(M+-CN,36),111(M+-HCN,83),97(11),82(100),81(72),54(61),42(66).元素分析C6H7N3O实测值C52.23%,H5.12%,N30.72%,计算值C52.55%,H5.15%,N30.64%.(R)-2-羟基-2-(2-噻唑)乙腈淡黄色固体。m.p.133-134℃.[α]D20+13(c0.038,EtOH),ee=67%.1H NMRδ,(CD3OD/TMS)6.17(s,1H,CH);7.89(AB,1H,Ar-H,J=3.3Hz);8.03(AB,1H,Ar-H,J=3.3Hz).IR3125(w),2843,2725,1508,1454,1408,1187,1123,1046,909,753.MSm/z(强度%)142(M++2,4),141(M++1,15),140(M+,30),123(M+-OH,13),114(M+-CN,20),113(M+-HCN,26),95(8),86(68),85(51),58(100),45(21).元素分析C5H4N2OS实测值C42.87%,H2.78%,N20.03%;计算值C42.85%,H2.88%,N19.98%.
实施例5手性氟取代芳香醛氰醇的合成将1-2mmol底物醛,粗醇腈酶粉0.2-0.5g,1-1.5等摩尔比的HCN的乙酸乙酯,乙醚或异戊醚溶液10ml,10-20℃反应24-48小时,快速柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4-6),获产物,结果如下表。
序号醛 温度℃ 反应时产物 产率*ee**间小时% %1杏仁
2024
9094.22枇杷仁
4 24
36 77.33桃仁
2024
96844桃仁
2824
7184.35枇杷仁
4 24
4040.16大巢菜种子
2024
92.1 46.17大巢菜种子
1224
70418大巢菜种子
2024
91599杏仁
303
28.4 3010桃仁
1248
9035*、**同表2。(R)-2-羟基-2-(4-氟代苯基)乙腈无色油状液体。[α]D20+36.4(c6.38,CHCl3),ee=94.2%.1H NMRδ,3.39(br,s,1H,OH);5.52(s,1H,CH);7.13(m,2H,Ar-H);7.49(m,2H,Ar-H).13F-NMR(CDCl3/TFA,δ ppm)-33.93(m,Ar-F).IR3410(w),2252,1606,1511,1421,1235,1038,837.MSm/z(强度%)151(M+,11),133(M+-H2O,8),124(M+-HCN,85),123(M+-1-HCN,100),109(11),95(81),75(30).HRMS,C8H6FNO实测值151.0413,计算值151.0433.(R)-2-羟基-2-(2-氟代苯基)乙腈无色油状液体。[α]D20+21.85(c3.60,CHCl3),ee=84%.1H NMRδ,3.40(br,s,1H,OH);5.78(s,1H,CH);7.14(m,1H,Ar-H),7.24(td,1H,J1=7.6Hz,J2=1.1Hz,Ar-H),7.43(m,1H,Ar-H);7.62(td,1H,J1=7.5Hz,J2=1.8Hz,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δ ppm)-41.02(m,Ar-F).IR3412(w),3080,2928,2255,1618,1592,1494,1460,1234,1043,759.MSm/z(强度%)151(M+,6),124(M+-HCN,67),123(M+-1-HCN,100),109(18),95(50),75(20),70(8),50(12).HRMSC8H6FNO实测值151.0417,计算值151.0434.(R)-2-羟基-2-(3,4-三氟代苯基)乙腈无色油状液体。[α]D20+22.5(c2.55,CHCl3),ee=84.3%.1H NMRδ,3.00(br,s,1H,OH);5.54(s,1H,CH);7.27(m,3H,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-58.3(m,Ar-F).IR3412(w),3086,2928,2254(CN),1616,1522,1438,1289,1120,1042,875,825,772.MSm/z(强度%)170(M++1,5),169(M+,49),158(3),152(24),142(74),141(100),123(26),114(26),113(67),63(35).元素分析C8H5F2NO计算值C56.81;H2.98;N,8.28.实测值C57.02;H3.14;N8.16.(R)-2-羟基-2-(2,3-二氟代苯基)乙腈无色油状液体。[α]D20+10.7(c3.50,CHCl3),ee=46.1%.1H NMRδ,3.25(br,s,1H,OH);5.81(s,1H,CH);7.17-7.23(m,2H,Ar-H);7.42(m,1H,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-59.50(m,1F,Ar-F);-65.68(m,1F,Ar-F).IR3413,2930,2250,1629,1602,1494,1408,1286,1046,794,759.MSm/z(强度%)169(M+,53),152(M+-OH,26),143(M+-CN,100),141(M+-1-HCN,50),123(40),115(12),114(15),63(20).HRMSC8H5F2NO-H+实测值168.0288,计算值168.0261.(R)-2-羟基-2-(2,5-二氟代苯基)乙腈无色油状液体。[α]D20+6.7(c1.90,CHCl3),ee=41%.1hNMRδ,3.37(d,1H,J=6.4Hz,OH);5.77(d,1H,J=6.4Hz,CH);7.12(m,2H,Ar-H);7.35(m,1H,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-39.34(m,1F,Ar-F);-46.73(m,1F,Ar-F).IR3437(w),3092,2910,2254,1491,1437,1404,1187,1135,1063,877,817,799,745.MSm/z(强度%)170(M++1,6),169(M+,61),152(M+-OH,27),149(30),142(80),141(100),125(19),123(59),115(21),114(31),113(57),95(20),63(40).元素分析C8H5F2NO计算值C,56.81;H,2.98,N,8.28.实测值C,57.00;H,2.96;N,8.45.HRMSC8H5F2NO计算值169.0313,实测值169.0340.(R)-2-羟基-2-(3,4,5-三氟代苯基)乙腈无色油状液体[α]D20+28.90(C,1.50,CHCl3),ee=59%1HNMRδ,3.10(br,s,1H,OH);5.65(s,1H,CH);7.15(s,2H,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-58.6(m,2F,Ar-F);-49.5(m,1F,Ar-F).IR3415,2931,2248,1610,1545,1428,1400,1280,1042,810,796,760.元素分析C8H4F3NO实测值C51.08%,H2.12%,N7.28%;计算值C51.34%,H2.14%,N7.49%.(R)-2-羟基-2-五氟代苯基乙腈无色晶体。m.p.55-56℃.[α]D18+10(c0.655,CHCl3),ee=35%.1HNMRδ,3.95(s,1H,OH);5.83(s,1H,CH).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-82.5(m,2F,F-Ar);-72.3(t,1F,F-Ar);-64.7(m,2F,F-Ar).IR3494,2953,2266,1660,1515,1137,1052,1002,894,787,658cm-1.MSm/z(强度%)224(M++1,12),223(M+,100),206(78),203(31),197(43),196(32),195(43),177(41),168(20),167(21),149(10),117(23),99(19),56(7),43(0.8).元素分析C8H2F5NO计算值C43.05;H0.90;N6.28.实测值C42.97;H0.82;N6.12.
实施例6在干燥反应瓶中加入50mg,
吡啶0.1ml,CH2Cl23ml,DMAP1mg,醋酸酐0.2ml,室温搅拌1-2小时。加入CH2Cl2稀释,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶10-15)获产物结果如下序号产物产率%ee%1
9994.22
94 77.33
10067.14
98 46.15
93 416
9635(R)-2-乙酰氧基-2-(4-氟代苯基)-乙腈无色油状液体。[α]D20+3.83(c3.40,CHCl3),ee=94.2%.1H NMRδ,2.18(s,3H,CH3);6.39(s,1H,CH);7.14(m,2H,Ar-H);7.52(m,2H,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-32.6(m,Ar-F).IR3076,2949,1756,1608,1513,1424,1373,1218,1025,835.MSm/z(强度%)194(M++1,4),193(M+,25),167(M+-CN,1),151(M++1-CH3CO,74),134(M+-CH3CO2,81),133(M+-HOAc,100),123(31),107(24),95(12),43(81).元素分析C10H8FNO2实测值C61.91%,H4.16%,N7.20%;计算值C62.16%,H4.18%,N7.25%.(R)-2-乙酰氧基-2-(2-氟代苯基)乙腈无色油状液体.[α]D20+17.5(c0.90,CHCl3),ee=77.3%.1H NMRδ,2.18(s,3H,CH3);6.63(s,1H,CH);7.16(m,1H,Ar-H);7.26(m,1H,Ar-H);7.47(m,1H,Ar-H);7.64(m,1H,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-39.4(m,Ar-F).IR2946,1759,1619,1594,1496,1460,1373,1214,1025,761.MSm/z(强度%)194(M++1,2),193(M+,5),167(M+-CN,2),151(M++1-CH3CO,100),134(74),133(78),123(31),107(26),95(8),75(8),57(8),43(84).HRMSC10H8FNO2实测值193.0531,计算值193.0539.(R)-2-乙酰氧基-2-(3,4-二氟代苯基)乙腈无色油状液体。[α]D20+3.1(c1.20,CHCl3),33=67.1%.1H NMRδ,2.35(s,3H,CH3);6.74(s,1H,CH);7.62(m,2H,Ar-H);7.72(m,1H,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-57.0(m,1F,Ar-F);-57.6(m,1F,Ar-F).IR3066,2946,1756,1616,1523,1439,1374,1294,1214,1027,825,771cm-1.MSm/z(强度%)212(M++1,5),211(M+,7),185(M+-CN,5),169(M++H-CH3CO,64),152(90),151(79),141(27),125(28),113(14),101(6),75(11),63(11),43(100).HRMSC10H7F2NO2实测值211.0442,计算值211.0445.(R)-2-乙酰氧基-2-(2,3-二氟代苯基)乙腈无色油状液体[α]D20+11.2(c3.00,CHCl3),ee=46.1%.1H NMRδ,2.18(s,3H,CH3);6.62(s,1H,CH);7.21-7.43(m,3H,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-63.6(m,1F,Ar-F);-59.0(m,1F,Ar-F).IR3105,3063,2951,1763,1631,1602,1497,1433,1374,1214,1024,790,722.MSm/z(强度%)212(M++1,0.8),211(M+,3),185(M+-CN,0.7),169(M++1-CH3CO,75),152(53),151(37),141(18),125(17),113(6),43(100).HRMSC10H7F2NO2实测值211.0447;计算值211.0445.(R)-2-乙酰氧基-2-(2,6-二氟代苯基)乙腈无色油状液体[α]D20+7.7(c1.60,CHCl3),ee=41%.1H NMRδ,2.20(s,3H,CH3CO);6.59(s,1H,CH);7.16(m,2H,Ar-H);7.35(m,1H,Ar-H).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-39.20(m,1F,Ar-F);-45.07(m,1F,Ar-F).IR3088,2940,1761(CO),1502,1433,1373,1214,1028,873,825,737.MSm/z(强度%)212(M++1,1),211(M+,7),185(M+-CN,1),169(M++1-CH3CO,99),152(55),151(55),141(26),125(23),113(7),43(100).HRMSC10H7F2NO2实测值211.0448,计算值211.0445.(±)-2-乙酰氧基-2-五氟代苯基乙腈无色油状液体。[α]D18+20.3(c1.28,CHCl3),ee=35%.1H NMRδ,2.19(s,1H,CH3);6.68(s,1H,CH).19F-NMR(CDCl3/TFA,δppm)-82.2(m,2F,F-Ar);-70.9(m,1F,F-Ar);-62.1(m,2F,F-Ar).IR2963,1770,1659,1515,1211,1030,908cm-1.MSm/z(强度%)266(M++1,6),265(M+,4),239(2),223(99),206(100),195(12),179(28),167(7),155(7),117(9),106(5),93(6),69(4),43(75).HRMSC10H4F5NO2实测值265.0159,计算值265.0162.元素分析实测值F35.62,计算值F35.83.
实施例7在固定相酶柱上连续流动合成采用直径φ0.7cm,长度80cm的反应柱内装枇杷仁酶源的粗醇腈酶,酶柱体积等于29ml,以分别为1mmol浓度的对氟苯甲醛为底物和HCN,在15℃时以3ml/min流速通过酶柱,连续运转200次,分别取样分析结果列于表6。<
>*、**同表2。
权利要求
1.一种手性氰醇化合物及其衍生物,其特征是具有如下分子式
A=
B=H或
n=1-5,m=1-2,R=H,C1-4的烷基,
或CH3OCH2-
2.如权利要求1所述的手性氰醇化合物及其衍生物,其特征是具有如下分子式
其中B如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的手性氰醇化合物及其衍生物的制备方法,其特征是通过下述反应分别制得(1)在有机溶剂中和0-45℃时,分子式为ACHO的醛与HCN摩尔比为1∶0.8-20,粗腈醇酶与醛的重量比为1∶0.001-200,反应体系中含有0-10%的水,反应0.05-48小
(2)在有机溶剂中和室温下,
与醋酐摩尔比为1∶1-10时反应0.5-5小时生成
其中A如权利要求1所述。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的粗醇腈酶是由苦杏仁、桃仁、枇杷仁或大巢菜种子经破碎、脱脂而获的粗醇腈酶。
5.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的粗醇腈酶含有8-10%的水份。
6.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的醛与HCN摩尔比为1∶1-5。
7.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的粗醇腈酶与醛的重量比为0.005-20。
8.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的有机溶剂是低碳链的酯、醚、醇、芳烃、取代芳烃、烷烃、卤代烷或二甲基甲酰胺。
9.如权利要求3所述的制备方法,其特征是粗醇腈酶作为固定相,所述的醛、HCN和有机溶剂混合物为流动反应相。
全文摘要
本发明涉及分子式为(a)式的手性氰醇化合物及其衍生物,其中A=(b)式主要由酶腈酶催化作用下,ACHO与HCN加成反应制得,方法简便。适于连续工业化生产。
文档编号C12P17/00GK1243879SQ9911388
公开日2000年2月9日 申请日期1999年7月16日 优先权日1999年7月16日
发明者林国强, 韩世清, 李祖义 申请人:中国科学院上海有机化学研究所