新纳米材料造影剂及其应用的制作方法
【专利摘要】由于目前常用含有钆(Gd3+)元素的核磁共振造影剂在一定条件下会有金属钆的泄漏，对人体有毒性，尤其是肾功能不全的病人，其毒性可能是致命的，开发稳定无毒的新一代造影剂是全球各大制药企业所迫切要解决的难题。本发明是利用纳米技术的最新进展，合成一种含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝纳米材料造影剂，包括其合成方法，材料特性，造影效果等；相比于目前常用的含钆(Gd3+)元素造影剂，该发明具有无毒，高效，低成本等一系列优势，具有广阔的应用前景。
【专利说明】新纳米材料造影剂及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型的纳米化合物以及在造影方面的应用，具体地讲，本发明涉及一种含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料，其适于人类的器官组织造影以及药物运载方面的应用。
【背景技术】
[0002]近二十年来，随着高、精、尖诊断设备的不断问世，医用诊断造影技术不断提高，推动了造影剂市场的发展。2000年全球畅销的前400种药物中10种造影剂销售额仅为16.11亿美元，目前已达到30多亿美元，其中主要代表性造影剂品种如碘海醇、钆双胺等。由于核磁共振成像不使用对人体有害的放射源，如X-射线和辐射，该成像技术正在赶超CT和PET，而成为最为常规的医用诊断技术，这使细胞外液型顺磁性造影剂钆双胺成为增速很快的一个品种，年增长率高达20-30%。相对于纳米氧化铁类负对照试剂，钆双胺及其同类胺羧络合物，为正对照试剂(使影像变亮的对照试剂)，在目前医用的中低磁场核磁共振仪(1.5T以下)上具有对比度好的明显优点。但其特有的毒副作用已引起国外生产企业以及美国食品药品监督管理局(FDA)的关注。如:FDA于2007年5月在其网站上发出通告，要求生产企业对所有含钆核磁共振成像(MRI)对照试剂加入一个新的黑框警告。提醒说有肾功能不全的患者在使用含礼造影剂时会有发生肾源性系统纤维化(Nephrogenic SystemicFibrosis, NSF)的风险。具不完全统计，截止2008年底，在世界范围内已有260名患者在接受该类试剂注射后造成死亡，数百名患者落下终生残疾。为此，该类试剂能否继续生产和使用前景不明。可见，市场急需安全可靠，影像清晰的新一代造影剂产品的问世。再者，目前这类对照试剂在高磁场核磁共振仪(3.0T以上)上使用时灵敏度不够理想，必须在加大溶度的情况下才能产生一定的对比度。为此，这将会进一步加大其毒副作用。最后，钆的胺羧络合物在胃酸条件下产生分解，释放出金属钆。所以，目前所有的这类试剂不能口服，只能注射。
[0003]该发明利用纳米技术的最新进展，开发成功与现有造影剂完全不同的新一代纳米材料正对照试剂，不仅成像效果远远好于氧化铁类负对照试剂，灵敏度也大大高于钆双胺类对照试剂。而且通过了安全性测试，没有显示任何毒副作用，是极具发展潜力的新一代对照试剂。
[0004]随着中国经济的快速发展，国内大中型医院的造影装备技术不断加强，造影和对照剂从品种研发到市场份额均有了快速增长，同时带动了这一类药物的更新换代。造影和对照剂在我国统计分类药物中平均增幅已超过了 30%，直接拉动了造影和对照剂销售金额的上升。例如钆喷酸葡胺注射液在国内对照试剂市场份额居第三位，是广泛用于磁共振成像对比增强的顺磁性对照试剂。该品为脑、脊髓及中枢神精系统的病变定位、定性诊断提供了比平扫更多具有诊断价值的信息，同时也用于腹、胸、盆腔、四肢等人体组织的磁共振成像及肾功能的全面性评估，以及药物运载等多种形式的实际应用价值。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种既具有良好的造影效果，同时对机体机能损害低的新一代造影和对照剂。
[0006]本发明上述的发明目的可通过式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的形式予以实现:
[0007]AxBy [Fe11 (CN) 6] ζ.ηΗ20
[0008]或者
[0009]AxBy [Fe111 (CN) 6] ζ.ηΗ20
[0010](I)
[0011]式中，其中A的组成可以是=Li+, Na+，K+，Rb+，Cs+，NH:，Ti+，或者组合物；X, Y，Z为自然数O至10 ;11为I至24
[0012]其中B的组成可以是:Ga2+，Ga3+，或者:Fe2+，Fe3+
[0013]上述式(I)所示的化合物可通过如下的制备方法制得:
[0014]在酸性条件下，含有钆(Gd3+)元素的盐与含铁或者含镓的盐，以及水溶性的氰化铁[Fein(CN)6]3_反应，或者
[0015]含有钆(Gd3+)元素 的盐与含铁或者含镓的盐，以及水溶性的亚氰化铁[Fe11 (CN)6]4_反应，形成含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料
[0016]与现有技术的造影和对照剂相比，本发明的造影和对照剂具有副作用小，效果显著，生产工艺简单，具有多种广泛用途的特点。
[0017]以下结合实施例，来进一步说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例，任何依照本发明的基本精神的改进或替代，仍属于本发明权利要求书中所要求保护的范围。
【具体实施方式】
[0018]下列实施例1-3为制备本发明化合物的实施例:
[0019]实施例1纳米材料A的制备
[0020]Ga3++Gd3.+ [Fe11 (CN) 6] 羧酸=纳米材料 A
[0021]在柠檬酸条件下，合成含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料:将20毫升浓度为1.0毫摩耳的三氯化镓与三氯化钆(摩耳比例为9:1)以及0.5毫摩耳的柠檬酸的混合物慢慢加入相同摩耳的亚铁氰化钾1(4[?6化的6]以及0.5毫摩耳的柠檬酸的混合物中，该溶液在室温下剧烈搅拌3分钟，离心分离，以水与丙酮的混合液(30: 70V/V)冲洗3次后，得到所需的纳米材料。X光衍射得到立方体的微结构(Fm3m类)，电镜分析其为非常有序的立方片结构，孔径分布非常集中，平均纳米孔径约为14纳米，动态光散射仪分析其铃动力直径约为20纳米。
[0022]实施例2纳米材料B的制备
[0023]Ga3++Gd3.+ [Fe111 (CN) 6] 3I 羧酸=纳米材料 C
[0024]在柠檬酸条件下，合成含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料:将20毫升浓度为1.0毫摩耳的三氯化镓与三氯化钆(摩耳比例为6: 4)以及0.5毫摩耳的柠檬酸的混合物与相同摩耳的铁氰化钾KJFe(CN)6]以及0.5毫摩耳的柠檬酸的混合物在黑暗中慢慢混合,再暴露在阳光下30分钟，纳米材料逐步形成，溶液在5到10分钟时间内由浅绿变成深蓝色，离心分离，以水与丙酮的混合液(30: 70V/V)冲洗3次后，得到所需的纳米材料。其微结构与A极其相似。
[0025]实施例3纳米材料C的制备
[0026]Fe2++GcT+ [Fe111 (CN) 6] 羧酸=纳米材料 B
[0027]在柠檬酸条件下，合成含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料:将20毫升浓度为1.0毫摩耳的二氯化铁与三氯化钆(摩耳比例为5: 5)以及0.5毫摩耳的柠檬酸的混合物慢慢加入相同摩耳的铁氰化钾KJFe(CN)6]以及0.5毫摩耳的柠檬酸的混合物中，该溶液在室温下剧烈搅拌3分钟，离心分离，以水与丙酮的混合液(30: 70V/V)冲洗3次后，得到所需的纳米材料。其微结构与A极其相似。
[0028]本发明的含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料具有多种多样广泛的用途，例如光谱学中的分子与细胞示踪探针，核磁共振的造影剂等。
[0029]下列实施例为本发明化合物应用的实施例:
[0030]极其微量(200微升10毫摩耳浓度含10%钆(Gd3+)元素)的上述纳米材料以尾静脉注射给药方式注射给小鼠，在高磁场核磁共振仪(7.0T)上进行注射前与注射后的图像对比，在约20分钟内得到清晰的造影效果图，在约120分钟时代谢完成；因此该造影剂可以作为分析生物体内组织结构的有效造影剂；而目前普通造影剂在高磁场核磁共振仪(比如7.0T)上效果很差，几乎无法使用，体内代谢也很短，有效使用时间很少。
[0031]本发明的含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料不局限于上述用途，该类材料及合成方式还可以用于医疗影像，药`物运载，疾病诊断以及生物医疗研究。
【权利要求】
1.一种纳米材料:其组成为普鲁士蓝与钆元素。
2.如权利要求1所述纳米材料的普鲁士蓝的组成形式为:AXBY[Fe11(CN) 6]ζ.ηΗ20，或者为:AxBY[Fein(CN)6]z.ηΗ20 其中A的组成可以是:Li+，Na+，K+，Rb+，Cs+，NH4+, Ti+，或者组合物；X，Y，Z为自然数O至10 ;n 为 I 至 24 其中B的组成可以是=Ga2+, Ga3+，或者=Fe2+, Fe3+。
3.如权利要求2所述纳米材料的普鲁士蓝的B(可以是Ga2+，Ga3+，或者:Fe2+，Fe3+)可以以1%至100%的比例被钆(Gd3+)元素代替，该种纳米材料的大小可以是大约2至300纳米。
4.如权利要求3所述纳米材料的钆(Gd3+)元素的含量可以是10%至50%的比例被钆(Gd3+)元素代替，该种纳米材料的大小可以是大约10至100纳米。
5.如权利要求4所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝纳米材料的大小可以是大约10至50纳米。
6.如权利要求1所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝纳米材料在1.5驰宇率的ι值为6.5 至 175。
7.如权利要求5所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝纳米材料在1.5驰宇率的T1值为12 至 25。
8.如权利要求1所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料在pH值为2至7.5的水溶液中，由电感耦合等离子体质谱监测的钆(Gd3+)元素溶解度小于百万分之二百。
9.如权利要求4所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料在pH值为2至7.5的水溶液中，由电感耦合等离子体质谱监测的钆(Gd3+)元素溶解度小于百万分之二百。
10.如权利要求7所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料在pH值为2至7.5的水溶液中，由电感耦合等离子体质谱监测的钆(Gd3+)元素溶解度小于百万分之十五。
11.如权利要求1所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料可以用于造影仪器中。
12.如权利要求4所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料可以用作核磁共震造影仪的造影剂。
13.如权利要求7所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料可以用作核磁共震造影仪的造影剂。
14.如权利要求1所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料可以用作光谱造影剂或微光谱造影剂。
15.合成造影剂的方式:在酸性条件下，含有钆(Gd3+)元素的盐与含铁或者含镓的盐，以及水溶性的氰化铁[Fem(CN)6]3_反应，或者 含有钆(Gd3+)元素的盐与含铁或者含镓的盐，以及水溶性的亚氰化铁[Fe11 (CN)6]4-反应，形成含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝的纳米材料。
16.如权利要求15所述的酸可以是羧酸，包括单一羧酸，多聚羧酸，各种羟基羧酸，或者其组合， 其铁盐可以是二价，三价 其镓盐可以是二价，三价 其钆(Gd3+)元素的盐可以是水溶性的。
17.如权利要求16所述的羧酸，包括乙酸，乙二酸，柠檬酸，酒石酸，己二酸，葡糖酸，或者其组合， 其铁盐可以是二价，三价，其含量可以是10_3至IO3摩耳 其镓盐可以是二价，三价，其含量可以是10_3至IO3摩耳 其钆(Gd3+)元素的盐可以是水溶性的，其含量可以是10_3至IO3摩耳。
18.如权利要求15所述的该种纳米材料的大小可以是大约2至300纳米，钆(Gd3+)元素的盐的含量可以是I %至100%。
19.如权利要求16所述的该种纳米材料的大小可以是大约10至150纳米,礼(Gd3+)元素的盐的含量可以是5%至90%。
20.如权利要求17所述的该种纳米材料的大小可以是大约10至50纳米，钆(Gd3+)元素的盐的含量可以是10%至50%。
21.如权利要求15所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝纳米材料在1.5驰宇率的T1值为 6.5 至 175。
22.如权利要求17所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝纳米材料在1.5驰宇率的T1值为 6.5 至 175。
23.如权利要求18所述含有钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝纳米材料在1.5驰宇率的T1值为 6.5 至 175。
24.如权利要求20所述含有`钆(Gd3+)元素的普鲁士蓝纳米材料在1.5驰宇率的T1值为10至25。
【文档编号】B82Y40/00GK103449477SQ201210184185
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年5月29日 优先权日:2012年5月29日
【发明者】顾世海 申请人:顾世海