专利名称：超低场下squid检测的nmr和mri的制作方法
相关申请本申请要求2002年2月6日提交的临时申请序列号No.60/355,577的优先权，该申请在此引作参考。
政府权利依照美国能源部与加利福尼亚大学之间的合同No.DE0AC03-76SF00098，美国政府具有本发明的权利。
背景技术：
本发明概括而言涉及核磁共振(NMR)和磁共振成像(MRI)，具体涉及超低磁场下的NMR和MRI。
核磁共振(NMR)是一种用于获得有关原子和原子构成的分子的信息的技术。NMR对具有原子核的原子起作用，原子核中至少一个质子或中子不成对。这种不平衡引起这些原子核如同微型陀螺那样绕轴自旋，产生磁矩，即原子核如同具有北极和南极的磁铁一样。
当暴露于外磁场时，这些自旋磁体趋于使它们的轴沿磁力线方向对准。不过，对准不精确，产生对于每种原子核独一无二的围绕磁力线的摆动旋转(旋进)。当暴露于磁场时，如果用射频(RF)波轰击原子核，则根据旋转速率其吸收射频波并再次发射出特定频率的能量。从而共振频率是识别原子核的特征信号。
当原子核吸收入射射频波的能量时，它们不再与外磁场线对准。当它们随后损失这一能量时，原子核恢复对准。共振原子核与磁场线重新对准的速率提供了有关其位置和相对相邻原子核运动的详细信息。这就提供了一种不可逆的技术来研究分子样品中原子的结构、动态和空间关系。
NMR具有两个分支光谱学和成像。在NMR光谱学中，改变入射射频波的频率，并测量原子核吸收和发出的所有不同频率，得出谐振谱。这种NMR谱揭示出分子组成材料以至于构成原子的位置和运动。
在磁共振成像(MRI)中，入射射频光的频率保持恒定，不过改变外磁场的强度。所产生的信号相当于样品任何部分中存在的自旋原子核的总数，即该点处样品的原子密度。可通过计算机将由点阵列获得的信息转换成可识别的图像。
由于MRI发明于20世纪70年代早期，MRI扫描仪已经稳定地朝向更高磁场强度方向发展。高场下获得的增强灵敏性使其可以分辨更短长度大小的特征，并能接近于实时分析进行快速成像试验。当前的临床扫描仪工作于1.5T场强度下，相当于64MHz的质子拉莫尔频率；当前，已经获得将4T图像应用于临床应用的批准。世界上有多种设备具有用于研究目的的7T扫描仪。
同时，最近三十年来人们一直致力于研究用于低磁场MRI的系统。许多这类工作是通过成本激励的工作在1.5T的商业整体成像仪花费几百万美元，并且这种机器的操作对于医院或研究机构的基础设施具有相当多的要求。此外，由于高场系统的尺寸和复杂性，必须固定在一个位置，并且必须将样品或测试对象运输到该系统，并插入高磁场的限制芯中；在有些情况下这简直是不可能的。低成本、便携式MRI扫描仪极为吸引人，作为开方式MRI系统，能在进行医疗处理的同时获得MRI。廉价、便携式成像仪使MRI能解决多种新问题，可能将其从高度专门的临床和研究技术转换成更加广泛、灵活的用于快速患者筛查和普通不可逆成像的工具。不过，任何种类的便携式或开放MRI系统都需要工作在相对较低的磁场强度下。
此外，尽管具有灵敏性减小的严重缺点，不过原则上低场中获得的图像比高磁场中获得的图像具有更高质量。高场成像的一个不可避免的缺点是磁化率假象。当不同种类的样品放置在磁场中时，磁化率随样品体积的变化产生寄生磁场梯度。当这些寄生梯度与用于编码的梯度相当时，图像严重扭曲。在医学成像中，补牙或珠宝饰物的存在足以破坏MRI；身体内部如窦中固体-液体和固体-空气界面处磁化率的突然改变，产生更加细微的变形，不过无论如何都不能对可接受的空间分辨率进行严格的限制。因为寄生梯度的强度与所施加场的强度呈线性，可通过在低磁场中成像完全消除磁化率产生的变形。
最后，低磁场中组织中的T1常数增强。由此，低场图像使不同种器官和组织具有更加明显的区别，与高场中获得的相应图像相比趋于包含更多信息。(值得注意的是，在早期的MRI中，许多研究者就怀疑MRI是否能成为有用的临床工具，正是由于高场中组织对比度降低。)近年来存在多种低场MRI方法。通常根据在电磁铁产生的10mT到100mT量级静场下的法拉第检测。这些研究中的主要障碍在于低场试验固有的低灵敏度。在一种不同的方法中，H.C.Seton等人在“A4.2K receiver coil and SQUID amplifier used to improve the SNR oflow-field magnetic resonance images of the human arm”(Meas.Sci.Technol.8，198-207(1997))中采用调谐SQUID(超导量子干涉器件)磁力计进行NMR检测；SQUID产生的SNR比10mT场下从室温样品获得的图像中传统检测增大2.8-4.5倍。在A.Macovski等人“Novelapproaches to low cost MRI”(Magn.Reson.Med.30，221-230(1993))和W.Shao等人“Low readout field magnetic resonance imaging ofhyperpolarized xenon and water in a single system”(Appl.Phys.Lett.80，2032-2034(2002))的低场成像工作中，在0.3T的场中将自旋预极化，而在30mT的更低场中检测NMR信号。此处，极化场的均匀性并不重要，并且预极化步骤可使样品磁化的幅值增强一个量级。使用同样的技术，J.Stepisnik等人“NMR imaging in the Earth’s magneticfield”(Magn.Reson.Med.15，386-391(1990))和G.Planinsic等人“Relaxation-time measurement and imaging in the Earth’s magneticfield”(J.Magn.Reson.Ser.A 110，170-174(1994))在地磁场(BEarth～50μT)中获取MRI，证明低场中获得的T1常数增大。不过，在Macovski等人和Stepisnik等人的工作中，在地磁场中的法拉第检测必然损失大量信号。
超导量子干涉装置(SQUID)是基于量子力学约瑟夫森效应的灵敏的磁场检测器。SQUID基于超导体，当冷却到临界温度Tc时其电阻降到零。通过将超导材料与非常薄的绝缘层分离成电子对可以穿过的隧道而形成SQUID。超导材料与绝缘层的这种结合形成约瑟夫森结，即两个超导体通过一个弱链结合。SQUID由超导环或者在两个位置通过约瑟夫森结中断的方形组成。当足够大的电流施加给SQUID时，在其主体上产生电压。在存在磁场时，该电压将随场强的改变而改变。从而SQUID将更加难以测量的磁场改变变成非常易于测量的电压改变。
为了使用，SQUID几乎总是与辅助部件连接。为了形成磁力计，将SQUID与磁通量变压器连接，磁通量变压器由相对较大的超导材料环和非常小的多匝线圈组成。由于大环在更大面积上加速磁场，SQUID改变磁场强度的灵敏度成倍提高。
最初SQUID由低Tc超导体例如铌(Tc＝9.5K)制成，其需要液氦冷却。近来，已经使用高Tc陶瓷氧化物超导材料如钇钡铜氧化物(YBCO)材料(Tc＝93K)制成SQUID，其仅需要液氮冷却，与液氦相比要便宜得多并且更易于操作。在02/08/00发布的美国专利No.6,023,161中描述了一种高Tc低噪声SQUID。
在试验中已经使用低转变温度SQUID检测NMR和核四极矩共振(NQR)信号，例如Dinh M.Ton That等人“Direct currentsuperconducting quantum interference device spectrometer for pulsednuclear magnetic resonance and nuclear quadrupole resonance atfrequencies up to 5MHz”(Rev.Sci.Instr.67，2890(1996))。已经使用低TcSQUID在相对较低场下成像极化氦和氙，例如M.P.Augustine等人“Low field magnetic resonance images of polarizednoble gases obtained with a dc superconducting quantum interferencedevice”(Appl.Phys.Lett.72(15)，1908(1998))。S.Kumar等人“Nuclear magnetic resonance using a high temperaturesuperconducting quantum interference device”(Appl.Phys.Lett.70(8)，1037(1997))已经证实使用高TcSQUID检测NMR信号的可行性。
SQUID首先在20世纪80年代用于在低磁场中检测NMR信号。不过，主要在液氦(LHe)温度下对固态样品进行SQUID NMR研究。近年来，对于将SQUID NMR技术扩展到液态样品的兴趣不断增长，特别是用于生物学相关的系统，S.Kumar等人“Broadband SQUIDNMR with room temperature samples”(J.Magn.Reson.B 107，252(1995))展示了在室温下测得的动物组织的NMR谱。同样，H.C.Seton等人使用SQUID在10mT的场中成像室温样品，K.Schlenga等人“Low-field magnetic resonance imaging with a high-Tc dcsuperconducting quantum interference device”(Appl.Phys.Lett.75，3695-3697(1999))和2000年12月12日发布的美国专利6,159,444，使用由高转变温度超导体YBCO制成的SQUID磁力计在2mT的场中对极化质子样品热成像。尽管有这些早期努力，不过液态样品的SQUID NMR研究在数量和范围上都极为有限。液体SQUID NMR研究的主要挑战在于低灵敏度。在300KF下，热极化的幅值比4.2kF下低两个量级。此外，为了将SQUID冷却到其超导转变温度以下，必须将探测器与样品热隔离；从而填充因子相当低。
样品中原子核上的自旋磁矩产生NMR效应。磁场使自旋磁矩以正比于磁场的拉莫尔频率ω绕场旋进。
在低场NMR中(通常≤10mT)，自旋以通常低于500kHz的相当低的频率绕场方向旋进。在传统的NMR中，其中使用谐振电路检测旋进磁化，所产生的电压信号V正比于自旋磁化率M和其变化率(频率)ω。由于M与ω也成正比，从而V与ω2成比例。结果在低场下难以用传统的法拉第探测器检测NMR信号。相反，可使用SQUID直接测量磁通量，在低频下产生高得多的信噪比(S/N)。不过，迄今为止SQUID用于NMR/MRI一直受到限制，并且不用在数十或数百微特斯拉的超低磁场下。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种用于在超低磁场下核磁共振和磁共振成像的方法和装置。
本发明是一种通过在毫特斯拉场中预极化，并使用未调谐超导量子干涉装置(SQUID)检测，在微特斯拉场中获得液体的NMR谱，从而检测核磁共振(NMR)信号和产生磁共振成像(MRI)的方法和装置。由于SQUID的灵敏度与频率无关，通过在极低的磁场中检测NMR，能同时增强信噪比(SNR)和谱分辨率，即使对于非常不均匀的测量场，NMR线也非常窄。
本发明工作于超低磁场中进行检测，通常大约100-150μT，甚至数十μT和小至大约1μT或者更低，并且通常使用几到几十mT的场进行预极化。样品尺寸可以非常小，不过可以较大，例如身体部位。检测器设计成一种SQUID磁力计，使SQUID检测器可以非常靠近处于室温下的样品。
低温芯棒允许保持在室温的样品与工作于液氦浴池中的SQUID检测器之间具有小间隔，从而可使用低TcSQUID测量液态样品的NMR信号。可通过在几mT量级的磁场中进行自旋谐振处理，或者通过开关静态场进行非谐振自旋处理进行预极化。未调谐SQUID磁力计的灵敏度与频率无关，允许在小至1μT量级的极低磁场中测量样品的NMR信号，而质子拉莫尔频率为数十Hz量级。在这些场中，即便在非常不均匀的测量场中，NMR线宽也接近寿命极限。通过减小测量场强来减小信号宽度，可同时增强SNR和谱分辨率。而在低场中会损失化学位移信息，而与场无关的标量耦合得以保存。这些标量耦合作为特殊共价键的特征。从而本发明包括一种简单的基于SQUID的“键检测器”，其在微特斯拉场中产生有关异核标量耦合的精确信息。
超低磁场中的磁共振成像基于超低场处的NMR。通过使用未调谐SQUID磁力计与频率无关的响应性，通过减小测量场强以消除NMR线的非均匀扩展，可同时增强磁共振成像的SNR和分辨率(在此情形中，为空间分辨率)。
图1A-D说明通过减小测量场强使信号宽度变窄。
图2A，B说明微特斯拉磁场中的MRI过程图3表示SQUID检测液体NMR光谱的低温芯棒。
图4为低TcSQUID光谱仪装置的方块图。
图5表示图4装置的NMR脉冲序列。
图6A，B表示通过减小测量场强增强SNR。
图7为在2.6μT场中测量5ml 85％磷酸(H3PO4)的NMR光谱。
图8A，B表示微特斯拉场中标量耦合的分辨率。
图9表示SQUID检测MRI所用的磁场和磁场梯度线圈。
图10A，B为用于SQUID检测MRI的脉冲序列。
图11说明组合的MEG与MRI装置。
具体实施例方式
本发明涉及此处所述的NMR/MRI的某些改进；NMR/MRI系统的其他方面是常规的，由于其在本领域中是公知的而没有描述。
A.微特斯拉场NMR的概念场不均匀导致的线加宽是液态NMR的一个主要倾向。谱分辨率，从而可抽取出的有关原子核与局部电磁环境的相互作用最终由NMR的线宽决定；相互作用长度必须超过样品中拉莫尔频率的色散。此外，对于固定的样品磁化，从单一FID或自旋回声信号获得的SNR与不均匀扩展的NMR线宽成反比。由于这些原因，高分辨率的液态NMR要求场极为均匀。在传统的高场光谱仪中，通过增加具有精密和昂贵的垫片线圈(shim coil)实现均匀性。在现有的高场系统中，获得了十亿分之几的均匀度。
一种替代的方法是简单地减小测量场强。对于固定的相对场均匀度，通过减小测量场强来增强绝对均匀度。当然，传统NMR的灵敏度随场强的减小急剧降低。不过，对于未调谐SQUID磁力计并非如此，其对于磁通量而非磁通量改变率敏感。在NMR的情况下，这表明对于固定的样品极化，NMR信号的积累强度(NMR线下面的面积)与NMR信号的频率无关。使之可进行下述的非常规NMR过程。
在1mT量级的磁场中将原子核自旋样品极化。除了极化场以外，在正交方向施加一个小得多的测量场。然后非绝热地去除极化场，导致在小得多的测量场中旋进。通过极化场强固定样品极化。测量场的绝对均匀性决定NMR线的宽度。当减小测量场强度时，NMR线压缩成窄带，峰值高度增大，导致谱分辨率和SNR同时增强，如图1A-D中所示。
图1A表示在高度非均匀磁场中测得的NMR信号的时间描绘图。拉莫尔频率的色散导致NMR信号快速失相。图1B表示与图1A相应的NMR谱。图1C表示在与图1A相同的相对均匀度的弱磁场中，使用灵敏度与频率无关的探测器测得的NMR信号的时间描绘图。NMR信号存在于低得多的频率处。不过，对于固定的样品磁化，NMR信号的幅值不变。此外，有效的自旋-自旋弛豫时间T2*要长得多，因为通过减小测量场强增强了测量场的绝对均匀度。图1D表示与图1C相应的NMR谱。通过减小测量场强保持NMR信号的积累强度。从而，当NMR信号压缩成窄带时，峰值高度增长，导致SNR和谱分辨率同时增强。
B.微特斯拉场MRI的概念MRI过程中可获得的非均匀扩展的NMR线宽与空间分辨率之间存在着的密切的联系。重要的参数为NMR线宽，其由测量场的绝对均匀度而非相对均匀度决定。通常通过减小测量场强减小绝对场均匀度。在使用未调谐SQUID磁力计的NMR检测中，只要样品磁化固定，例如通过在更高场中预极化，磁场减小就不会使信号损失。图2A，B中表示微特斯拉场中SQUID检测MRI的基本原理。在数十mT量级的场中将原子核自旋样品极化，相当于大约10-7的极化率。不过，并非在相当难以获得窄NMR线的高场中检测NMR信号，人们在极低磁场中测量NMR信号，即便对于非常不均匀的测量场也能接近寿命极限。此时仅需要施加中度磁场梯度进行编码。结果，NMR信号仅分散在窄带上。从而检测出具有高SNR的NMR瞬变，并且获取图像所需的时间相当短。
图2A表示由样品获得的NMR谱，该样品(顶部)包括两个含有原子核自旋的分离区域，其浸入额定均匀的磁场中，不过其包括产生NMR线非均匀展宽的寄生梯度。在高测量场强下，场的绝对均匀度相对较弱，NMR线相对较宽(中间)。当测量场强减小时，场的绝对均匀度增强，NMR线变窄(底部)。在固定样品磁化并使用未调谐SQUID磁力计检测的情况下，磁场强度的减小还导致SNR增强。
图2B与图2A类似，不过此时施加磁场梯度Gz以便执行一维MRI投影(顶部)。在相对较高的测量场强下，为了清楚地分辨样品的两个空间不同区域，需要相对较强梯度(中间)。结果，NMR信号分布在大带上，SNR较差。在低测量场强下，大大消除NMR线的非均匀展宽。结果，仅需要中度磁场梯度来分辨样品两个空间不同的区域。从而，NMR信号局限于相对较窄的带内(底部)，并且SNR相对较高。
即便不存在均匀和非均匀线展宽(T2无穷大和理想场均匀度)，编码间隔中发生的自旋扩散最终限制MRI分辨率。不过，本发明意在在mm长度级成像，自旋扩散不会带来麻烦。当然也可以通过限制编码间隔长度，增大所施加的梯度强度来克服扩散效应。
C.用于NMR的试验装置1)低温芯棒图3表示处于填充LHe的真空瓶11中的低温芯棒10，用于SQUID检测液体的NMR光谱。包含液体样品的单元12放入芯棒的尾部14中，并且通过电阻加热器保持在室温下。感应系数为Lp的SQUID梯度计的拾取线圈15缠绕在芯棒的尾部周围。产生静磁场B0(Bp)和激励脉冲B1(Bm)的线圈16、17也处于氦浴池18内。真空瓶11衬以超导Pb护罩19，并且用单层μ金属护罩20围绕真空瓶，以便削弱地磁场和外部磁扰。
在实施例中，芯棒中放入样品的内隔室21直径为22mm。该隔室由外径(o.d.)为100mm的液氮(LN2)套管22包围，以减小芯棒对LHe浴池的热负荷。不过，在100mm长的芯棒尾部14，内隔室直接伸入LHe浴池中。单一连续的真空套管23将芯棒的内隔室与LHe浴池隔离(，并与尾部区域中的LHe浴池隔离)，并且将LN2套管与LHe浴池隔离；将真空空间的壁镀银，沿芯棒长度方向具有狭缝。样品空间与LHe浴池之间的间隔为5mm。芯棒10被若干覆盖有铝箔的泡沫聚苯乙烯放射状隔板24围绕；这些隔板从芯棒体横向延伸到LHe真空瓶的颈部25，用于减小气体对流和从真空瓶顶部直接辐射对浴池的热负载。为了使芯棒的耐热玻璃(Pyrex)外壁热传导产生的热负载最小，从芯棒的黄铜顶板26抽取出LHe浴池的汽化物，从而通过蒸发氦气冷却芯棒。当芯棒的尾部没有加热时，该系统每天消耗大约5L的LHe。
2)SQUID梯度计和读出使用全离地(all-liftoff)Nb-AlOx-Nb方法制造dc SQUID。该SQUID的参数为2Ic～5μA，Rn/2～10Ω和Ls～350pH。当SQUID工作于良好屏蔽的环境中时，SQUID的峰到峰调制为大约40μV。11匝Nb输入线圈集成在SQUID垫圈上。
所示的SQUID拾取电路设计成具有38mm直径拾取环和大约80mm基线的一阶轴向梯度计，并且通过将3密耳(Nb)导线缠绕在玻璃纤维上，围绕低温芯棒的尾部形成。对于低频下的NMR测量而言，需要未调谐或者超导输入电路。使Nb导线拾取线圈与集成在芯片上的Nb输入线圈超导接触。
图4中表示低TcSQUID光谱仪装置30的方块图。dc SQUID31由通过两个约瑟夫森结33中断的超导环32组成。当施加电流Ib稍大于结临界电流的偏流时，SQUID起磁通量-电压换能器的作用。为了增强其对磁场的灵敏度，常常通过超导磁通量变压器34操作SQUID，其中超导磁通量变压器34包括紧密耦合于样品的拾取线圈35和紧密耦合于SQUID环32的输入线圈36。磁通量变压器34基于超导环中磁通量守恒的原理工作，对频率没有依赖性。因此，SQUID磁力计能在任意低频下不损失灵敏度地检测宽带宽。
变压器34的输入线圈36(感应系数为Li)集成在SQUID芯片上；铌导线拾取线圈35(感应系数为Lp)以梯度方式围绕低温芯棒的尾部缠绕。单层铜导线螺线管17(图3)缠绕在样品单元上产生极化场(B1或Bp)。处于氦浴池中的一组线圈16(图3)产生测量场(B0或Bm)SQUID工作于2MHz调制的磁通量锁定环中，来自SQUID的信号被放大、积分，并以磁通量的形式反馈给SQUID。反馈电阻Rf上的电压正比于所施加的磁通量。通过这种方式，SQUID作为磁通量的零值检测器。
SQUID操作电路在本领域中是公知的。在图4所示的电路中，SQUID31的输出通过变压器37耦合到放大器38，放大器38的输出通过反馈电路42与反馈线圈41相连。电路42包括从放大器38和振荡器40接收输入的锁定探测器39。积分器43将探测器39的输出积分。积分器43和振荡器40的输出被输入到放大器44的两个输入端，放大器44也具有连接到两个输入端上的电阻Rf。电阻Rf还与反馈线圈41连接。放大器44的输出被输入计算机45，其中计算机控制将积分器43复位的复位电路46。
2MHz磁通量锁定环的小信号带宽为大约700kHz，并且回转率大于106Φ0/s。在自旋控制期间，通过将积分器上的电容器短路掉而使反馈环失效。来自磁通量锁定环的信号通过样品和保持台(在环输出端移动任意的dc大小)，并且在数字化之前通过一组模拟滤波器。在软件中将信号平均。
3)静态场和激励线圈对于包含共振自旋控制的NMR试验，由一对位于LHe浴池中并且垂直于检测方向取向的线圈产生静态塞曼场。这些线圈均包括67匝缠绕在90mm直径框架上的铜包层NbTi导线；线圈间隔为55mm。这些线圈每安培施加电流产生大约1.2mT。由一对沿检测方向取向并且相对于检测器的梯度拾取环对称设置的线圈提供共振脉冲，以便使SQUID对激励的响应最小。每个线圈包括25匝缠绕在38mm直径框架上的绝缘Nb导线，在框架上安装拾取线圈。激励线圈每一施加安培产生大约830μT的场。
对于包含非共振自旋处理的NMR试验，使用设置于氦浴池中的67匝线圈产生几微特斯拉量级的测量场。在几毫特斯拉的场中沿检测方向将自旋预极化；由Cu导线直接缠绕在样品单元上的一层或两层螺线管提供极化场。
D.微特斯拉场NMR试验在试验中，使用在样品单元上直接缠绕的一层或两层铜导线螺线管沿检测方向施加极化场。使用1A量级的电流产生1mT量级的场。由设置在LHe浴池中的67匝线圈提供测量场。突然切换极化线圈导致使检测器饱和的磁瞬变，产生数十毫秒的失效时间(deadtime)。在更高测量场下该时间期间自旋失相导致非常明显的信号损失。使用自旋回声将样品磁化重新聚焦。通过颠倒测量场的方向形成回声，从而感受到原子核自旋的旋进。
图5中表示出用于微特斯拉场NMR的脉冲序列。将1mT量级的极化场Bp施加一段比样品的自旋晶格时间(T1)长的时间。在极化场非绝热去除之后，自旋在测量场Bm中旋进。当自旋旋进时，由于测量场的非均匀性而损失相位相干性。在去除极化场之后的时刻τ，颠倒测量场的方向。忽略漫射效应并且不存在任何背景磁场(由测量线圈中的电流以外的来源产生的场)，在样品的各个位置处，在测量场颠倒前后，自旋看起来与距波磁场相等和相反。从而从t＝τ到t＝2τ时间间隔内积累的相位消除从t＝0到t＝τ时间间隔各自旋积累的相位。在时刻t＝2τ，恢复自旋的相位相干性，并使回声幅值最大。
使用直接缠绕在样品单元上的螺线管沿检测方向施加极化场Bp。沿正交方向施加更弱的测量场Bm。将自旋极化比自旋晶格弛豫时间T1长的时间。通过非绝热地断开极化场启动旋进。通过颠倒测量场的方向形成自旋回声，从而感知原子核自旋的旋进。
图6A，B证明通过减小测量场强增强SNR。图6A为均匀度为大约10,000ppm的1.8mT静磁场中，使用包含共振自旋控制的传统的哈恩自旋回声序列(π/2-τ-π-τ-acq)获得的5毫升矿物油的NMR(质子)光谱。图6B表示使用图5的序列在1.8μT场中测得的相同体积矿物油的NMR信号。在大约2mT的场中将样品极化；使用相同磁铁施加测量场获得图6A中的光谱。在此情形中，质子共振发生于77Hz处。这两个试验中样品磁化相同；此外，当检测器未调谐时，NMR线下的面积也相同。不过，当质子共振低至77kHz到77Hz时，NMR线圈压缩1000倍，峰值高度增加相同倍。测量场减小1000倍，从而导致SNR增强大约1000倍—注意图6A表示10,000个瞬变的平均值，而图6B由100个瞬变的平均值获得。在1μT量级的测量场中，SNR为几十，没有对几毫升体积的样品的信号求平均，并且极化率为10-8量级。
尽管将测量场减小到超过场不均匀性对NMR线圈的贡献与天然线圈相当时不会对分辨率或SNR有任何益处，不过可在24Hz这样低的频率下测量质子NMR信号。
E.多原子核研究当用未调谐输入电路操纵SQUID磁力计时，检测宽带宽。此外，当图5的脉冲序列包含切换静态场而非共振自旋控制时，在宽带上发生激发。从而该技术理想情况下适用于研究包括具有不同磁回转率(magnetogyric ratio)、以不同频率共振的原子核的系统。图7表示在2.6μT的场中同时SQUID检测1H和31P。
图7为在2.6μT的场中测得的5ml 85％磷酸(H3PO4)的NMR光谱。该光谱是1000次瞬变的平均。自旋1/2原子核1H和31P的磁回旋率相差2.5倍。质子在110Hz共振；清楚地看出31P在44Hz共振。由两种原子核的不同自旋密度，以及导致磁回旋率差异的热磁化差别，决定两条线的相对强度。
F.标量耦合尽管低磁场中损失了所有化学位移信息，不会依然保存与场无关的标量(或“J”)耦合。这些标量耦合作为特殊共价键的特征。通过在低场中共振来增强分辨率，即便在不均匀测量场中也可精确地确定标量耦合强度。
图8A表示在4.8μT的场中从甲醇与磷酸混合物测得的NMR谱。质子谱由205Hz处的锐利的单线组成。不过，当甲醇与磷酸相互作用形成磷酸三甲酯时，与31P原子核的标量耦合使质子共振分裂成双线，耦合强度J3[P，H]＝10.4±0.6Hz，表示这种特定的下一个与下一个最邻近体的相互作用(图8B)。在4.8μT的场中易于分辨出质子双线，与样品体积上大约10,000ppm的相对场均匀度无关。
图8A为4.8μT的场中测得的5ml的3份甲醇，1份磷酸(85％水)的NMR光谱。该光谱为100个瞬变的平均值。水中自旋与质子的快速交换使磷酸中的质子-磷标量耦合变得不明显，并且质子谱包括一个尖锐的单线。图8B为4.8μT的场中测得的3ml纯磷酸三甲酯(Sigma-Aldrich)的NMR谱。该光谱为100个瞬变的平均。九个相同质子与31P原子核的电子引起的标量耦合将质子共振分裂成双线，由耦合强度J决定分裂。对于通过三个共价键的这种特殊耦合，J3[P，H]＝10.4±0.6Hz。与九个同等质子的标量耦合将31P共振分裂成10条线；这些线低于噪声大小。
由于电子引起的原子核自旋之间的标量耦合作为特殊共价键的特征，这些技术构成简单低场NMR“键检测器”的基础，对化学位移不敏感，不过产生有关标量耦合的精确信息。这种检测器可以应用于被分析物，化学反应和分子结构的研究。例如，sp31H-13C键的J值分散大约为试验中得到的NMR线宽的10倍。如果已知J耦合的大小，则纯J谱可确定若干分子基团。考虑到生物分子NMR中高度发展的同位素标记技术，有可能在“侦察原子核”通过键结构之后使用这种方法。在3.7μT的场中从5ml的D2O中的羰基标记的氨基乙酸获得所示的质子谱。由于与13C原子核标量耦合，两个同等α质子的共振分裂成双线。根据双线的线型决定耦合强度为J2[C，H]＝5±1Hz。
G.用于MRI的试验装置磁场和梯度线圈为了在极低磁场中进行MRI试验，方便的起点为零磁场区域。使用一组三个正交消除线圈51(图9)使测量区域上的地场为零。这些线圈围绕粗略测得边长为2m的立方体50六个表面的周围缠绕。结合于立方体结构中的支柱支撑线圈组52，线圈组包括(1)用于产生μT到数十μT范围内测量场的赫尔姆霍茨对53；(2)用于产生磁场梯度张量对角分量Gz≡dBz/dz的麦克斯韦对54；以及缠绕成Golay几何结构、用于产生梯度张量非对角分量Gx≡dBz/dx和Gy≡dBz/dy的两对鞍形线圈55、56。此外，支柱支撑设置于SQUID传感器中的玻璃纤维LHe真空瓶。所有支撑结构和线圈结构均由木材制成，因为木材是非磁性和不导电的，在许多情况下是理想的材料。考虑到可能对人体进行成像而选择系统的尺寸平均尺寸的成年人能置于(不会特别不舒适)立方体中心的测量区域中。
图9中表示线圈系统52的示意图。根据磁共振协会的协议，z轴沿测量场方向，x轴与垂直方向(检测方向)一致。
图9表示用于SQUID检测MRI的磁场和磁场梯度线圈。六个缠绕在2m边长立方体每一面上的100匝线圈51，用于消除地磁场。通过设置在立方体中心处的赫尔姆霍茨对53产生测量场B0。由麦克斯韦对54产生一阶磁场梯度张量的对角分量Gz；由缠绕成Golay几何结构的鞍形线圈55、56产生非对角梯度Gx和Gy(对于每组Golay线圈，仅表示出四个鞍形线圈中的两个)。该检测器为沿垂直(x)方向取向的二阶轴向SQUID梯度计，并且设置于悬挂在立方体中心处的LHe真空瓶内。
I.消除线圈六个消除线圈中的每一个包括缠绕于沿构成立方体六个表面中每一个的木材框的外边缘切割出的凹槽内的100匝18gauge铜导线。线圈在立方体的相对表面上串联。每对具有大约30Ω的电阻，并且所施加的每个安培产生大约50μT的磁场改变，从而仅需要零点几安培和适度电压来消除地场的三个分量。消除线圈的发热可忽略不计。(根据记录，总共大约2.7英里18gause Cu导线—大约60磅，缠绕成消除线圈。)2.测量场和梯度线圈由设置在立方体中心的半径0.6m的赫尔姆霍茨对产生测量场。每个线圈包括20匝18gauge铜导线。由安装在测量场线圈外部的半径为0.6m的麦克斯韦对产生梯度张量的对角分量Gz。每个线圈由20匝18gauge导线组成。由20匝22gauge导线缠绕成Golay几何形状的鞍型线圈产生非对角分量Gx和Gy。Golay线圈的曲率半径为0.6m。这些线圈缠绕在沿圆形胶合板片外边缘切割出的凹槽中。对于每安培施加电流，这些线圈产生1)B0＝30μT；2)Gz＝50μT/m；以及3)Gx＝Gy＝50μT/m。
3.极化线圈为了增强样品磁化，在数十毫特斯拉量级的磁场中将自旋预极化。或者通过极化场的非绝热断开(在此情形中自旋极化成垂直于测量场的方向)，或者通过绝热断开极化场后在低得多的测量场中共振激发(在此情形中自旋通常沿测量场方向极化)产生旋进。在第一种情况下，必须在比测量场中的拉莫尔周期短的时间内切换极化场；在第二种情况下，对切换的要求不太严格仅需要在比自旋晶格弛豫时间T1短的时间内断开极化场。在任何一种情况下，要求快速场切换，结合磁导线中对所能容忍的焦耳发热大小的实际限制，控制极化线圈的设计。
对于快速切换而言，使用相对较重的gauge导线和相对较少匝数是有利的。18gauge铜导线在玻璃纤维框架上缠绕成包括两极的极化磁铁。在每一极上，磁铁绕组充满17mm宽通道，内部绕组具有15mm半径，外部绕组具有70mm半径。两个磁极分离大约100mm。每个磁极使用总共510匝。线圈中心处的场为每施加安培大约4mT；磁体对的总电阻为大约6Ω，感应系数为大约100mH。磁导线的大量聚乙烯醇缩甲醛和氯醋聚乙烯醇三元共聚物绝缘物似乎可以承受每个磁极100W大小的焦耳发热。不过，为了获得更高极化场，必须对磁体水冷却。虽然极化场的均匀性很差，不过当然对于NMR线宽或者SNR没有影响。
非绝热断开极化场的条件如下dBdt>>Bω=γB2]]>其中B为磁场的瞬时强度。对于微特斯拉范围内的测量场，很容易满足非绝热切换条件，因为当减小测量场强度时，右侧项变得极小。实际上，在试验中，通过来自Techron7700放大器的整形电压脉冲足以驱动极化线圈。在脉冲中断时，在由线圈的自感应(依然为大约100mH)和放大器的输出阻抗(数十欧姆)决定的L/R时间内线圈放电。通过这种“受控电压”方式驱动极化线圈具有以下优点，在断开极化场之后，可打开与极化线圈串联的机械继电器，消除SQUID磁力计与Techron放大器产生的噪声的相互影响，并且消除与极化线圈本身的热噪声的相互影响。通过这种简单切换机制，对于扩展到大约2kHz的质子拉莫尔频率而言可满足非绝热判据。当测量场强增大到该数值以外时，由于极化场断开期间样品磁化可能发生的绝热重新取向，信号中会产生一些损失。在更高测量频率下，使用包括绝热去除极化场和共振自旋激发的机制。
4.自旋回声线圈用一对沿y方向取向的线圈产生共振自旋回声脉冲。每一个线圈包括缠绕在60mm半径圆形玻璃纤维结构上的10匝铜导线，而圆形玻璃纤维刚性安装到极化线圈结构上。在该系统中进行NMR和MRI试验时，共振回声最好为通过颠倒测量场的方向形成的回声，最后一种回声不会使外磁场梯度失相(用于编码的梯度Gx，Gy和Gz，或者附近磁体产生的寄生梯度)重新聚焦。对于1kHz的拉莫尔频率，典型的π脉冲由两个或三个周期组成，并且需要10mA量级的电流。
H.用于MRISQUID传感器的试验装置设置于立方体中心处LHe真空瓶中的SQUID系统包括四个通道一个大面积传感通道和三个正交的磁力计参考通道。传感器的拾取线圈设计成沿x轴(垂直方向)取向的二阶轴向梯度计；从而该梯度计对于二阶磁场梯度探测器的分量d2Bx/dx2敏感。在圆柱形G10玻璃纤维结构中仔细加工出的凹槽中用3mil Nb导线缠绕梯度计的拾取环。每个拾取环的半径为大约15mm，并且梯度计基线为50+50mm。缠绕拾取环的结构舒适地安放于玻璃纤维LHe真空瓶的尾部内。从梯度计的感测环到直接设置在LHe真空瓶尾部下面的样品的距离，为大约10mm。将传感SQUID设置在从Pb固体块加工出、设置在LHe真空瓶中距离梯度计的传感线圈大约300mm的超导盒中。使用焊滴技术获得从Nb导线拾取线圈与集成在SQUID芯片上的11匝Nb输入线圈的超导接触。在2MHz调制的磁通量锁定环中操纵传感SQUID。
NMR探测器为全部基线为100mm的二阶轴向梯度计。探针还包括三轴参考磁力计；参考SQUID安装在G10玻璃纤维立方体的正交表面上，而玻璃纤维立方体设置于圆柱形结构内部，其上缠绕有梯度计的拾取线圈。
传感SQUID的感应系数为大约350pH。对于11匝输入线圈产生的自感系数为Li＝40nH，SQUDI的互感系数为M＝3.9nH。对于拾取环半径r＝15mm的1+2+1匝二阶梯度计，Lp＝700nH。上述参数产生大约3.7mm2的梯度计传感面积(Asense)。注意通过适当匹配Li与Lp，可明显增大梯度计的传感面积。特别是，通过将输入线圈的匝数增大到大约45，从而Li～700nH，则可将梯度计的传感面积增大到大约8mm2。不过，即使传感面积减小到3.7mm2，也由外部热噪声源和干扰决定系统噪声，而非由探测器的内部噪声决定系统噪声。在此情形中，感应系数失配不会减小SNR，因为信号和噪声同等地削弱。
为了在三个正交方向测量梯度计关于均匀场的均衡，已知使用缠绕在立方体表面上的消除线圈将高度均匀的场施加给传感器，同时监测耦合到传感SQUID的磁通量。对于面内和面外场，典型的梯度计均衡值为几百分之一。不过，为了实现这种大小的均衡，使与设置于梯度计环路之间且没有缠绕在一起的Nb引线有关的寄生感应最小。
最后，探针包含由三个Nb-AlOx-Nb SQUID组成的探针安装在G10玻璃纤维立方体的三个正交表面上的三轴SQUID磁力计。该参考立方体安装在上面缠绕了传感SQUID梯度计拾取线圈的玻璃纤维结构的内部。每个参考SQUID具有大约0.03mm2的有效面积，并且工作于100kHz调节的磁通量锁定环中。从梯度计信号减去参考信号，提高梯度计的均衡度，意在进一步减小远处噪声源对系统噪声的影响。
I.测量场的选择在该系统中执行的所有NMR和MRI试验中，通过在数十毫特斯拉量级的场中预极化来增强样品磁化。在固定样品磁化并用未调谐的SQUID磁力计或梯度计检测时，NMR信号的积累强度与测量场的强度无关。这就允许相当自由地选择用于试验的测量场强。通过下述考虑因素选择测量场1)由于测量场线圈产生的寄生梯度引起的非均匀展宽；2)信号带上的环境干扰和噪声大小；以及3)相对于测量场强梯度线圈产生的场强(由于伴生梯度引起可能的噪声图像失真)。
J.NMR试验在立方体中进行NMR试验的过程如下。首先，适当的电流通过消除线圈，使测量区域上的地静磁场为零。为此，使用直接设置在低温箱后部下面的三轴磁门磁力计监测测量区域中的场。然后用1.2m直径的赫尔姆霍茨线圈对施加所需的微特斯拉或数十微特斯拉量级的测量场。在使测量场稳定一段时间之后，将样品放置在低温箱后部，并调节SQUID梯度计。
如上所述，在试验中采用两种不同的极化和激励机制在较低测量场下(相当于低于大约2kHz的拉莫尔频率)，通过非绝热断开极化场而启动自旋旋进；在较高测量场下，绝热地将极化场减小为零，并且使用共振π/2脉冲导致旋进。在两种情况下，通常检测到由共振π脉冲形成的自旋回声。
图10A，B表示用于SQUID检测MRI的脉冲序列。在图10A的序列中，通过非绝热断开沿垂直于测量场Bm的方向取向的极化场Bp(数十毫特斯拉量级)，引起旋进。测量场是静态的；由共振π脉冲形成自旋回声。在图10B的序列中，绝热地将极化场Bp的强度减小到零，并通过共振π/2脉冲引起旋进。在此情形中，沿测量场方向施加极化场，避免没有理想地满足绝热切换条件时造成的信号损失。在这两种情况下，在10ms量级的时间内实现极化场的断开；由测量场中原子核自旋的拉莫尔周期决定断开绝热性和非绝热性。非绝热断开用于低于50μT的测量场；在更高测量场强度下，极化场的切换是绝热的，仅使用绝热序列。
在试验中，极化场强为数十毫特斯拉量级，并且在比样品的自旋晶格弛豫时间T1长的时间内施加极化场(对于水使用2-3秒的极化间隔，对于矿物油大约100ms)。在断开极化场并且施加回声脉冲之后，打开与极化和回声线圈串联的机械继电器。这样做是为了将SQUID梯度计与用于驱动极化和回声线圈的放大器的噪声隔离，以及防止这些线圈中尼奎斯特噪声电流流动。在回声脉冲传输之后很短时间内运行磁通量锁定环。磁通量锁定环的输出通过样品保持和滤波台，然后数字化；在软件中执行信号平均。
当适当补偿外部梯度时，从水试验样品获得1Hz量级的NMR线宽。通过大约40mT的极化场，从大约20ml水样品中一次获得的SNR比为50。
K MRI试验对于成像试验，由于有限的硬件要求以及这种编码机制易于应用于SQUID检测，在傅里叶再现范围内选择投影再现。从自来水或者矿物油幻影(phantom)获取图像。选择幻影在一个方向具有平移对称性，其设置成与二阶梯度计的轴(x轴)重合。幻影的横向尺寸(y-z)选择为大致与梯度计传感环(30mm直径)的尺寸匹配。使用适当的Golay线圈组使梯度分量Gx为零，使用所施加的梯度Gy和Gz在y-z平面内编码。尽管SQUID梯度计的灵敏度作为源与传感环间隔的函数迅速下降，也无意于进行切片选择。从而所获得的MRI为幻影的二维横截面图像。
用自来水幻影进行第一次试验。在此情形中，长度T2(秒量级)内就可在低场中获得非常窄的1-2Hz线，从而充分利用信号带宽变窄的优点来增强SNR和分辨率。不过，长T1需要秒量级的极化时间。由于极化间隔短，总的图像采集时间相当长，为几小时的量级。
用矿物油进行随后的成像试验，其中在许多情况下就NMR弛豫性质而言，矿物油与人体组织相似。此处T2更短，获得大约5Hz的(有限寿命)质子线宽。在MRI试验中，较宽的NMR线需要在更宽带上编码。另一方面，矿物油的T1较短，使极化间隔显著减小到大约100ms，导致图像采集时间明显减小。
诸如此类的初步试验表明，微特斯拉场MRI的概念是可靠的。不过，可通过减小系统噪声来明显缩短采集时间。
用可容纳具有160mm直径拾取线圈的梯度计的低噪声G10玻璃纤维低温箱进行进一步试验。设计二阶梯度计具有150mm的总基线，和65mm直径的拾取环。1+2+1匝拾取线圈具有大约1.7μH的感应系数，产生梯度计传感面积Asense＝7.6mm2。此外，为了消除远处噪声和干扰源对系统噪声的贡献，涡流护罩围绕在SQUID MRI系统周围。护罩由单层1/8″(大约3mm)5052 Al板(ρ＝4.8μΩcm)组成，其尺寸为8′×8′×12′。在大约5kHz频率处，护罩大约为两层皮肤深度厚，相当于在相关频率范围内干扰场的幅值衰减一个量级。在这种涡流护罩内，通过新型大面积梯度计，在5kHz频率下CFT真空瓶的热噪声为大约2.5fT/Hz1/2；此时，系统噪声完全由真空瓶的热噪声决定。2.5fT/Hz1/2的电流噪声近似比现有技术测量中获得的噪声低6倍，相当于MRI采集时间可减小36倍。
新型梯度计较大的拾取线圈允许从较大样品采集MRI，有些是在体内成像试验中采集的。不过，大面积传感环必然使偶极子源的灵敏度明显减小(在MRI中，与偶极子源有关)。从偶极子耦合到半径为r的拾取环的信号通量为r-1(如果从互感看易于看出)。另一方面，在噪声由磁场环境控制的系统中，耦合至拾取环的噪声通量为r2。从而，在使梯度计传感环的直径增加超过两倍时，对磁偶极子的灵敏度减小超过23＝8倍，大致抵消了减小系统磁场噪声带来的益处。由于这些考虑因素，最终希望用对局部源具有最大灵敏度的较小传感器的一个阵列取代单个大面积传感器。实际这是当前高场临床MRI的趋势，其系统噪声由人体的感应耦合损耗决定。
L.结论因此，本发明提供通过在几毫特斯拉的场中预极化，并用dc超导量子干涉装置(SQUID)检测，在几微特斯拉场中获得液体核磁共振(NMR)谱的方法和装置。因为SQUID的灵敏度与频率无关，通过在极低磁场中检测NMR，可同时提高信噪比和谱分辨率，而即便对于极其不均匀的测量场，NMR线也变得非常窄。
通过在微特斯拉场中测量而使带宽变窄的技术，可应用于磁共振成像(MRI)。在MRI中，最终空间分辨率由不施加磁场梯度时NMR的线宽决定。对于低场中进行的MRI，线宽接近寿命极限，可用中等磁场梯度获得相当高的空间分辨率。结果NMR信号仅分布在窄带上，导致高S/N比，从而采集时间短。此外，在低场中，可使磁灵敏度空间变化产生的寄生梯度所致的失真最小。
从而本发明产生低成本、便携式MRI扫描仪，以及开方式MRI系统，其具有显著的优点。
本发明的低场MRI技术易于应用于现有的商业SQUID系统，用于测量人体中电流产生的弱磁信号。此处，采用未调谐SQUID磁力计与频率无关的响应，在1Hz到数十Hz的频率范围内检测生物磁信号，以及在kHz量级的质子拉莫尔频率下执行MRI。其特别适用于开发可同时用于MRI和磁脑描记术(MEG)的SQUID系统。在MEF中，使用低Tc SQUID传感器阵列(在当前系统中高达300个通道)测量(数十fT量级的)弱神经磁信号，以便描绘出大脑中的电活动；该技术迅速地更加广泛地应用于临床应用，尤其是癫痫症研究和术前扫描脑瘤。执行MRI的能力极大地增加了SQUID系统的性能，产生一种多用途的新型人脑研究设备。
图11表示患者处于组合MEG/MRI头盔或装置60下。
在不偏离仅由所附权利要求限制的本发明范围下，可对特别描述的实施例进行改变和变型。
权利要求
1.一种用于样品核磁共振(NMR)的方法，包括在毫特斯拉磁场下的样品中将原子核自旋预极化；在微特斯拉磁场中用未调谐低临界温度(Tc)超导量子干涉装置(SQUID)磁力计从样品检测核磁共振(NMR)信号。
2.如权利要求1所述的方法，其中检测磁场处于大约150μT到大约1μT的范围。
3.如权利要求2所述的方法，其中该预极化磁场为数十mT。
4.如权利要求1所述的方法，其中SQUID基本保持在液氦温度下，而样品保持在室温下。
5.如权利要求1所述的方法，其中通过共振自旋控制执行预极化，并且预极化场与检测场正交。
6.如权利要求1所述的方法，其中通过非共振自旋控制执行预极化，并且预极化场与检测场平行。
7.如权利要求1所述的方法，其中检测磁场是非均匀的。
8.如权利要求1所述的方法，还包括在磁通量锁定模式下操纵SQUID。
9.如权利要求8所述的方法，其中将SQUID的输出被放大、积分，然后反馈给设置在SQUID的输入线圈附近的磁通量调制线圈。
10.如权利要求1所述的方法，还包括通过由检测到的NMR信号形成图像，执行样品的磁共振成像(MRI)。
11.如权利要求10所述的方法，还包括向样品施加编码磁场梯度。
12.如权利要求1所述的方法，还包括同时检测多核物质。
13.如权利要求1所述的方法，还包括由NMR信号获得标量(“J”)耦合信息。
14.用于样品核磁共振(NMR)的装置，包括用于提供毫特斯拉磁场将样品中的原子核自旋预极化的预极化线圈；用于提供微特斯拉磁场从样品检测核磁共振(NMR)信号的测量线圈；未调谐低临界温度(Tc)超导量子干涉装置(SQUID)磁力计，用于从样品检测核磁共振(NMR)信号。
15.如权利要求14所述的装置，还包括与SQUID连接的通量锁定环。
16.如权利要求14所述的装置，其中该检测磁场处于大约150μT到大约1μT范围，且预极化磁场为数十mT。
17.如权利要求14所述的装置，还包括液氦真空瓶，SQUID安装在其中，以保持SQUID处于液氦温度下，同时保持样品处于室温下。
18.如权利要求14所述的装置，还包括通过由检测到的NMR信号形成图像而执行样品磁共振成像(MRI)的装置。
19.如权利要求18所述的装置，其中用于执行MRI的装置包括梯度场线圈。
20.如权利要求18所述的装置，还包括用于执行磁脑描记的SQUID阵列。
全文摘要
在微特斯拉场中检测核磁共振(NMR)信号。在毫特斯拉场中预极化之后用未调谐超导量子干涉装置(SQUID)磁力计检测。因为SQUID的灵敏度与频率无关，通过在低级磁场中检测NMR信号可同时增强信噪比(SNR)和谱分辨率，其中即使对于非常不均匀的测量场，NMR线也非常窄。超低磁场中的MRI基于超低场处的NMR。施加梯度磁场，并且由检测到的NMR信号构造图像。
文档编号G01R33/36GK1643403SQ03806604
公开日2005年7月20日 申请日期2003年2月6日 优先权日2002年2月6日
发明者约翰·克拉克, 罗伯特·麦克德莫特, 亚历山大·派尼斯, 安德烈亚斯·H·特贝辛格 申请人:加利福尼亚大学董事会