专利名称：一种无创血糖监测的方法及其装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种元创伤的血糖监测方法及其装置，尤其涉及一种采用反离子电渗技术的无创伤血糖监测方法及其装置背景技术近年来在美国与加拿大所进行的「糖尿病控制与并发症试验」(DCCT)及英国的前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示不论是第一型或第二型糖尿病，良好的血糖控制可以减少糖尿病视网膜、肾脏及神经病变的发生；同时在大血管疾病，如心肌梗塞、心绞痛、中风或周边血管疾病，也有减少的趋势。在美国，因血糖控制不良而产生的并发症，每年要花费约一千亿的医疗支出，因此美国糖尿病学会(ADA)建议，血糖餐前控制在80-120mg/dl，睡前100-140mg/dl，而糖化血色素(HbA1c)＜7.0％。然而严格的血糖控制会增加3倍低血糖的机率，因此透过自我血糖监测(SMBG)来追踪、评估糖尿病的控制是很重要的。在现有技术中，检测血糖的方式主要是有创的，因此，病人常因疼痛而减少检验的意愿与频率，故人们一直在研究、开发无创的血糖监测装置。目前的无创血糖监测装置实际上是一种光谱分析仪利用近红外线测定血糖，而不需要采血。但它易受身体因素，如水份、脂肪、皮肤、肌肉、骨骼、药物、血色素浓度、体温、营养状态等因素的影响，需经常校正，重复差。
发明内容
因此，本发明的第一个目的是提供一种无创的检测血糖的方法和装置，这种方法和装置有很好的稳定性。
本发明的第二个目的是提供一种全自动的血糖监测方法和装置。
本发明的第三个目的是研发一种高精度的数字式血糖监测方法和装置。
为实现上述目的，本发明提供了一种血糖监测方法和装置。该装置将非常小的电流通过完整皮肤，葡萄糖标本被收集到凝胶盘上，进行测定。凝胶盘含葡萄糖氧化酶，可将葡萄糖转化为过氧化氢；生物传感器测定生成的过氧化氢，产生电信号，信号强度与病人的血糖浓度成正比。
为实现上述目的，本发明提供了一个单片机的微电子装置，每隔20分钟监测血糖一次，可连续监测12小时，可以设定警戒血糖值，如血糖测定值太高或太低，即可自动发出警报。血糖测定值下降太快，测定仪也会自动发出警报。病人还可以用其设定注射胰岛素、进餐、运动、睡觉和起床时间。
本发明与己往自我监测血糖的装置比较的优点无创、无血、无痛，可反复使用。自动化、准确、操作简单，可自我服务。
图1是本发明的无创血糖监测仪的原理图；图2是本发明的一种实施方式的无创血糖监测仪的方框图；图3是本发明的一种实施方式的无创血糖监测仪的反离子电渗凝胶盘结构图；以及图4是本发明的一种实施方式的无创血糖监测仪的单片机的微电子装置方框图。
具体实施例方式
图1是本发明的无创血糖监测仪的方框图。如图1所示，本发明的监测仪包括一个电源1-4，电源有两个电极A和B，通过给皮肤1-9用电源1-4施加电压来实现反离子电渗，其基本原理是给皮肤施加一定的电压并产生一定的电流后皮肤表面会有离子渗透出来，渗透出来的离子中的葡萄糖分子被凝胶盘吸收，凝胶盘含有葡萄糖氧化酶，葡萄糖分子在葡葡糖氧化酶(glucose oxidase)氧化下，变成葡萄糖酸(glucose acid)和过氧化氢，即在这7分钟期间，使铂相对于Ag-Agcl电极为(-0.3)---(-0.8)V，铂传感器被激活，过氧化氢分解成一个氧分子，两个氢离子和两个自由电子，即这个过程称之为“传感器激活”过程。
这样，通过反应式可以看出，可以通过测量氧气，氢离子或电子中的任何一个来间接测量葡萄糖分子的数量。在本发明中，这是通过对电子(电流)的测量来完成的。
在本发明的进一步的优选实施方式中，为了进一步增加测量的稳定性和准确性，电源1-4给皮肤施加电压是交替进行的，这样可以避免皮肤在电渗中的适应而导致的葡萄糖分子外溢的减少。
下面参照图2来描述本发明的优选实施方式。如图2所示，电源1-44的输出端输入到一个稳压电路，优选情况下，稳压电路受控制/处理模块1-7的控制。在其他情况下，如果电源1-44本身的输出足够稳定，则可以不需要稳压电路1-3。稳压电路的输出端输入到一个极性变换电路1-2，从而可以变换电极A和B的极性。优选情况下，该极性变换电路是一个H桥开关电路，通过对H桥开关电路的四个开关的控制不但可以变换极性还可以产生零输出(相当于关断电源)。在控制/处理电路的控制下，极性转换器1-2可以用来改变两个电极的极性或关断。在本发明的一种实施方式中，电源1-44是锂电池电源。在工作过程中，例如零时刻A电极为正极，B电极为负极，3分钟后，关断电源并激活传感器进行测量；测量7分钟后使A电极为负极，B电极为正极再次进行反离子电渗；反离子电渗3分钟后关断电源激活传感器进行测量；测量7分钟后又可以进行一个新的循环或结束。如此每10分钟为一个测量周期。电源1-44通过A、B电极施加给皮肤1-9的是直流电，电流约0.3mA，电压为0.3-0.8V，当皮肤表面PH中性时，CI-、尿酸、抗坏血酸的分子向正极移动，葡萄糖分子1-10，随Na+出来向负极移动，称之为反离子电渗。在离子诱导电极附近装有凝胶盘1-6，在一种实施方式中，凝胶盘式装在电极和皮肤之间。凝胶盘1-6中含有葡萄糖氧化酶，反离子电渗出来的葡萄糖分子被装在离子诱导电极与皮肤之间的凝胶盘1-6吸收，并在葡葡糖氧化酶(glucose oxidase)氧化下，变成葡萄糖酸(glucose acid)和过氧化氢，反应过程如上面的反应式所描述。
通过上面的反应式也可以清楚知道，如果测量出过氧化氢(或电子)的数量就可以推算出葡萄糖的分子数，也就可以很容易知道血糖的相对浓度。因为可以通过对大量人的统计来获取过氧化氢(电子)和血糖浓度的关系，从而只要测量出过氧化氢(电子)的数量就可以知道血糖的浓度。
控制/处理电路1-7与传感器装置1-5、凝胶盘1-6电连接、物理连接。凝胶盘1-6，通过在铂电极(-)和Ag-AgCl(+)之间加一个电压，电子就会移动从而产生电流，这个电流经放大、处理后在显示器1-8上显示出来。在优选实施方式中，可以在7分钟的测量时间内不停地测量，将测量的结果积分。如果必要，可以测量2个或多个周期，从而提高准确度。在优选实施方式中，是测量2个周期，约需要20分钟的时间。
图3是根据本发明的优选实施方式的血糖监测仪的反离子电渗所用的电极和凝胶盘的结构关系。在本发明的一种实施方式中，如图3所示，该盘含有琼脂、葡萄糖氧化酶和NaCl，PH中性。A离子诱导电极2-1、B离子诱导电极2-4都为Ag-AgCl电极，宽1毫米，圆形，凝胶盘1-6覆盖其上。应该确保在使用过程中凝胶盘1-6与皮肤1-9有良好的接触。所以优选情况下，凝胶盘1-6覆盖在电极朝皮肤的一面，这样也便于更换凝胶盘。如图所示，优选情况下，A凝胶盘2-2、B凝胶盘2-3，是两个分开的、独立的互相绝缘的圆形凝胶盘。两个Ag-AgCl电极之间的距离为1-4厘米，优选为2-3厘米。A凝胶盘2-2、B凝胶盘2-3，是两个互相绝缘的圆形凝胶盘。将围绕在其周圆的离子诱导电极2-1、2-4装在同一基座上，其引线焊接在基座上。基座2-5是由玻璃纤维印刷电路板制成，称之为葡萄糖分子收集层。A传感器2-7的铂电极插入2-2凝胶层中，B传感器2-8的铂电极插入2-3凝胶层中，参考电极为Ag-AgCl(注意在反离子电渗过程中参考电极是作为反离子电渗电极用的)。
在反离子电渗过程中，在两个Ag-AgCl电极之间加一个电压，从而使这两个电极，电极下面的凝胶盘1-6和皮肤1-9串连形成一个通路，通路中有一个小电流流过。反离子电渗出来的葡萄糖被收集在电极下面的凝胶盘中。
测量过程中可以给铂电极和Ag-AgCl电极之间施加一个电位，使铂电极相对Ag-AgCl电极的电位差为负0.3V到负0.8V。从而在铂的催化作用下，在葡萄糖氧化酶的氧化作用下，葡萄糖分子被氧化成过氧化氢并进而产生氢离子和电子。
具体测量过程如下A离子电渗通电时间3分钟，A传感器激活7分钟，B离子电渗通电时间3分钟，B传感器激活7分钟。两次或多次采集电子的结果相加，经控制/处理装置显示在显示器上。反离子电渗和传感器的激活时间显然是可以调节的，只要能确保反离子电渗出足够的葡萄糖分子以及确保葡萄糖分子被充分氧化。
某一时刻A为正极，B为负极。下一时刻A为负极，B为正极，相隔10分钟换一次极性。电极作用在相距2-3厘米的皮肤1-9上，在此间的皮肤上覆盖着凝胶盘1-6，被负极吸引出的葡萄糖分子1-10被凝胶盘1-6氧化，产生的电子被传感器的铂电极探测，传感器的输出端接到控制/处理装置1-7，经放大、数字化、计算后将血糖显示在显示器1-8上，控制/处理装置1-7与显示器1-8相连。
也可以进行其他方式的测量，例如可以先在一个电容中充上预定的电量，然后将该充电的电容连接在铂电极和Ag-AgCl电极之间，经过一定时间后测量电容上的剩余电量，这样就可以测量出凝胶盘中的电量，这种方式的测量精度实验表明是最高的。
还有一种测量方式就是在铂电极和参考电极之间加一个电压并串连一个电阻，通过测量电阻上的电压可以得知电流的大小并推算出血糖的浓度。
总之，测量凝胶盘中的电量(离子的浓度)还可以采用各种现有技术的方法，并且都不会脱离本发明的范围。
图4是根据本发明实现的一种血糖监测仪的单片机微电子装置。如图4所示，它包括有传感器3-1，放大器3-2、单片机3-3、锁存器3-4、实时时钟3-5、程序存贮器3-6、数据存贮器3-7、复位电路3-8、按键3-9、显示器3-10。其中单片机3-3中含有A/D转换器和CPU传感器包括铂电极和Ag-AgCl电极以及相连的采集电路，放大器是低噪声、高灵敏度放大器。
传感器3-1连接到放大器3-2，后者将模拟信号送到单片机3-3中的A/D转换器，单片机3-3与锁存器相连，后者又与程序存贮器3-6相连，程序存贮器3-6又与锁存器3-4、单片机3-3、数据存贮器3-7相连，数据存贮器3-7还与锁存器3-4、单片机3-3相连。复位电路3-8、按键3-9、显示器3-10、电源控制部分3-11分别与单片机3-3相连。在工作过程中电源控制部分3-11在单片机的统一控制下控制电源的通断和极性的改变，以及在必要时变换电源电压，从而提供有效的反离子电渗。反离子电渗后，被氧化的自由电子经传感器、放大器、单片机(CPU、A/D)、锁存器、实时时钟、程序存贮器、数据存贮器、复位电路、按键、显示器组成的微电脑采集并显示出来。
在安装完成的装置中，反离子电渗电极和传感器安装在玻璃纤维印刷电路板的一侧，单片机电路安装在单片机微电子层2-5的玻璃纤维印刷电路板的另一面上，显示器2-6与之相贴。
在反离子电渗的过程中最好断开测量电路，以避免反离子电渗过程干扰传感器激活过程。
本发明的测量准确度为95％平均绝对误差为13％与指尖采血血糖仪的相关性0.9机器间相关性0.94
若每天用指尖采血血糖仪测2次，则低血糖敏感度14％若每天用指尖采血血糖仪测4次低血糖敏感度为39％用本发明每小时测3次，每天测72次血糖，则低血糖敏感度75％.
以上根据本发明的优选实施方式描述了本发明，但本领域的普通技术人员显然可以根据优选实施方式的教导在本发明的实质范围内作各种改进、改变和替换。例如，反离子电渗时间、测量时间可调，反离子电渗电压可调等。而且，两个传感电路的放大部分可以时分复用同一套电路，当然也可以是两套独立的电路。在两套电路的情况下应该确保两套电路的独立。当然，本发明也可以只采用一个传感器，并且采用多次测量，然后在两次测量之间间隔一定的时间，这样也可以达到较好的效果。
权利要求
1.一种无创的血糖测量方法，包括步骤进行反离子电渗从而通过皮肤电渗出葡萄糖；对电渗出的葡萄糖进行氧化生成自由电子；测量生成的自由电子量；以及通过自由电子量推算血糖的浓度。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反离子电渗的步骤包括交替施加电压的步骤。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述测量步骤包括分别用铂电极和Ag-AgCl电极作为测量电极，并且将Ag-AgCl电极作为基准电极。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的反离子电渗步骤和测量步骤是分开进行的。
5.一种无创的血糖监测仪，包括控制/处理装置，受控制/处理装置控制的电源，收集葡萄糖分子用的凝胶盘，分别与凝胶盘和控制/处理电路相连的传感器电路以及和控制/处理装置相连的显示器电路，其中电源有两个输出电极可以给皮肤施加电压进行反离子电渗，传感器电路包括两个插入凝胶盘中的电极。
6.如权利要求5所述的血糖监测仪，其特征在于还包括一个极性变换电路，并且控制/处理装置通过该极性变换电路变换电源的两个输出电极的极性。
7.如权利要求5或6所述的血糖监测仪，其特征在于所述的凝胶盘有两个，分别位于两个反离子电渗电极的周围，并且所述的传感电路也有两个，他们交替工作。
全文摘要
本发明提供了一个反离子电渗装置。该装置将非常小的电流通过完整皮肤，葡萄糖标本被收集到胶盘上，进行测定。凝胶盘含葡萄糖氧化酶，可将葡萄糖转化为过氧化氢；生物传感器测定生成的过氧化氢，产生电信号，信号强度与病人的血糖浓度成正比。本发明提供了一个单片机的微电子装置，每隔20分钟监测血糖一次，可连续监测12小时。本发明的优点无创、无血、无痛，可反复使用。自动化、准确、操作简单，可自我服务。
文档编号G01N33/66GK1497256SQ0315814
公开日2004年5月19日 申请日期2003年9月12日 优先权日2002年9月19日
发明者王湘生 申请人:王湘生