专利名称：一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法和质量控制方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
在人类死亡原因中，全世界每年大约有1700万人死于心脑血管疾病，占总死亡人数的50％以上，位居第一；在人类疾病中，心脑血管病的复发率高达87％，位居第一；在人类疾病中，心脑血管疾病的致残率高达50％，位居第一，这一严峻事实已受到社会各界高度注视，目前临床用于治疗心脑血管疾病的中西药已经很多，化学药物用于症状控制，疗效确切，但顾此失彼，且副作用和不良反应多见；中药注射剂虽然一定程度上显示出优势，但由于要么质量可控性差，要么固本疗效弱，要么适用范围窄，给临床医生和部分患者带来不利，中药口服制剂虽然活血化瘀、气血双补、标本兼治，品种繁多，可供选择性较大，但生物利用度低，不能从快治疗心脑血管之急、重症，固本效果更显缓慢。现有技术中，川芎辛香行散，温通血脉，上行头颠，下走血海，功能活血行气，祛风止痛，被前人誉为血中之气药，现代研究表明川芎嗪有解痉、降低血管阻力和强烈抑制血小板聚集的作用，对已聚集的血小板有解聚作用，能明显降低全血粘度，增加冠脉流量，改善心肌供氧，降低心肌耗氧的作用，治疗缺血性脑血管及冠心病、心绞痛效果良好，还可以治疗重症肺心病等其他心脑血管疾病，曲克芦丁用于闭塞综合症、血栓性静脉炎、毛细血管出血等症，故开发一种既能适用于急、重症抢救，又能适应于平常治疗，标本兼治，生物利用度高的用于控制和治疗心脑血管疾病的药物就极为迫切。
发明内容
本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用川芎或川芎提取物与曲克芦丁配伍制成需要的制剂，经过药理药效试验发现该组方配伍没有毒副作用，并充分发挥了中西药的优势，起效快，疗效肯定，二者合用，对于治疗心脑血管疾病如缺血性脑血管病、冠心病、心绞痛、肺心病、血栓性脉管炎等具有明显的协同增效功能。有效避免了目前单独使用中药或西药的弊端；本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择；本发明的目的还在于提供它的质量控制方法，以保证制剂的稳定性、安全性和有效性，进而克服现有技术存在的各种问题。
本发明所述制剂是这样构成的按照重量组分计算，它由川芎10～10000份与曲克芦丁1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成；所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它由川芎100～5000份与曲克芦丁1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成；准确地说按照重量份数计算，它由川芎100～3000份与曲克芦丁1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。
本发明所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，剂型为注射剂和口服制剂。其中注射剂包括水针、粉针或大输液；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。特别优选的是水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物按重量百分比计算注射剂中所有可测的来源于川芎药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的20％；曲克芦丁应为标示量的90.0％～110.0％。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是取川芎，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得川芎粗提物，也可进一步采用醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎精提物，将川芎粗提物或川芎精提物与曲克芦丁混匀，用不同的方法制备成需要的制剂。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法中川芎提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物具有抑制血小板聚集，抗血栓形成，降低全血粘度，增加冠脉流量，改善心肌供氧，降低心肌耗氧，保护缺血心肌等功能；用于治疗缺血性脑血管病、冠心病、心绞痛、肺心病、血栓性脉管炎等心脑血管疾病。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法中其含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层色谱扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。现有技术中，川芎或川芎提取物和曲克芦丁均是治疗心脑血管疾病的有效药物，由于其有效成分纯度较高，在急重症治疗上多采用静脉注射给药。本发明人发现临床上随意将两者组合，可取得增效作用，但其制剂稳定性和安全性无法保证。迄今为止，没有二者组方的制剂报道。所以，本申请人将川芎提取物与曲克芦丁组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛、心律失常、脑血栓等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究川芎或川芎提取物与曲克芦丁配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对这两种药物(川芎提取物和曲克芦丁)进行了系统的处方筛选试验，结果发现以川芎提取物∶曲克芦丁＝5∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。结果显示，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低心肌耗氧量，从而更好的保护缺血心肌。
本发明的药物组合物之间协同增效，在治疗心脑血管疾病的药效方面，分别优于川芎和曲克芦丁的单方药物，预示本发明的药物可明显提高临床治疗的有效率和进一步改善患者的生存质量；同时由于降低了曲克芦丁药物的临床用量，从而减轻或减少了单独使用曲克芦丁引起的过敏反应，潮红、头痛及胃肠道不适等不良反应；第三，本发明药物制剂生物利用度高，在作用机理上相辅相成，克服了单独用药存在的生物利用度低的缺点。
申请人还进行了以下实验，以证明本发明提供的药物的有效的效果。
实验例1药物组合配伍的处方筛选试验研究我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对不同含量的川芎提取物与曲克芦丁以不同比例进行了系统的处方筛选试验，结果发现川芎或川芎提取物与曲克芦丁配伍使用后的疗效较单独用曲克芦丁有显著增效作用，以川芎提取物∶曲克芦丁＝5∶1组合，处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为最佳组方。
表 组方研究结论
从上述处方筛选结果可以看出，川芎提取物与曲克芦丁的不同配伍都会产生一定的疗效，但是经过系统考察，确定川芎提取物与曲克芦丁以5∶1的比例配伍药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，能达到增效减毒的效果。
(2)川芎提取物∶曲克芦丁＝5∶1组合处方有效性的确认及拆方研究结论经过系统的药效研究表明，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面具有明显的协同作用，在治疗脑血栓、脑中风等方面也有明显的协同作用，同时，可以明显增加冠脉的血流量、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。
组方研究结论
具体的实施方式实施例1制备川芎提取物取川芎10份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡1小时后，回流提取2次，第一次加8倍量乙醇，提取2小时，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小时，合并提取液，提取液过滤浓缩后，再流经大孔吸附树脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩，即得川芎提取物。
实施例2制备川芎提取物川芎1000份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，加水提取3次，每次10倍量水，1.5h，提取液滤过，滤液合并浓缩成稠膏，加适量水，加热溶解，加到已处理好的大孔树脂柱(干膏和树脂的比例为1∶15-20)，先用水洗至糖的反应呈阴性(1ml洗脱液，加入5％a-萘酚乙醇液2-3滴，摇匀，沿试管壁缓缓加入0.5ml浓硫酸，在试液与硫酸的交界面产生紫红色环)用30％乙醇洗脱至无色，收集洗脱液减压回收，低温干燥(50℃)得川芎提取物I，残渣加6倍量80％乙醇回流提取3次，每次0.5小时，合并提取液，浓缩得提取物II，合并提取物I、II即得川芎提取物。
实施例3制备川芎提取物川芎3000份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用乙醇回流提取，提取液减压浓缩，放冷，除去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物。将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调PH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得川芎提取物。
实施例4制备川芎提取物川芎5000份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取2次，合并提取液并减压浓缩，冷却，去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物，将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调PH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得总碱。将总碱用石油醚(60～90℃)处理，石油醚可溶部分浓缩。冰箱放置得粗晶，母液浓缩后再经碱性氧化铝柱层析分离，石油醚-氯仿(8∶2)洗脱部分也得粗晶，合并粗晶并经升华，得川芎嗪粗品。
实施例5制备川芎提取物川芎100份(份为公斤或克)取川芎粗粉，用80℃热水提取2次，每次1.5小时，冷却，过滤，残渣依次用30％、50％、70％、80％乙醇沉淀，滤液浓缩干燥，得川芎提取物。
实施例6制备川芎提取物川芎10000份(份为公斤或克)
取川芎药材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取两次，每次1.5h，合并药液，回收乙醇，加水冷浸8小时，过滤，滤液浓缩后加到已前处理得AB-8树脂柱，流速为0.3ml/min，上样完毕后，用蒸馏水洗至流出液无色，再用40％乙醇洗脱至流出液无色，收集洗脱液，浓缩，即得川芎提取物。
实施例7川芎10份、曲克芦丁50份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取2次，合并提取液并减压浓缩，冷却，去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物，将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调pH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得提取物，将提取物用石油醚(60～90℃)处理，石油醚可溶部分浓缩，冰箱放置得粗晶，母液浓缩后再经碱性氧化铝柱层析分离，石油醚-氯仿(8∶2)洗脱部分得粗晶，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，调pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸10min，过滤，滤液加入注射用水，搅拌均匀备用；取曲克芦丁，加注射用水搅拌使之溶解；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。曲克芦丁的含量为标示量的108.5％。
实施例8川芎150份 曲克芦丁30份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡1小时后，回流提取2次，第一次加8倍量乙醇，提取2小时，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小时，合并提取液，提取液过滤浓缩后，再流经大孔吸附树脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩，干燥，加注射用水搅拌使之溶解，备用；曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。
实施例9川芎1000份，曲克芦丁20份(份为公斤或克)取川芎药材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取两次，每次1.5h，合并药液，回收乙醇，浓缩液加到已前处理得AB-8树脂柱，流速为0.3ml/min，上样完毕后，用蒸馏水洗至流出液无色，再用80％乙醇洗脱至流出液无色，收集洗脱液，浓缩、干燥，粉碎，加注射用水搅拌使之溶解，备用；取曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤、超滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，调节pH在5.8～7.0，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。
实施例10川芎10000份，曲克芦丁50份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，加水提取3次，每次10倍量水，1.5h，滤液合并浓缩至干，加适量水，加热溶解，加到已处理好的大孔树脂柱(干膏和树脂的比例为1∶15-20)，先用水洗至糖的反应呈阴性(1ml洗脱液，加入5％a-萘酚乙醇液2-3滴，摇匀，沿试管壁缓缓加入0.5ml浓硫酸，在试液与硫酸的交界面产生紫红色环)用30％乙醇洗脱至无色，收集洗脱液减压回收，低温干燥(50℃)得川芎提取物I，残渣加6倍量80％乙醇回流提取3次，每次0.5小时，合并提取液，浓缩得提取物II，合并提取物I、II即得川芎总提物，加入注射用水搅拌使溶解，搅拌均匀备用；另取曲克芦丁，加入注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，加入聚山梨酯适量，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，调节pH在5.8～7.0，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。
实施例11川芎提取物5份 曲克芦丁1份(份为公斤或克)取川芎提取物，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，调pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸10min，过滤，滤液加入注射用水，搅拌均匀备用；取曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0左右，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。制剂中所有可测的来源于川芎药材的成分包括生物碱类、内酯类、酚类成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的26％。
实施例12川芎提取物100份 曲克芦丁8份(份为公斤或克)取川芎提取物，加注射用水搅拌使之溶解，备用；取曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0左右，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。制剂中所有可测的来源于川芎药材的成分包括生物碱类、内酯类、酚类成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的49％。
实施例13川芎提取物8000份 曲克芦丁10份(份为公斤或克)取川芎提取物，加注射用水搅拌使之溶解，备用；取曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤、超滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，调节pH在5.8～7.0，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。制剂中所有可测的来源于川芎药材的成分包括生物碱类、内酯类、酚类成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的89％。
实施例14川芎提取物100份 曲克芦丁20份(份为公斤或克)取川芎提取物，加入注射用水搅拌使溶解，搅拌均匀备用；另取曲克芦丁，加入注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，加入聚山梨酯适量，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，调节pH在5.8～7.0，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。制剂中所有可测的来源于川芎药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的33％。
实施例15川芎10000份、曲克芦丁50份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取2次，合并提取液并减压浓缩，冷却，去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物，将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调PH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得总碱。将总碱用石油醚(60～90℃)处理，石油醚可溶部分浓缩。冰箱放置得粗晶，母液浓缩后再经碱性氧化铝柱层析分离，石油醚-氯仿(8∶2)洗脱部分也得粗晶，合并粗晶并经升华，得川芎嗪粗品。粉碎，加入曲克芦丁，混匀，加入聚乙二醇6000，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸剂。
实施例16川芎提取物125份、曲克芦丁25份(份为公斤或克)
取川芎提取物、曲克芦丁混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至60~70℃，搅拌5小时同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，干燥相对湿度应低于65％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。
实施例17川芎提取物10份、曲克芦丁15份(份为公斤或克)取川芎提取物、曲克芦丁混合均匀，加入少量甘露醇，压制成片，即得口崩片。
实施例18川芎3000份、曲克芦丁30份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用乙醇回流提取，提取液减压浓缩，放冷，除去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物。将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调PH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得川芎提取物。与曲克芦丁混匀，加入淀粉适量，烘干，制粒，压制成片，即得片剂。曲克芦丁的含量为标示量的103.5％。
实施例19川芎500份、曲克芦丁40份(份为公斤或克)取川芎药材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取两次，每次1.5h，合并药液，回收乙醇，加水冷浸8小时，过滤，滤液浓缩后加到已前处理得AB8树脂柱，流速为0.3ml/min，上样完毕后，用蒸馏水洗至流出液无色，再用40％乙醇洗脱至流出液无色，收集洗脱液，浓缩，干燥，加入曲克芦丁，粉碎，4％羧甲基淀粉钠，混合，干燥，制粒，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
实施例20川芎提取物100份、曲克芦丁45份(份为公斤或克)取川芎提取物，曲克芦丁混合均匀，加入交联聚维酮PVPP、CMC-Na、适量与柠檬黄混匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，压片，即得分散片。
实施例21川芎2000份、曲克芦丁38份(份为公斤或克)取川芎粗粉，用80℃热水提取2次，每次1.5小时，冷却，过滤，残渣依次用30％、50％、70％、80％乙醇沉淀，滤液浓缩干燥，得川芎提取物，加入曲克芦丁，混匀，干燥，加入羟丙基纤维素、柠檬香精适量，压片，即得口含片。
实施例22川芎提取物300份、曲克芦丁10份(份为公斤或克)取适量K-卡拉胶，槐豆胶，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入流浸膏，混合均匀，在40℃的温度下温浸2小时。将川芎提取物与曲克芦丁混匀，缓慢的加入胶体溶液中，搅拌混合均匀；另取乳糖及山梨酸钾，用适量的水溶解，过滤，加入上述胶体溶液中，加水至规定量，混合均匀，过胶体磨，分装，即得口服凝胶剂。
实施例23川芎180份、曲克芦丁18份(份为公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡1小时后，回流提取2次，第一次加8倍量乙醇，提取2小时，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小时，合并提取液，提取液过滤浓缩后，再流经大孔吸附树脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩，即得川芎总提取物，加可溶性淀粉，喷雾干燥，加曲克芦丁、混匀，制粒，过筛，即得颗粒剂。
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它由川芎10～10000份与曲克芦丁1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它由川芎100～5000份与曲克芦丁1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。
3.按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它由川芎100～3000份与曲克芦丁1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。
4.按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括小水针、粉针或大输液；口服制剂包括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明所述的制剂为水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。
6.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按重量百分比计算注射剂中所有可测的来源于川芎药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的20％；曲克芦丁应为标示量的90.0％～110.0％。
7.如权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于取川芎，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得川芎粗提物，也可进一步采用醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎精提物，将川芎粗提物或川芎精提物与曲克芦丁混匀，用常规方法制备成需要的制剂。
8.如权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于川芎提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。
9.按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于本发明具有抑制血小板聚集，抗血栓形成，降低全血粘度，增加冠脉流量，改善心肌供氧，降低心肌耗氧等功能。
10.按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗缺血性脑血管病、冠心病、心绞痛、肺心病、血栓性脉管炎等心脑血管疾病药物中的应用。
11.按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层色谱扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质量控制方法，本发明的药物组合物由川芎或川芎提取物和曲克芦丁组方，川芎经适当方法处理后与曲克芦丁混合，用不同的方法制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂；用本发明的制备方法及质量控制方法控制实现的制剂工艺合理可行，疗效确切，质量可控，可直接用于指导生产。
文档编号G01N33/15GK1915254SQ20051009311
公开日2007年2月21日 申请日期2005年8月19日 优先权日2005年8月19日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所