专利名称：测量血液凝固相关参数的系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及用来测量凝固时间，例如凝血酶原时间和被激活的部分促凝血 酶原激酶时间的便携设备和方法。
背景技术：
心房纤维性颤动，深静脉血栓症、肺栓塞这些情况下或者换了心瓣之后，
必须吃药来维持正常血液流动。最常用的药是肝素和华法林(warfarin)。肝素是 皮下或静脉使用。肝素激活一种原生质蛋白一一抗凝血酶(antithrombin) III, 后者是包含凝固级联(因子VIIa、 XIa、 IXa、 Xa、 IIa)的蛋白酶的自然抑制剂。 这些蛋白酶被AT-III去活的比率由于肝素的结合而增加1000倍。华法林通过干扰 维生素K的代谢来抑制随维生素K而定的凝结因子II、 VII、 IX和X构成的生物活 性形式的有效合成，以及调节因子蛋白C、蛋白S和蛋白Z,从而降低血液凝固。 华法林优点在于它可以口服。然而华法林定量投药的复杂性在于如下事实.'已 知与许多常用药物和可能在食物中少量出现的其他化学物质相互反应。但对于 这两种药，存在有危险的副作用比如出血。因此为了使治疗效果最优并使病人 遭受的危险最小，密切监测抗凝固的等级是血液测试所需要的。两种凝固测试 测量是常规使用的凝血酶原时间和被激活的部分促凝血酶原激酶时间。这两 种测试都测量凝结时间以估计病人的基准止血状态或监测对抗凝固治疗的反应 以及整个凝固系统的功能和状态。测试使用华法林时的凝血酶原时间和使用肝 素时被激活的部分促凝血酶原激酶时间。这些测试主要在医院中用较大型的复 杂技术制造的实验室仪器进行，因此必须由合格人员操作。这些类型的测试是 昂贵的并且只能大概一个月做一次。另一种可能性是使用及时现场护理设备。 在这种情况下病人可以自己完成测试。这使时间上更好控制像曰常就能做测试。然而，尽管自我管理已经显现出对口服抗凝血剂[l]质量的改进，但这种方法不 太使用。这主要是由于试片的成本并由于实际设备使用上的复杂性。因此需要 新的易于使用而且不贵的现场护理设备和方法进行血液凝固测试。 使用便携设备进行凝固测量的方法在以下专利中描述
US 5,908,786: measurement of blood displacement using liquid crystal and heat (使用液晶加热来测量排血)；
US 6673622 B1: measurement of change in impedance (阻抗变化测量)；
WO 2005/114140: measurement of blood displacement using magnetic heads
(使用磁头测量排血)；
US 5,302,348: measurement of blood displacement speed (排血速度承!j量)；
US 4,964,728: measurement of blood turbidity by optical means (通过光学 手段测量血液浑浊度)；
US 2005/0233466: measurement of blood viscosity using ferromagnetic agitator (使用铁磁搅拌器测量血液粘稠度)；
参考文献 C. Heneghan, Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis( 口服抗凝血剂自我监观U:系统检查和元分析(meta analysis ))， Lancet 2006， 367:404-11。
发明内容
本发明同时涉及一种对于现有技术血凝度测定计的改进方案和一种备选方案。
大意是它涉及一种测量血液凝固相关参数的系统，包括一个第一通道，适 于容纳血样；该系统至少部分含有可膨胀材料，在被激励源激活时能够增大自 身体积；所述系统此外还包括几个可激励区域，以如下方式靠近所述第一通道 分布当所述可激励区域之一被激活时，所述可膨胀材料增大到这样的程度， 即通道横截面在所述可激励区域所在或附近的地方减小。按照该发明所述的系统的优选实施例在从属权利要求中限定。 该发明此外还涉及上面所限定的测量血液凝固相关参数的系统的使用方 法。其中凝固时间基于液体沿通道前进多长距离才停下，通过激励元件的顺次 激活使所述液体前进。
发明思想基于沿通道排血的测量。由位于一种材料中的通道的关闭来驱动 排血，这种材料在被激励因子激活时可改变自身体积。该设备包括一种永久性 和一种一次性的部件。该一次性部件与血液接触并含有血液在其中移动的通道。 该永久性部件含有一种电子器件将对该材料的激活和测量排血进行触发。它还 含有读取测试结果的屏幕。在该文档其余内容中，可膨胀材料将被描述成
PDMSXB，即散布到聚二甲基硅氧垸(PDMS)基质中的Expancel珠(beads)，并
且激活方式被描述成由电路的电阻产生的热。自然可以将这种描述应用于具有 在被激励因子激活时改变自身体积的属性的任何材料。
下面由以下附示说明一个示例，本发明将更好理解
图l是对整个设备(永久性+ —次性部件)的图示说明；
图2是带有塑成在PDMS层中的通道的一次性部件的侧视图3是带有塑成在PDMSXB层中的通道的一次性部件的侧视图4是该一次性部件的俯视图5是电阻的详细视图6是从主视图上对该设备的机能图示说明；
图7是从侧视图上对该设备的机能图示说明；
图8是从侧视图上对该用不可混溶的流体推动血液的设备的机能图示说明。 以下的附图标记用在附图中
1. 印刷电路板(PCB)
2. PDMS层
3. PDMSXB层4. 防护层5. 覆盖层6. 通道7. 输入孔8. 输出孔9. 电阻10. 收缩区域11. 永久性部件12. —次性部件13. 测量窗口14. 结果读取屏幕15. 血液16. 不可混溶的流体具体实施方式
一次性部件12由以下各层相叠形成PCB层1、 PDMS层2、 PDMSXB层4、防护层4和覆盖层5。产生热以激活该材料的电阻9印制在PCB层1上。在其中排 血的通道网络被塑成在PDMS或PDMSXB层中。该防护层最好与血液生物适应 并/或确保血液与热材料隔热。该防护层可以由两层相叠组成， 一层确保隔热和 另一层确保生物适应性。覆盖PDMS的防护层和覆盖PDMSXB的防护层不必相 同。该覆盖层封闭该通道但最好含有将通道连接到外边的输入孔来让血液进入 该设备以及输出孔。该一次性部件最好适于包含到该永久性部件中的感应装置， 例如，如果使用光学装置，则该一次性部件最好通过例如包含一个窗口来透过 所用的光线。该通道网络最好具有以下属性 该通道网络含有至少两个相同的通道能够同时完成凝固测试和控制测试 (图4)。.该网络中每一个小通道都能够含有完成测试必需的化学物类并使它们可 与血液混合。
.该网络中每一个小通道都含有断面收缩，可以阻止血液进入该设备并因此 控制每个通道中的排血量(图4)。
该通道网络还可以具有以下属性
.每个小通道都可以含有几个断面收缩来阻止血液。
.完成该测试必需的化学物类包含在链接到通道网络上的蓄液池中。
PCB上印制的电阻最好具有以下属性
.在每个通道下第一电阻放置在断面收缩的上游。电阻的大小决定通遒的排 血量。
断面收缩下游，相同的电阻沿着一条通道串行并且沿着不同通道并行放置。
.每个电阻存在于折叠线中。该折叠沿着该电阻越来越远以使逐级加热可行 并因此逐级封闭该通道(图5)。
机能描述血液样本从病人中提取，例如用刺血针。该样本放置在覆盖孔 上并在该设备里边由毛管力或由泵机构升起(图6.b和7.a)。该血液样本充满不 同通道直到它们的断面收缩，血液在这里由于流体阻力的改变而被阻止。在这 一阶段，它可以与完成该测试所需要的活性的化学物质混合。放置在断面收缩 上游的各个电阻被加热并且这部分通道被逐次封闭并将与该电阻大小对应的血 量推进到该通道中(图6.c和7.b)。这使得将要被分析的血液量可以控制。然后 各个电阻沿着一个通道逐个被加热，控制与每个后续加热之间的时间量(图6.d-e 和7.c)。各个电阻沿着不同的通道同时被加热，以比较不同通道中的凝固时间， 即与不同化学物质混合的血液的凝固时间。只要血液没有凝固，它就会由通道
的关闭而推进，但是一旦凝固它就呆在原地并且通道不会被封闭(图6.沐7.d)。 通过例如光学上确定凝块呆在哪里并且什么时候对应电阻被加热来计算凝固时 间。
为了避免血液与被激活区域直接接触，不与血液混溶的另一种流体可以放置在通道中血液的上游。因此这种其他流体是由通道的关闭而排出的流体，而 且它的排出引起排血(图8)。
当然，本发明不限于上述实施例。
权利要求
1.测量血液凝固相关参数的系统包括一个第一通道(6)，该第一通道适于容纳血样；所述系统至少部分含有可膨胀材料，该可膨胀材料在被激励源激活时能够增大自身体积；所述系统此外还包括几个可激励区域，以如下方式靠近所述第一通道(6)分布当所述可激励区域之一被激活时，所述可膨胀材料增大到这样的程度，即通道横截面在所述可激励区域所在或附近的地方减小。
2. 根据前面权利要求所述的系统，还包括至少一个第二通道，所述第二通 道与所述第一通道平行并在它的一个末端与所述第一通道相通。
3. 根据权利要求1或2所述的系统，其中所述材料适于由热量、光线、PH 的变化或者由化学、电磁或辐射元件作为激励因子来激活。
4. 根据前面权利要求中任何一个所述的系统，其中所述材料是包括 Expancel 的混合物。
5. 根据前面权利要求中任何一个所述的系统，与跟所述系统分立的激励源 比如激光结合。
6. 根据权利要求l所述的系统，还包括一种激励源，比如电阻。
7. 根据前面权利要求中任何一个所述的系统，其中所述通道由两个水平壁 和两个侧壁限定。
8. 根据权利要求7所述的系统，其中至少一个所述平行壁由所述可膨胀材 料制成。
9. 根据前面权利要求1至6中任何一个所述的系统，其中所述通道横断面适 于沿着垂直方向减小。
10. 根据权利要求7所述的系统，其中两个侧壁都由所述可膨胀材料制成。
11. 根据权利要求10所述的系统，其中所述通道横截面适于沿着水平方向 减小。
12. 根据前面权利要求l至ll中任何一个所述的系统，其中所述材料可膨胀 并且是包括PDMS或生物适应材料的混合物。
13. 根据前面权利要求中任何一个所述的系统，其中所述通道包括至少一 个收缩区域。
14. 根据前面权利要求中任何一个所述的系统，所述系统具有多分层结构，依次包括衬底层(1)、可膨胀层(3)、刚性层(2)和覆盖层(5)，所述衬底层 (1)包含所述激励源(9)而且所述通道(6)限定在所述刚性层(2)中。
15. 根据权利要求14所述的系统，其中所述衬底层(1)由PCB制成，所述 可膨胀层(3)由PDMSXB等制成，并且所述刚性层(2)由PDMS制成。
16. 根据前面权利要求中任何一个所述的系统，还包括感应装置。
17. 根据权利要求16所述的系统，其中所述感应装置为二极管、光密度或 阻抗测量装置。
18. 根据权利要求16或17所述的系统，其中所述感应装置适于位于血液停 止的地方。
19. 根据权利要求16或17所述的系统，其中所述感应装置适于检测排血。
20. 包括前面权利要求中任何一个所述的系统与至少一个与所述通道相通 的蓄液池结合的组件，所述蓄液池适于容纳在凝固测试中使用的活性物质。
21. 前面权利要求中任何一个所述的系统或组件的用途，用于基于该液体 沿着该通道前进多少距离才停止来确定凝固时间，所述液体由所述激励源(9) 顺次激活来移动。
22. 根据前面权利要求1至21中任何一个所述的多通道系统或组件的用途， 其中每个通道都用于进行一个测试。
23. 根据权利要求22所述的用途，其中所有通道都用于进行同一测试。
24. 根据前面权利要求1至20中任何一个所述的系统或组件的用途，其特征 在于使用推进流体，该推进流体不与血液混溶并且位于血液和封闭通道区域之 间。
全文摘要
测量血液凝固相关参数的系统包括一个第一通道(6)，适于容纳血样；所述系统至少部分含有可膨胀材料，在被激励源激活时能够增大自身体积；所述系统此外还包括几个可激励区域，以如下方式靠近所述第一通道(6)分布当所述可激励区域之一被激活时，所述可膨胀材料增大到这样的程度——通道横截面在所述可激励区域所在或附近的地方减小。
文档编号F04B19/00GK101317011SQ200680044196
公开日2008年12月3日 申请日期2006年11月24日 优先权日2005年11月25日
发明者劳伦特·多米尼克·皮弗托, 尼古拉斯·勃朗, 弗雷德里克·内特尔, 琳达·梅特莱夫, 维罗尼克·瓦莱特 申请人:生物技术公司