专利名称：3－氰基－2,4,5－三氟苯甲酰氟及其制备的中间体的制作方法
本申请是国际申请日为1998年4月14日、国际申请号为PCT/EP98/02175的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟，其制备方法，及作为中间体的其它新型卤代苯衍生物。
3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯可以用来制备抗感染的喹诺酮羧酸(参见DE-A-1 963 805，No.19 606 762.6＝WO 97/31001)。该制备是通过已知的方法(参见DE 3702 393 A1)从2，4-二氯-5-氟-3-氰基苯甲酸开始，得到2，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酰氯，然后将其氟化。这个方法的缺点特别是一个产率重现性很差的Sandmeyer反应，该反应使用一摩尔数量的氰化铜和额外过量三倍的氰化钠，得到2，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酸。当反应以工业规模实施时，使用这样大量的氰化物也隐藏着巨大的潜在危险。
本发明涉及如式(I)的新型3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟 本发明还涉及通过将3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟进行氯化制备3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯的方法。
此外，本发明也涉及3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟用于合成喹诺酮的应用。
本发明还涉及从5-氟-1，3-二甲苯(VIII)制备3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟的多步骤的方法，该方法的特征在于，在催化剂存在下，在离子的条件下，5-氟-1，3-二甲苯(VIII)在环上被二氯化，得到2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯(VII)，然后在游离基的条件下将其侧链氯化，得到2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯(VI)，将其水解经过2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基苯甲酸(V)，如果需要可以将其分离，再得到2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸(IV)，其醛基进行反应得到2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚氨基甲基苯甲酸(III)，由此在将羧基转化为氯羰基的同时，用酰基氯除去水，得到一种腈，即2，4-二氯--3-氰基-5-氟-苯甲酰氯(II)，最后将其进行氟/氯交换. 或者是，2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸(IV)也可以反应，得到2，4-二氯-5-氟-3-氰基苯甲酸(IX)，然后将其转化为酰氯(II)。 通式(III)至(VIII)的中间体无例外地是新型的，同样也是本发明的对象。
3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟是一种中间体，容易通过本文叙述的方法得到，用于制备3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯。
下面更详细地叙述按照本发明的方法。
用氯气将商品5-氟-1，3-二甲苯(VIII)环氯化，得到2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯(VII)。 2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯(VII)是新型化合物。
所用的催化剂是一种或几种Friedel-Crafts催化剂，优选是Lewis酸，比如氯化铁(III)或氯化铝。使用量以5-氟-1，3-二甲苯为基础为比如0.1～10％(mol)，优选0.2-2％(mol)。
反应可以在低于室温或稍高的温度下进行。优选的温度是0～40℃。
该氯化可以在没有稀释剂或在适当的惰性稀释剂中进行。特别适用的稀释剂是卤代烃，比如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或1，2，4-三氯化苯。氯化可以连续或间歇进行。在连续方法中，只进行到低转化率是适当的，因为该氯化并不以完美的选择性进行。在间歇方法中，引入的氯的数量不多于理论数量的大约0.8-1.1倍，优选不多于0.8-0.95倍，在不用稀释剂的氯化中，反应混合物达到固态的稠度。在此方面，只进行到此不太高的转化率也是有利的，因为那时一方面作为过度氯化的损失，另一方面时空产率都在最优的范围内。
通过比如精馏来处理混合物。最好将回收的原料和单氯化的化合物返回到工艺过程中。
优选不使用稀释剂，用氯气将2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯(VII)的侧链氯化，得到2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯(VI)。 2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯(VI)是新型的化合物。
以高温和任选的光源辐照或加入通常的游离基引发剂来达到游离基反应的条件。适当的光源是白炽灯，比如优选卤素灯或者中压或高压水银蒸气灯。适当的游离基引发剂是比如过氧化苯甲酰、过氧化二叔丁基或2，2偶氮二异丁腈(AIBN)。反应温度可以为80～200℃，优选在100～180℃，特别优选120-170℃。
氯化可以连续或间歇地进行。在连续方法中，最好只进行到低转化率，因为该氯化的进行没有完美的选择性。在间歇方法中，引入氯的数量不多于大约0.8～1.2倍理论数量，优选不多于0.95～1.15倍理论数量，相当于40～75％，优选65～75％的所需产品的转化率。
可以通过精馏或用适当的溶剂如甲醇重结晶来处理反应混合物。优选进行精馏。未充分氯化的化合物可以重新引入到氯化反应中。
使用质子酸，任选在水存在下进行氯化侧链的水解。适当的质子酸是比如硫酸、盐酸或磷酸等无机酸和如甲酸、乙酸或草酸等有机酸，以及它们的混合物，还使用质子溶剂，比如水。 根据酸的类型、浓度、数量和反应温度不同，能够以一步或两步的方式将2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯(VI)水解为2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸(IV)。因为三氯甲基的水解要快得多，如果反应条件合适，可以直接分离2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基苯甲酸(V)，并在下一步水解中转化为(IV)。就本发明的制备3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟整个方法来说，优选以一步法进行水解。
2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸(IV)和2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基苯甲酸(V)都是新型化合物。
质子酸的数量并不重要。比如先引入酸，并加入熔融的芳香族化合物(VI)或(V)。优选使用足够的酸(混合物)以保持反应混合物可以搅动。
根据所需的产品、酸和反应时间不同，水解温度可以在很宽的范围内变化。温度一般在0～100℃。
可以比如用水沉淀和通过过滤或萃取来分离产物。
通过一般已知的方法从2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸(IV)制备通式(III)的肟。 2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚氨基甲基苯甲酸(III)是新型的化合物。
使用的反应试剂是羟基胺的盐，比如盐酸盐或硫酸盐，也可以是游离碱。
如果使用的是羟基胺的盐，反应在酸接受剂存在下进行。适当的酸接受剂是通常的无机或有机碱。它们优选包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、烷氧化物、醋酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐，比如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙或醋酸铵、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铵、碳酸氢钠或碳酸氢钾以及叔胺，比如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一烯(DBU)。
反应在稀释剂存在下进行。适当的稀释剂是水、有机溶剂和它们的任意混合物。可以举出的例子是醚类，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或苯甲醚；腈类如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈；醇类如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚；水等。
反应温度可以在比较宽的范围内变化。一般选择10～100℃，优选20～80℃。
每摩尔甲酰苯甲酸(IV)使用1～1.5当量的羟基胺(盐)，使用200～2000mL，优选500～1000mL的稀释剂。而每当量羟基胺使用1～5，优选1.1～3当量的酸接受剂。
为了进行处理，要使用比如无机酸将反应混合物酸化，而且如果需要的话，用适当的溶剂如甲基叔丁基醚萃取产物，或者将固体过滤出去。
如果(IV)与羟基胺或羟基胺盐的反应在甲酸存在下进行，那么得到的反应产物是腈(IX)。优选使用羟基胺盐酸盐。
可以在稀释剂存在下进行反应。适当的稀释剂是水、有机溶剂和它们的任意混合物。反应优选在浓度为85～98％的甲酸水溶液中进行。
反应温度可以在比较宽的范围内变化。一般选择10～120℃，优选50～110℃。
每摩尔(IV)使用1～1.5当量羟基胺(盐)，和100～3000mL、优选500～1500mL甲酸水溶液。
可以以不同的顺序加入原料。比如可以在开始时加入所有的原料，然后一起加热到反应温度。然而也可以在开始时在甲酸水溶液中加入羟基胺(盐)，而在反应温度下加入原料(IV)。
或者，原料(IV)也可以用硫酸湿化，将其加入到甲酸水溶液中，在反应温度下将羟基胺(盐)或羟基胺(盐)在水或甲酸水溶液中的溶液计量加入。
为了进行处理，用水进一步稀释混合物，(IX)作为固体被过滤出。
用氯化剂作为反应试剂将3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酸(IX)转化为苯甲酰氯(II)。
适当的氯化试剂是在下面叙述的反应条件中给出的试剂。
使用氯化试剂作为反应剂，从2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚氨基甲基苯甲酸(III)除去水，同时将羧酸官能团转化为羰基氯官能团，制备2，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酰氯(II)。 适当的氯化试剂是无机或有机酰氯，比如光气(碳酰氯)或合成的等价物氯甲酸三氯甲酯或碳酸二(三氯甲酯)、草酰氯、乙酰氯、亚硫酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷或氧氯化磷以及它们的混合物。优选光气或亚硫酰氯。
可以在适当的稀释剂存在或不存在下进行反应。为此目的的适当的稀释剂是有机溶剂、在反应条件下是液体的酰氯(即试剂本身)以及它们的任何混合物。可以举出的有机溶剂的例子是脂族烃、脂环烃或芳香烃，比如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷、卤代烃比如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烯、醚类如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或苯甲醚。
可以以任意的次序添加肟类化合物和氯化剂。在一个优选的实施方案中，先加入无溶剂的反应剂，再在可控气体产生(氯化氢，以及在某些情况下是如二氧化碳或二氧化硫等气体)的速度下，连续或分批计量加入2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚氨基甲基苯甲酸。
一般每摩尔化合物(III)使用2～10mol酰基氯。也可以过量使用，特别是当酰基氯还当作是溶剂的时候。
反应时的温度可以在比较宽的范围内变化。一般选择0～150℃，优选30℃-沸点。本方法一般在大气压下进行。也可以在减压或加压下实施本方法。比如当使用光气时，最好在高于其大气压下沸点的温度下保持其为液态，并借助于卸压装置排出释放的气体。
可以通过比如精馏来处理该混合物。
使用氟源进行最后的氟/氯的亲核交换。 适当的氟源是比如金属氟化物，优选碱金属氟化物，比如氟化钾或氟化铯。
在稀释剂存在下进行氟化反应。适当的稀释剂是极性的非质子溶剂，比如胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺、脲类如N，N-二甲基亚丙基脲、N，N-二甲基亚乙基脲、亚砜类如二甲基亚砜、砜类如环丁砜。
也可以在已知的Halex反应催化剂存在下进行此氟化反应。
每摩尔2，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酰氯使用3～10mol，优选使用3.4～8mol，更优选使用3.7～6mol的氟化物。
在高温下进行氟化反应。温度一般是100～250℃，优选130～200℃。
后处理可以涉及比如在减压下蒸馏产物，或者用溶剂进行萃取，随后进行精馏。
按照本发明的从3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟(I)制备3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯是与已知的用于碳酰氟再氯化的方法相似地进行。用于此目的的适当的试剂是氯化硅，比如四氯化硅、三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷；或者氯化钙，在每一种情况下都在有催化数量的Lewis酸，比如氯化铝或三氯化硼存在下；或者在所述的或其它的含氯Lewis酸本身存在下。
每摩尔化合物(I)一般使用1～2当量的反应剂，如果需要的话，使用0.01～0.1mol的Lewis酸。
反应的温度可以在比较宽的范围内变化。如果使用氯化硅和Lewis酸，反应一般在20～150℃下进行，当使用氯化钙时，反应在120～200℃下进行。
优选用真空蒸馏进行后处理。
令人非常意外地是，在5-氟-1，3-二甲苯的环上进行氯化得到2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯的选择性很高，没有这个选择性，按照本发明的合成程序是不可能的。
在下面的实施例中更详细地说明本发明的方法，但本发明不受它们的限制。
实施例1制备2，4-二氯-5-氟-1，3二甲苯 a)无溶剂将1g无水氯化铁(III)加入到124g 3，5-二甲基-氟化苯中，以反应的速度(大约4hr)通入氯气。在开始时，反应是稍微放热的(温度从24℃升至32℃)，通过轻度的冷却保持温度低于30℃。在通入120g氯气以后，混合物固化。根据色谱分析，形成了33.4％的单氯化化合物、58.4％的所需产物和5％的过度氯化的化合物。在除去氯化氢以后，在水泵抽真空下用蒸馏柱进行精馏。
在72～74℃/22mbar的初馏分中得到49g 2-氯-5-氟-1，3-二甲基苯。在5g的105℃/22mbar的中间馏分以后，就是75g 2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯。
熔点范围64～65℃。
b)在1，2-二氯乙烷中将1kg的3，5-二甲基氟化苯和15g无水氯化铁(III)加入到1L的1，2-二氯乙烷中，以反应速度通入氯气(大约4hr)。在开始时，反应是稍微放热的(温度从24℃升至32℃)，通过轻度的冷却保持温度低于30℃。在吸收了1200g氯气以后，根据气相色谱分析，形成了4％的单氯化化合物、81.1％的所需产物和13.3％的过度氯化的化合物。在蒸出溶剂和氯化氢以后，在水泵真空下在柱中进行精馏。
在初馏分中得到40g 2-氯-5-氟-1，3-二甲基苯。在少量的中间馏分以后，在127～128℃/50mbar下得到1115g 2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯。
实施例22，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯 将1890g 2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯加入到装有氯气入口和氯化氢出口的感光氯化设备中，氯化氢的出口通向一个气体洗涤器，在氯气入口管附近有一个光源，在140～150℃的温度下计量通入氯气。在30个小时以后，通入了3850g氯气。根据气相色谱分析，所需产物的含量是71.1％，未充分氯化的化合物的含量是27.7％。
在装有Wilson螺旋填料的60cm高的柱中进行精馏，得到初馏分1142g，可将这部分重新引入氯化步骤。在160～168℃/0.2mbar是主馏分，得到2200g的2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯。熔点范围是74～76℃。
在将试样用甲醇进行重结晶以后，熔点是81～82℃。此反应的初馏分可以与新原料(1555g)一起重新引入到氯化反应中。这样得到1377g初镏分和纯度为97.4％的2465g主馏分。
实施例32，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸 在70℃下先将2500mL95％的硫酸加入到装有气体出口的带搅拌的设备中，在搅拌下滴加500g熔融的2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯。在短时间之后，开始产生氯化氢。在2小时以后，计量加入各种原料，并继续搅拌直至气体停止选出，在将反应混合物冷却到20℃以后，将其排放到4kg冰上，抽气过滤出沉淀的固体。然后用水洗涤产物并干燥。2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸的产量是310g。熔点范围为172～174℃。
用2390g原料和7170mL硫酸重复此实验，得到1540g产物(纯度97.8％)。
实施例42，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚氨基甲基苯甲酸 将80g羟基氯化铵在500mL乙醇中的溶液加入到带搅拌的设备中，滴加200mL45％的氢氧化钠溶液，然后在40～45℃下加入200g 2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸。反应稍微放热，在60℃下继续搅拌5小时。在将混合物冷却至室温以后，滴加盐酸将pH值调到小于3。将产物放入甲基叔丁基醚中，分离出有机相。蒸出溶剂剩下185g 2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚氨基甲基苯甲酸。
熔点范围190～194℃。
用水代替乙醇，用60.5g羟基氯化铵在365m1水中的溶液、150ml 45％NaOH和150g起始物重复此实施例，得到150g产物(纯度93.4％)。
实施例52，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酰氯 将600mL亚硫酰氯加入到装有计量装置和气体出口的带搅拌设备中，气体出口经过回流冷凝器通往气体洗涤器，在20℃下在逸出氯化氢/二氧化硫的速度下通入210g原料。在添加结束时，回流加热混合物直至停止气体逸出。然后蒸馏混合物。在142～145℃/10mbar的沸程范围内，得到149g2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰氯(根据气相色谱，含量为98.1％)。
熔点范围73～75℃。
用450g磷酰氯在200mL氯苯的溶液作为氯化试剂重复此实验，由80g原料(80％)得到48g产物(纯度89.0％)。
实施例63-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟 将50g氟化钾悬浮在120mL环丁砜中，在15mbar缓和蒸馏(大约20mL)干燥此悬浮液。然后加入50.4g 2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酰氯，在180℃的内温下搅拌该混合物12小时排出水分。真空精馏得到32.9g 3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟，沸程98～100℃/12mbar。
实施例7
3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯 先在60～65℃下与1g无水氯化铝一起加入76.6g 3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氟，然后以气体逸出的速度滴加25g四氯化硅。在65℃下停止逸出气体以后，减压蒸馏该混合物。在120～122℃/14mbar的沸程，得到73.2g 3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯。
实施例83-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酸 将162g羟基胺盐酸盐加入到2000mL甲酸中(工业级，浓度85％)。在95℃下，加入950g 2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸(用硫酸浸湿，浓度42％)。结果，得到稍有泡沫的混合物，随后立即成为清澈的溶液。然后在100～105℃的温度下(回流)搅拌混合物4hr。
在将混合物冷却至室温以后，将其倒入水中，充分搅拌，抽气过滤并干燥。这样得到364g(理论数量的90.3％)3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酸，根据气相色谱，含量为97.7％。
实施例93-氰基-2，4二氯-5-氟-苯甲酰氯将4100mL的亚硫酰氯和41mL吡啶加入到装有计量装置和气体出口的带搅拌设备中，该气体出口经过回流冷凝器通往气体洗涤器，在20℃下，在逸出氯化氢/二氧化硫的速度下，加入2050g 3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酸(浓度99.5％)。在添加结束时，加热回流该混合物，直至气体停止逸出。然后蒸馏该混合物。在142-145/10mbar的沸程，得到2150g(理论数量的95.7％)3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯(根据气相色谱，含量为98.0％)。
权利要求
1.式(III)的2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚氨基甲基苯甲酸(III)
2.按照如下的方程式，通过式(IV)的2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸(IV)与羟基胺的反应制备如权利要求1的式(III)2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚氨基甲基苯甲酸的方法
3. 2，4-二氯-3-氰基-5-氟-苯甲酸的制备方法a)按照如下的方程式，从2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚氨基甲基苯甲酸式(III)中除去水 b)按照如下的方程式，在甲酸存在下，通过2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸(IV)与羟基胺反应
4.式(IV)的2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸
5.按照权利要求3的式(IV)2，4-二氯-5-氟-3-甲酰苯甲酸的制备方法， a)通过2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基苯甲酸的水解，或者b)通过式(VI)的2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯的水解，在每种情况下都在酸存在下，任选地在质子溶剂中反应。
6.式(VI)的2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯
7.按照权利要求6的式(VI)的2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯的制备方法， 此方法是按照如下的方程式，将2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯(VII)的侧链氯化，得到2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯(VI) 此方法的特征在于，在游离基的条件下和/或在高温下进行此氯化反应。
8.式(VII)的2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯
9.按照权利要求8的式(VII)的2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯的制备方法，即使用氯气，在催化剂存在下，任选地在稀释剂中，按照如下的方程式将5-氟-1，3-二甲基苯(VIII)的环氯化，得到2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲基苯(VII)
全文摘要
本发明涉及3－氰基－2，4，5－三氟苯甲酰氟，用于其制备的中间体，和从5－氟1，3－二甲苯(VIII)制备3－氰基－2，4，5－三氟苯甲酰氟的方法，即在离子条件下，在催化剂存在下，在环上进行二氯化，得到2，4－二氯－5－氟－1，3－二甲苯(VII)。随后，在游离基条件下进行侧链的氯化，得到2，4－二氯－5－氟－3－二氯甲基－1－三氯甲基苯(VI)、后者被水解，经过2，4－二氯－5－氟－3－二氯甲基苯甲酸(V)(如果需要此化合物可以分离)，得到2，4－二氯－5－氟－3－甲酰苯甲酸(IV)，将其醛基反应，得到2，4－二氯－5－氟－3－N－羟基亚氨基甲基苯甲酸(III)，用酰氯从其中除去水，同时将羧基转化为碳酰氯，得到一种腈，即2，4－二氯－3－氰基－5－氯－苯甲酰氯(II)。最后，对此腈进行氟/氯交换。
文档编号G01C22/00GK1436771SQ0214815
公开日2003年8月20日 申请日期2002年10月31日 优先权日1997年4月24日
发明者A·马霍尔德, P·沃尔夫鲁姆 申请人:拜尔公司