碳的制作方法

文档序号:5888155阅读:1388来源:国知局
专利名称:碳的制作方法
技术领域
本发明涉及一种检测试剂,具体地说涉及一种用于检测肝脏储备功能的试剂,特别是碳13核素标记的利多卡因及其盐。
背景技术
利多卡因为局部麻醉药及抗心律失常药,在临床上已经广泛使用。近年来被作为试剂,用于肝脏储备功能的检测。其基本原理是,利多卡因进入体内后,在肝内经P450系统代谢生成单乙基甘氨酰二甲苯胺(monoethylglycinedixylidide,MEGX)。通过检测血液中MEGX的含量,从而检测肝脏储备功能。检测方法有荧光偏振法,高效毛细管电泳法和高效液相色谱法。上述几种检测方法时间长,价格昂贵,复杂的样品处理,因此在应用上有一定的局限性。
为了克服利多卡因上述的缺陷,中国专利申请号02112477.9采用碳13核素或碳14核素取代利多卡因的四个碳原子,披露了一种碳13核素和碳14核素标记的利多卡因。由于制备碳13核素或碳14核素标记的利多卡因需要碳13核素或碳14核素标记的试剂,该试剂十分昂贵,因此,中国专利申请号02112477.9公开的技术生产成本较高,同时该技术没有提供相关的理化数据,无法确认,工业生产具有一定困难。

发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种碳13核素标记的利多卡因及其盐,以克服现有技术存在的上述缺陷;本发明需要解决的技术问题是提供上述碳13核素标记的利多卡因及其盐的制备方法。
本发明再一个需要解决的技术问题是公开所述碳13核素标记的利多卡因及其盐的应用。
本发明的构思是这样的发明人认为,利多卡因及其盐在肝内经P450系统代谢首先生成MEGX与乙醛后,乙醛再经代谢生成CO2,并通过呼吸排出体外。用碳13核素标记利多卡因及其盐分子中乙基的碳原子后,以13C呼气质谱仪定时定量检测呼出气体中13CO2的量,即可判断肝脏的储备功能,无需对利多卡因及其盐的四个碳原子全部进行标记,不仅可大幅度降低生产成本,而且制备更为简单,易于工业化生产。
本发明的碳13核素标记的利多卡因为具有如下结构通式的化合物 式中,*C表示碳13核素标记部位。
所说的碳13核素标记的利多卡因的盐包括无机盐和有机盐,优选盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐中的一种。
本发明的碳13核素标记的利多卡因及其盐的制备方法包括如下步骤(1)将溶解于有机溶剂的13C标记的乙胺溶液与含有13C标记的醋酸的有机溶剂,在催化剂的存在下反应0.1~1小时,从反应产物中收集N-13C乙基13C乙酰胺。
所说的有机溶剂优选四氢呋喃,苯,己烷.,环己烷或乙醚中的一种;所说的催化剂优选双环已基碳二亚胺(DCC)或4-二甲基胺基吡啶(DMAP)中的一种及其混合物;其反应式如下
(2)将上述的N-13C乙基13C乙酰胺在溶剂中与LIAlH4室温搅拌反应2~6小时,常压蒸镏,收集镏液,通入HCl气体至pH=1~3,冷却至-70~-30℃,收集析出的白色固体,13C二乙胺盐酸盐。反应式为
所说的溶剂包括四氢呋喃或乙醚中的一种;Mp225-60C,MS M+51;(3)将上述的13C二乙胺盐酸盐与2,6-二甲基氯代乙酰苯胺在溶剂中碱性催化剂的存在下,回流反应1~5小时,冷却至-5~5℃,收集产物,即获得13C利多卡因。
所说的溶剂包括苯、甲苯,己烷,环己烷或乙醚中的一种;所说的碱性催化剂包括氢氧化钠、碳酸钾,吡啶或三乙胺中的一种;反应式为 收率75%Mp 68-69℃,MS M+236。
(4)将上述的13C利多卡因在溶剂中以酸性物质进行成盐,调节pH为1~3,加热回流,采用常规的方法,收集反应产物,即获得13C利多卡因盐。
所说的溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮,四氢呋喃或乙醚中的一种及其混合物;所说的酸性物质包括HCl、H2SO4、柠檬酸或琥珀酸中的一种,反应后可获得相应的盐。
上述制备过程所涉及的原料均可采用市售产品。
本发明的碳13核素标记的利多卡因及其盐可应用于肝脏储备功能的检测,其使用方法与常规的技术相同。13C为稳定性同位素,无放射性,因此对患者无不良反应。
本发明的特点,检测方法简单,不需要价格昂贵的检测设备,检测结果正确,不受到肝病病人常见的胆红素异常干扰,13C为稳定性同位素,无放射性,因此对患者无不良反应,13C利多卡因及其盐的合成方法简便,制备成本大大低于现有技术,原料容易获得,适合于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1于反应瓶中,加入13C醋酸(3g,0.05mol),THF(25ml),DCC(10.3g,0.05mol)DMAP(0.3g)搅拌,然后于此溶液中滴加13C乙胺(2.15g,0.05mol)-THF(10ml)溶液,约需半小时,滴毕,室温搅拌过夜,过滤,滤浓缩至干,得N-13C乙基13C乙酰胺的粗品5g;于反应瓶中,加入THF20ml及氢化铝锂(1.9g,0.05mol),搅拌,慢慢加入N-13C乙基13C乙酰胺(4.35g,0.05mol),加毕,室温搅拌4小时,常压蒸镏至无镏液滴出,于镏液中,通入HCl气体至pH=1后,冷却至-5℃,析出白色固体,过滤,滤饼真空干燥,得13C二乙胺盐酸盐3.85g,收率70%。
Mp225-60C,MS M+51;于反应瓶中加入2.6-二甲基氯代乙酰苯胺(9.85g,0.05mol)及苯(30ml),混合后,加入13C二乙胺盐酸盐(5.5g,0.05mol),于此反应液中滴加40%NaOH(4g.0.06mol),滴毕。室温搅拌15分钟后,升温至回流,回流3小时,冷却至0℃,过滤,滤饼水洗,干燥,得13C利多卡因8.8g;收率75%Mp 68-69℃,MS M+236。
实施例2于反应瓶中,加入13C利多卡因5g及乙醇20ml搅拌溶解,通入HCl气体至PH为2.5,通毕。加热回流并加入少许活性炭脱色,过泸,泸液冷却结晶。过泸,泸饼以少许丙酮洗涤,抽干,干燥得白色13C盐酸利多卡因4.8g,收率83%,Mp78-90C。
实施例313C盐酸利多卡因呼气试捡用于肝功能评估13C盐酸利多卡因溶于蒸馏水中,配制成0.1%浓度溶液,即每毫升含13C盐酸利卡因1mg;将小鼠用乙醚麻醉后,于小鼠腹腔内按体重1mg/kg注射13C盐酸利卡因水溶液,以13C呼气质谱仪测定13CO2,检测结果表明正常小鼠13CO2峰值为1.5-2小时,而在肝损害或被切除肝叶的小鼠试验中13CO2峰值下降与滞后,从而表明,13C盐酸利多卡因可应用于肝脏储备功能的检测。
权利要求
1.一种碳13核素标记的利多卡因及其盐,其特征在于,所说的碳13核素标记的利多卡因为具有如下结构通式的化合物 式中,*C表示碳13核素标记部位。
2.根据权利要求1所述的碳13核素标记的利多卡因及其盐,其特征在于,所说的的盐包括无机盐或有机盐。
3.根据权利要求2所述的碳13核素标记的利多卡因及其盐,其特征在于,所说的盐包括酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐中的一种。
4.根据权利要求1、2或3所述的碳13核素标记的利多卡因及其盐的制备方法,其特征在于,包括如下步骤(1)将溶解于有机溶剂的13C标记的乙胺溶液与含有13C标记的醋酸的有机溶剂,在催化剂的存在下反应,从反应产物中收集N-13C乙基13C乙酰胺;所说的催化剂为双环已基碳二亚胺(DCC)与4-二甲胺基吡啶(DMAP)中的一种及其混合物;(2)将N-13C乙基13C乙酰胺在溶剂中与LIAlH4室温搅拌反应,蒸镏,收集镏液,通入HCl气体至pH=1~3,冷却,收集析出的白色固体,即13C二乙胺盐酸盐;(3)将13C二乙胺盐酸盐与2,6-二甲基氯代乙酰苯胺在溶剂中碱性催化剂的存在下,回流反应,冷却,收集产物,即获得13C利多卡因;所说的碱性催化剂包括氢氧化钠、碳酸钾、吡啶或三乙胺中的一种。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述及的有机溶剂包括四氢呋喃、苯,己烷,环己烷或乙醚中的一种。
6.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(2)所述及的有机溶剂包括四氢呋喃或乙醚中的一种。
7.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(3)所述及的有机溶剂包括苯、甲苯、己烷或环己烷中的一种。
8.根据权利要求4~7任一项所述的方法,其特征在于,还包括如下步骤将上述的13C利多卡因在溶剂中与酸性物质进行反应,调节pH为1~3,加热回流,采用常规的方法,收集反应产物,即获得13C利多卡因盐。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所说的溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮,四氢呋喃或乙醚中的一种及其混合物;所说的酸性物质包括HCl、H2SO4、柠檬酸或琥珀酸中的一种。
10.权利要求1~3任一项碳13核素标记的利多卡因及其盐作为肝脏储备功能检测试剂的应用。
全文摘要
本发明公开了碳
文档编号G01N33/534GK1490306SQ03150579
公开日2004年4月21日 申请日期2003年8月26日 优先权日2003年8月26日
发明者曹音, 曹 音 申请人:上海开闻药业有限公司
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