用于感测粒子的传感器装置和方法

专利名称：用于感测粒子的传感器装置和方法
技术领域：
本发明涉及一种用于感测粒子的传感器装置。
本发明还涉及一种用于感测粒子的方法。
而且，本发明涉及一种程序单元。
此外，本发明涉及一种计算机可读介质。
背景技术：
生物传感器可以是一种用于探测分析物的装置，所述分析物将生物成 分与物理化学组件或物理探测器组件相结合。
磁性生物传感器可以使用巨磁阻效应(GMR)来探测磁性的或者以磁
珠进行了标记的生物分子。
以下将解释可以使用巨磁阻效应的生物传感器。
WO 2005/010542公开了使用集成或片上磁性传感器元件探测或确定磁 性粒子的存在。该装置可以用于对生物分子在微阵列或生物芯片上的结合 的磁性探测。具体地，WO 2005/010542公开了一种磁性传感器装置，用于 确定至少一个磁性粒子的存在，并且包括在衬底上的磁性传感器元件； 用于产生AC磁场的磁场发生器；传感器电路，其包括用于感测所述至少一 个磁性粒子的与AC磁场相关的磁特性的磁性传感器元件，其中，将磁场发 生器集成到衬底上，并布置为在100Hz或更高的频率上工作。
US 2005/0112544公开了一种装置，用于探测在电极表面上的细胞和/ 或分子。该装置通过测量由细胞和/或分子引起的阻抗变化来探测细胞和/ 或分子。该装置包括沿着纵轴具有两个相对端的衬底。将多个电极阵列设 置在衬底上。每一个电极阵列都包括至少两个电极，每一个电极都借助于 绝缘材料的扩张而与电极阵列中至少一个相邻电极分离。该装置还包括导 电走线，其实质上纵向延伸到衬底的所述两个相对端中的一个，而不与另 一条走线相交。每一条走线都与至少一个电极阵列电气通信。然而，这种探测器的灵敏度在非预期的环境中仍是不够的。

发明内容
本发明的目的是提供一种具有足够准确度的传感器。
为了实现上述目的，提供了根据独立权利要求所述的一种用于感测粒子的传感器装置、 一种感测粒子的方法、 一种程序单元和一种计算机可读介质。
根据本发明的一个示范性实施例，提供了用于感测包含第一粒子和第二粒子的样本中的第一粒子的传感器装置，该传感器装置包括探测单元，其适于基于用包含第一粒子和第二粒子的所述样本进行的测量，探测取决于第一粒子的量(quantity)且取决于第二粒子的量的信号；估计单元，其用于基于阻抗测量，估计表示第二粒子的量的信息；以及确定单元，适于在考虑了所估计的信息的情况下，基于探测到的信号来确定第一粒子的量。
根据本发明另一个示范性实施例，提供了一种方法，用于感测包含第一粒子和第二粒子的样本中的第一粒子，该方法包括通过用包含第一粒子和第二粒子的所述样本进行测量，来探测取决于第一粒子的量且取决于第二粒子的量的信号；基于阻抗测量，估计表示第二粒子的量的信息；以及在考虑了所估计的信息的情况下，基于探测到的信号来确定第一粒子的里。
根据本发明再另一个示范性实施例，提供了一种程序单元，该程序单元当由处理器执行时，适于控制或执行包含上述特征的感测粒子的方法。
根据本发明再另一个示范性实施例，提供了一种计算机可读介质，在其中存储了计算机程序，该计算机程序当由处理器执行时，适于控制或执行包含上述特征的感测粒子的方法。
根据本发明的各个实施例的电子感测方案可以由计算机程序来实现，其是使用软件的，或者通过使用一个或多个专用电子优化电路来实现，其是硬件或混合方式的，所述混合方式是借助于软件部件和硬件部件的。
根据一个示范性实施例，探测单元可以探测可以表示要探测的第一粒子(例如用磁珠标记了的蛋白质)的存在和浓度/数量(amount)虔(quantity )的信号。然而，由探测单元(例如磁性探测器，如GMR传感器)探测到的信号除了第一粒子之外还可能包括可以存在于流体样本(例如血液样本)中的第二粒子(例如血细胞)的贡献。因此，第二粒子的存在会干扰对第一粒子的量的测量，因为由探测单元探测到的信号可能还会取决于第二粒子。为了提高该探测的准确度，可以预先设想估计单元，其适于采用以下方式执行阻抗测量可以选择性地计算该样本中第二粒子的体积贡献，且可以从测量到的探测信号中减去第二粒子的这个体积的相应贡献。换句话说，所估计的信息可以用于修正探测信号，或用于校准探测，或用于抵补探测信号中的第二粒子的信号贡献。
根据一个示范性实施例，可以不必在分析样本之前从包含第一粒子(例如包含可以用磁性方式探测到的分子)的样本(例如血液样本)中除去第二粒子(例如血细胞)，从而相当大地简化了所述分析。因此，可以不必在探测第一粒子之前对样本进行(生物)化学处理以消除产生干扰的第二粒子。与此相对照，对于第二粒子对第一粒子的测量的干扰影响的修正可以通过以数学方式消除或抑制第二粒子对探测信号的影响来执行。为此，可以专门执行阻抗测量来确定第二粒子的量，以便校准或修正用于确定第一粒子的量的磁性传感器测量。
根据一个示范性实施例，可以提供一种磁性生物传感器，其具有修正
特征，用于至少部分地抵补细胞包含物(content)对测量信号的贡献。在生物感测领域，允许对原始样本(如整个血液)中的生物化学成分进行快速且灵敏的探测的探测技术是有利的。由于许多生物样本的非磁性本质，磁性生物感测是实现该目的的一种适当技术。
将血液中肌钙蛋白的测量作为一个实例，通常是在血浆或血清中确定肌钙蛋白浓度。血浆可以表示已经去除了细胞的血液，通常是借助于离心分离。细胞在血液中的含量可以是百分之几十，主要是由于红血球的高含量，即所谓的血细胞比容，其取决于诸如患者的状况和性别之类的参数。因此，常规的基于实验室的肌钙蛋白化验可以在没有血液的细胞包含物的情况下执行。
在根据本发明的一个示范性实施例的快速传感器系统中(其也可以用于实验室以外)，样本处理可能是非常简单的，处理步骤可以结合到药筒(cartridge)中。细胞去除处理的集成会是困难的，例如离心分离会需要复杂的机械结构，并且过滤会需要较大的样本体积，并且会存在使细胞片段 破裂的风险。优选地，可以省略细胞去除的集成，以便简化药筒并减少或 最小化测试持续时间。因此，本发明的实施例在感兴趣粒子(例如葡萄糖) 以每升千分之一摩尔的浓度甚至于更小得多的浓度存在时，可以直接在整 个血液中测量感兴趣粒子。
因此，本发明的实施例通过执行对测量信号的修正以便以数学方式计 算样本中与受检查粒子相区别的粒子的贡献，从而允许对这种不想要的影 响进行消除或抑制，可以实现对整个血液中的低浓度标记物(例如肌钙蛋 白)的灵敏且快速的实验室外测试。
因此，可以提供一种快速、可靠且容易使用的传感器系统，其可以实 现对目标浓度的准确测量，即使是在流体样本中存在体积占用实体的情况 下。流体中的这种体积占用实体的实例可以是细胞，或者血液中聚集或凝 结的物质。其它实例是食品残留物、烟雾、唾液中的细胞、尿液中的结晶、 食品或饲料样本中的纤维、间质液样本中的细胞或组织单元、鼻拭样中的 粒子，或者原始样本中的固体或气态实体，或者在样本采集或样本处理期 间获得的这种实体。
由体积占用实体的存在所引起的难题是由于成块的体积碎片减小了样 本中的目标浓度，且这些实体会阻碍分子和标记与传感器表面的结合，这 个难题可以至少部分地由本发明的实施例克服。这些现象会使借助于生物 传感器系统的目标浓度测量的精度(即变化的系数)降低，而这是可以根 据本发明的示范性实施例来加以抑制的。
阻抗测量是一种分析技术，用于计数和筛分个别粒子。可以按照本发
明的示范性实施例实现的一种基于该技术的设备是库尔特计数仪(Coulter
comiter)。术语"库尔特计数仪"可以表示为一种用于计数并筛分粒子和细
胞的设备。例如，其可以用于细菌或原核细胞。该计数仪可以在包含细胞
的流体穿过时，测量小孔的电导率中的变化。细胞可以改变该导电通道的
有效横截面，从而影响测量值。在库尔特计数仪中，可以通过测量由粒子
造成的导电液体的位移所引起的阻抗变化来确定尺寸。例如，可以对血液 的样本体积中的血细胞进行计数。
在细胞的情况下，已经显示了 (例如见S. Gawad, M. Heuschkel， YLeung-Ki， R. Iuzzolino, L. Schild， Ph. Lerch， Ph. Renaud， "Fabrication of a Microfluidic Cell Analyzer in a MicroChannel using Impedance Spectroscopy", Proc. of 1st Annual International IEEE-EMBS Conference, October 12-14， 2000， Lyon, France; A.R. Varlan， P. Jacobs, B. Sansen, Sensors and Actuators B34,第 258-264页，1996)当使用低于100kHz频率时可以测量细胞体积。在较高频 率(1MHz附近或者大于20MHz)上，细胞膜的电容会在细胞阻抗中开始 占据支配地位。因此，只要将频率保持得足够低，例如低于100kHz,就可 以用阻抗测量来测量固体浓度。
为了在根据本发明的一个示范性实施例的装置中实施这种阻抗测量方 法以便在不知道背景电导率的情况下确定样本中的固体分数，还了解悬浮 介质的电导率是有利的。因此，可以执行一种测量方法，其能够区别性地 测量介质的电导率。 一种方式(例如在A.R. Varlan， P. Jacobs, B, Sansen, Sensors and Actuators B34，第258-264页，1996公开的)是通过将半透膜设 置在电极上，来在没有固体包含物的影响的情况下测量介质的电导率。可 以调整或优化膜的厚度和电极的间隔，以便可以将电场线限于膜厚度。该 膜可以将固体包含物保持在测量区域以外。这可以允许独立于固体的浓度 来测量介质的电导率。
在生物传感器的情况下，使用半透膜是不合适的，因为抗体和磁珠会 非常近地结合到GMR传感器。而且，应用该膜所需的额外过程会增加复杂 性。此外，膜的应用不能有效地解决固体包含物的沉淀问题。
根据本发明的一个示范性实施例，可以使用宽间隔的电极和窄间隔的 电极的几何结构来测量整个样本的阻抗并测量靠近传感器表面的阻抗。
紧接着样本注射之后，固体包含物可能仍然均匀地分布在体积中。宽 间隔的电极可以测量整个样本的阻抗，包括固体包含物的影响在内。窄间 隔的电极现在可以测量悬浮介质的阻抗，因为固体包含物还没有沉积到表 面。基于介质的阻抗和整个样本的阻抗，能够计算细胞包含物的体积分数， 以补偿生物传感器的读数。
通过连续监测在窄间隔电极之间的阻抗，能够测量固体成分向传感器 表面沉淀的趋势。当固体包含物沉积到窄间隔的电极上时，可以通过阻抗 中的变化(例如增大)来探测其存在。
10因此，紧接着样本注射之后，可以测量固体的体积分数，并且在实验 期间可以用相同的(或其它的)电极来监测固体包含物的沉淀。
因此，根据一个示范性实施例，可以提供一种用集成的电极基于阻抗 测量来测量的样本中固体的体积分数的方法。用相同的电极还可以监测样 本向传感器表面沉积的趋势。这两个测量可以允许补偿使用生物传感器的 测量中固体的影响。在不能使用或者不希望进行样本预处理过程时，从护 理测量来说，这会是一个极其重要的方面。
示范性实施例优点在于，无需额外的制造过程来将电极集成到生物传 感器中。能够使用相同的电极来补偿固体包含物的体积以及固体包含物的 沉积趋势。因此可以相当大地改善生物传感器在原始样本中的准确度。
接下来，会解释传感器装置的更多示范性实施例。然而，这些实施例 还可应用于方法、程序单元和计算机可读介质。
所述估计单元适于基于阻抗测量来估计样本中第二粒子的体积分数。 可以使用第二粒子(例如血细胞)的导电性/非导电性或其它电气特性来估 计第二粒子的体积分数，因为阻抗(欧姆部分、电容部分和/或电感部分) 会受到第二粒子的数量的影响。
所述估计单元可以适于测量样本的阻抗的时间相关性。在测量期间， 样本的阻抗可能被改变(由于如沉淀等的影响造成的)。因此，可以执行这 种动态测量，例如用于补偿由如样本中固体粒子的沉积等的影响所造成的 传感器准确度变化。
所述估计单元还可以适于以第一测量模式测量实质上整个样本的阻 抗，并可以适于以第二测量模式选择性地测量样本中悬浮介质的阻抗。例 如，紧接着将样本注入到传感器装置中之后(例如在用移液管注入样本之 后)，样本中的成分实质上是平均分布的。在这个测量模式中，可以测量整 个样本的阻抗。然而，由于在这个较早时间点固体或重粒子还没有沉积， 因此在靠近传感器表面的位置处进行的第二测量模式的测量可以允许确定 悬浮介质的阻抗，悬浮介质即不含第一和第二粒子的样本。这个悬浮介质 可以是粒子溶解或包含在其中的缓冲剂、载液等。
所述估计单元可以适于以第三测量模式选择性地测量第二粒子的阻 抗。例如，在相对较大或较重的第二粒子(例如血细胞)沉积到传感器的表面上之后，可以执行对靠近传感器表面的阻抗的测量，以便单独测量第 二粒子的阻抗。
采用第一到第三测量模式的测量可以提供与样本的成分有关的有价值 的(补充性)信息。
所述估计单元可以包括电极，其适于测量样本的阻抗。可以将激励电 信号提供给至少两个这种电极，例如时间相关的信号或振荡信号或恒定信 号。随后，施加这种信号以及/或者测量响应信号会允许确定阻抗。
所述电极可以包括第一电极，并可以包括第二电极。第一电极可以对 样本中的一个体积敏感，样本中的该体积大于样本中第二电极所敏感的体 积。可以通过选择电极的几何特性，如电极表面积、在各个电极之间的距 离、电极的数量等，来调整这个特性。因此，通过选择电极的几何特性， 能够调整它们的空间灵敏度。
所述电极可以包括(例如两个)第一电极，其彼此相距第一距离布置， 并可以包括(例如两个或多于两个)第二电极，其彼此相距第二距离布置， 其中第一距离和第二距离可以不同。具体而言，第一距离可以大于第二距 离。通过提供彼此相距较大距离的电极，可以改变在阻抗测量期间可由电 极捕获的有效面积。
第一电极可以适于测量实质上整个样本的阻抗。大间隔的电极也可以 具有相对较大的电极表面尺寸或伸展范围，因此可以适于测量样本的较大 部分或整个体积。
与此相对照，第二电极可以适于测量布置在第二电极附近的一部分样 本的阻抗。因此，可由第二电极测量的信息可以与可由第一电极测量的信 息不同。第二电极的有效面积会在空间上受到限制，因为它们相距彼此的 较小距离，以致于只可以测量样本的一部分。
可以将第一电极和域第二电极设置在衬底上和域衬底中。因此，可以 将电极提供为嵌入式电极，其可以集成到衬底表面上或衬底表面中。这可 以允许省事地并以小尺寸制造传感器装置。
第一电极的尺寸可以大于第二电极的尺寸。例如，第一电极可以具有
实质上矩形的横截面形状， 一边实质上长于另一边，例如具有大于5比1 的边长比。例如可以以类似矩阵的方式布置第二电极，并且每一个第二电极都可以具有实质上为正方形的表面。这个第二电极的矩阵可以布置在两 个实质上平行对齐的第一 电极之间。
可任选地，所述电极的至少一部分可以包括导电芯和覆盖该导电芯的 膜。(半透)膜对于第二粒子是不可透过的，第二粒子可以比第一粒子大的 多。通过采取这个措施，可以避免第二粒子聚集在导电芯(例如由如金的 金属材料制成)的周围，从而允许电极测量由第二粒子引起的阻抗。
所述探测单元可以包括磁场发生器单元，其适于产生磁场以便以磁方 式激励第一粒子，并且可以包括感测单元，其适于感测受第一粒子影响的
信号。这个磁场发生器单元可以是磁线(magnetic wire),可以对该磁线施 加电流。结果，在电流流过的这个线周围可以产生磁场，它会影响(磁性 的)第一粒子，以便将它们带入激励的磁状态。结果，可以调制由感测单 元(例如GMR传感器)测量的信号，从而允许感测单元探测表示或取决于 样本中第一粒子的量或数量的信号。
所述感测单元可以适于基于包括GMR、 AMR和TMR的组的影响来感 测磁性粒子。具体而言，磁场传感器装置可以利用巨磁阻效应(GMR)， GMR是在由(铁)磁性金属层和非磁性金属层交替组成的薄膜中观察到的 量子力学效应。该效应自身表现为，当由于施加外部场而使得相邻层的磁 化强度对准时，将电阻从零场状态极大地减小到更低电阻级，其中该零场 状态是在相邻(铁)磁层的磁化强度由于层之间的弱逆铁磁耦合而逆平行 的情况。非磁性金属的电子的自旋与所施加的磁场以相等的数量平行地或 逆平行地对准，因此在铁磁层的磁化强度平行时受到磁散射的影响较小。 在WO 2005/010542或WO 2005/010543中公开了利用巨磁阻效应(GMR) 的生物传感器的实例。
所述磁性传感器装置可以适于感测贴附于生物分子的磁珠。这种生物 分子可以是蛋白质、DNA、基因、核酸、多肽、激素、抗体等。
可以将磁性传感器装置调整为磁性生物传感器装置，就是说调整为基 于磁探测原理而操作的生物传感器装置。
可以将该传感器装置的至少一部分实现为单片式集成电路。因此，磁 性传感器装置的部件可以是以单片式集成在衬底中的，例如半导体衬底， 具体的是硅衬底。然而，其它半导体衬底也是可能的，如锗，或任何第ni族-第V族的半导体(如砷化镓等)。
所述传感器可以是任何适合的传感器，其基于对在传感器表面上或附 近的粒子的磁特性的探测，例如线圈、导线、磁阻传感器、磁致伸縮
(magneto-strictive)传感器、Hall传感器、平面Hall传感器、磁通门传感 器、SQUID、磁共振传感器等。
可以在有或没有传感器元件相对于(生物)传感器表面的扫描的情况 下进行探测。
作为终点测量，并通过例如动态地或间断地记录信号，能够得到测量 数据。
根据本发明示范性实施例的装置和/或方法可以使用几种生物化学化验 类型，例如结合/去结合化验、夹层化验、竞争化验、位移化验、酶化验等。
作为分子化验的补充或替代，还能够探测更大的组成部分，例如细胞、 病毒、或细胞或病毒的片段、组织提取液等。
根据本发明示范性实施例的装置、方法和系统适合于传感器多路复用 (即不同传感器和传感器表面的并行使用)、标记多路复用(即不同类型标 记的并行使用)以及室多路复用(即不同反应室的并行使用)。
能够使用根据本发明示范性实施例的装置、方法和系统作为护理点生 物传感器快速、鲁棒和容易地用于小样本体积。反应室可以是可置换件， 与紧凑型读出装置一起使用。此外，本发明的装置、方法和系统可以用于 自动化高吞吐量测试中。在此情况下，反应室例如是装配到自动化仪器中 的凹孔板或试管。
由下文所述的实施例的实例，本发明的上述方面及其它方面会是显而 易见的，并参考实施例的这些实例来加以解释。


以下将参考实施例的实例更详细的说明本发明，但本发明不限于此。 图1至图6示出了根据本发明示范性实施例的传感器装置。
具体实施例方式
附图中的描述是示意性的。在不同附图中，将相同的参考标记提供给相似或相同的元件。
在第一实施例中，根据本发明的装置IOO是生物传感器，并相对于图1 和图2来加以说明。
该生物传感器探测样本中的磁性粒子，所述样本例如为流体、液体、 气体、粘弹性介质、凝胶体或组织样本。磁性粒子可以具有小尺寸。对于 毫微粒子意思是具有至少一个在O.lnm到1000nm范围内的尺度的粒子，优 选的在3nm到500nm之间，更优选的在10nm到300nm之间。由于施加的 磁场(例如它们可以是顺磁性的)，磁性粒子能够获得磁矩。磁性粒子可以 是合成物，例如由在非磁性材料中或附着到非磁性材料上的一个或多个小 磁性粒子组成。只要粒子对调制的磁场产生非零的响应，即当它们产生磁 化率或磁导率时，就能够使用它们。
该装置可以包括衬底35和电路，例如集成电路。
该装置的测量表面由图1和图2中的虚线表示。在本发明的实施例中， 术语"衬底"可以包括任何底层材料或可以使用的或者可以在其上构成装 置、电路或外延层的材料。在其它可替换实施例中，这个"衬底"可以包 括半导体衬底，例如掺杂硅、砷化镓(GaAs)、磷砷化镓(GaAsP)、磷化
铟(InP)、锗(Ge)或者硅化锗(SiGe)衬底。除了半导体衬底部分外，"衬
底"可以包括例如绝缘层，例如si02或sysu层。因此，术语衬底还包括
玻璃、塑料、陶瓷、玻璃上的硅、蓝宝石上的硅衬底。因此，术语"衬底" 用于总体上定义位于感兴趣的层或部分之下的层元件。此外，"衬底"可以 是在其上形成了层的任何其它基底，例如玻璃或金属层。在下文中将参考 硅处理工艺，因为硅半导体是常用的，但本领域技术人员会意识到本发明 可以基于其它半导体材料装置来实现，且本领域技术人员能够选择适合的 材料作为下述介电和导电材料的等价物。
所述电路可以包括磁阻传感器11作为传感器元件，以及导体12形式 的磁场发生器。磁阻传感器11例如可以是GMR或TMR类型的传感器。 磁阻传感器ll例如可以具有加长的(例如窄长条)几何形状，但不限于这 个几何形状。传感器11和导体12可以以近距离g彼此相邻布置。在传感 器11与导体12之间的距离g例如可以在lnm到lmm之间；例如3|Lim。最 小距离由IC工艺来决定。在图1和图2中，引入坐标系40，以表示如果该传感器装置位于xy平 面中，那么传感器11就主要探测磁场的x分量，即x方向是传感器11的 敏感方向。图1和图2中的箭头13表示根据本发明的磁阻传感器11的敏 感x方向。因为传感器11在垂直于传感器装置平面的方向上几乎不敏感， 因此在该图中的垂直方向或z方向上，在没有磁性毫微粒子15的情况下， 传感器11就不会探测到由流过导体12的电流引起的磁场14。通过在没有 磁性毫微粒子15的情况下向导体12施加电流序列，可以校准传感器11信 号。这个校准可以在测量之前进行。
当磁性材料(例如这可以是磁性离子、分子、毫微粒子15、具有磁性 成分的固体材料或流体)在导体12附近时，其逐渐形成磁矩m，由图2中 的场力线16表示。
该磁矩m随后产生偶极杂散场，其在传感器11的位置上具有平面内磁 场分量17。因此，毫微粒子15将磁场14偏转到传感器11敏感的x方向上， 由箭头B表示(图2)。该磁场在传感器11敏感的x方向上的x分量Hx 由传感器11感测，并取决于磁性粒子15的数量和导体电流Ic。
对于这种传感器普通结构的更多细节，可以参考WO 2005/010542和 WO 2005/010543。
图1显示了传感器装置100，用于感测包含第一粒子(例如附着到磁珠
的蛋白质)和第二粒子(例如血细胞)的流体样本的第一粒子。因此，该 样本可以是血液样本。
传感器装置100包括探测单元，其由GMR传感器11和磁线12构成， 并适于探测取决于第一粒子的数量并且取决于样本中第二粒子的数量的信 号。作为磁珠在GMR传感器11周围出现的结果(其受到磁线12所产生的 磁场14的影响)，可以由GMR传感器11捕获该磁性探测信号。
独立于这个探测单元ll、 12，提供了估计单元30，其用于基于用电极 31、 32执行的阻抗测量来估计表示第二粒子的量的信息。估计单元30适于 向电极31、 32施加激励信号，和/或从电极31、 32接收表示第二粒子的阻 抗的信号。这个阻抗测量可以有助于确定样本中第二粒子的数量，该第二 粒子会干扰对第一粒子浓度的确定。
如可由图1进一步获得的，估计单元30以及磁线12和GMR传感器11耦接到处理器单元20 (如微处理器或CPU，中央控制单元)，其可以起 到确定第一粒子的量的作用。可以从探测到的信号得到这个量，该信号可 以用所估计的信息来进行校正或校准，以便抑制或消除第二粒子对所探测 到的信号的影响。
如可由图1获得的，每一个电极31、 32都包括导电芯33和包围导电 芯33的半透膜34。膜34对于第二粒子是不可透过的，但对于样本的其它 成分是可透过的。
作为图1结构的可替换方案，电极31、 32还可以集成到衬底35内， 并可以不提供膜34。电极31、 32可以由估计单元30控制，以便它们可以 测量第二粒子的电导率。可以从估计单元30向CPU20提供这个估计的结 果，以及从由部件ll、 12执行的对第一粒子的实际测量中获得的信号。
CPU20随后可以通过从在磁性测量期间探测到的信号中减去源自第二 粒子的贡献，来计算第一粒子的校正的量。进而，可以通过阻抗测量来估 计第二粒子的量。
以下将参考图3，解释根据本发明另一个示范性实施例的传感器装置
300。
图3显示了传感器装置300的平面图，图4显示了沿着图3的线A-A' 的截面图。
传感器300的部件集成到硅衬底35中。
图3显示了第一电极301和第二电极302，沉积在衬底35的表面上。 与第二电极302相比，第一电极301具有较大的尺寸和相距彼此较大的距 离，并因此对一个样本体积敏感，该样本体积大于第二电极302所敏感的
样本体积。由参考数字RMedi^和Rsan^示意性的表示灵敏度的体积。
如可由图3获得的，将第一电极301设计为(相对)宽间隔的电极， 且第二电极302设计为(相对)窄间隔的电极。该大电极对301测量整个 样本的电导率，而小电极302仅对样本的悬浮介质的影响敏感。因此，可 以用图3和图4所示的结构来分别测量悬浮介质的电导率和整个样本的平 均电导率，整个样本的平均电导率一方面由介质的电导率定义，并且还由 第二粒子(其取代了介质)占据的体积定义。这些信息项可以用于校准或 修正由GMR传感器11与磁线12—起执行的测量。
17图5和图6显示了根据在两个不同操作状态中的示范性实施例的传感 器装置500的截面图。
在图5所示的操作状态中，正好将样本注入传感器装置500的容器部 分506中。为此目的，可以使用吸液管507。
如可由图5获得的，注入容器部分506中的样本包含要探测的粒子504， 即蛋白质，用磁珠505标记它。作为更多的成分，第二粒子503，即血细胞 包含在该样本中。第一粒子504、 505和第二粒子503溶解在悬浮液502中。 在图5所示的第一操作状态中，由于刚刚将样本(其可以预先适当混合的) 注入容器506中，因此粒子503到505实质上平均地或者在统计上分布在 悬浮介质502中。
具体而言，第二 (窄间隔的)电极302的周围没有重粒子503，因为实 质上还没有发生沉积。因此，在图5的操作模式中，第二粒子302可以测 量悬浮介质502的电导率，而第一(宽间隔的)电极301可以测量整个样 本502至lj505的电导率或阻抗。
图6显示了第二操作状态中的传感器装置500。
在等待了足够的时间之后，获得了图6的第二操作状态。在此时间中， 尤其是重的及高密度的第二粒子503具有沉积到衬底34表面上的趋势，从 而影响由第二电极302探测到的阻抗信号。因此，当在注入样本之后的足 够长的时间中用第二电极302探测信号时，可以测量到沉积效果，并且其 可以任选地用于对测量的修正，从而进一步增大准确度。因此，在图6的 操作模式中，可以测量第二粒子的阻抗。
应注意术语"包括"不排除其它元件或特征，"一"不排除多个。此外， 可以合并结合不同实施例所述的元件。
还应注意在权利要求中的参考标记不应解释为限制权利要求的范围。
权利要求
1、一种传感器装置(100)，用于感测包含第一粒子(504，505)和第二粒子(503)的样本中的所述第一粒子(504，505)，所述传感器装置(100)包括探测单元(11，12)，其适于基于用包含所述第一粒子(504，505)和所述第二粒子(503)的所述样本执行的测量，探测取决于所述第一粒子(504，505)的量且取决于所述第二粒子(503)的量的信号；估计单元(30)，其适于基于阻抗测量，估计表示所述第二粒子(503)的量的信息；确定单元(20)，其适于在考虑了所估计的信息的情况下，基于所探测到的信号来确定所述第一粒子(504，505)的量。
2、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，所述估计单元(30)适于基于所述阻抗测量，来估计所述第二 粒子(503)在所述样本中的体积分数。
3、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，所述确定单元(20)适于在考虑了所估计的信息情况下，基于 所探测到的信号来确定所述第一粒子(504， 505)的数量。
4、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，所述确定单元(20)适于通过使用所估计的信息执行修正，来 基于所探测到的信号确定所述第一粒子(504， 505)的量。
5、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，所述估计单元(30)适于测量所述样本的阻抗的时间相关性。
6、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，所述估计单元(30)适于以第一测量模式测量实质上整个所述样本的阻抗，并适于以第二测量模式选择性地测量所述样本中的悬浮介质(502)的阻抗。
7、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，所述估计单元(30)适于以第三测量模式选择性地测量所述第 二粒子(503)的阻抗。
8、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，所述估计单元(30)包括适于测量所述样本的阻抗的电极(31， 32， 301, 302)。
9、 如权利要求8所述的传感器装置(100)，其中，所述电极包括第一电极(301)，并包括第二电极(302)，所述 第一电极(301)对某个样本体积敏感，所述某个样本体积大于所述第二电 极(302)所敏感的样本体积。
10、 如权利要求8所述的传感器装置(100)，其中，所述电极包括布置为彼此相距第一距离的第一电极(301)，并 且包括布置为彼此相距第二距离的第二电极(302)。
11、 如权利要求10所述的传感器装置(100)， 其中，所述第一距离大于所述第二距离。
12、 如权利要求10所述的传感器装置(100)，其中，所述第一电极(301)适于测量实质上整个所述样本的阻抗。
13、 如权利要求10所述的传感器装置(100)，其中，所述第二电极(302)适于选择性地测量所述样本中布置在所述 第二电极(302)附近的部分的阻抗。
14、 如权利要求10所述的传感器装置(100)，其中，将所述第一电极(301)和所述第二电极(302)设置在衬底(35) 上和/或衬底(35)中。
15、 如权利要求10所述的传感器装置(100),其中，所述第一电极(301)的尺寸大于所述第二电极(302)的尺寸。
16、 如权利要求8所述的传感器装置(100)，其中，所述电极(31， 32)包括导电芯(33)和至少部分地覆盖所述 导电芯(33)的膜(34)，其中，所述膜(34)对于所述第二粒子(503) 是不可透过的。
17、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，所述第一粒子(504， 505)比所述第二粒子(503)小得多。
18、 如权利要求1所述的传感器装置(100)， 其中，所述探测单元包括磁场发生器单元(12)，其适于产生磁场，用于以磁方式激励所述第一 粒子(504， 505);感测单元(ll)，其适于感测受所述第一粒子(504， 505)影响的所述V士 ca
19、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，所述探测单元(11， 12)适于基于巨磁阻效应来探测所述第一 粒子(504， 505)。
20、 如权利要求1所述的传感器装置(100)， 其适于作为生物传感器装置。
21、 如权利要求1所述的传感器装置(100)， 其适于作为磁性生物传感器装置。
22、 如权利要求1所述的传感器装置(100)， 其适于感测附着到所述第一粒子(504)的磁珠(505)。
23、 如权利要求1所述的传感器装置(100)，其中，将所述传感器装置的至少一部分实现为单片式集成电路。
24、 一种方法，用于感测包含第一粒子(504， 505)和第二粒子(503) 的样本中的所述第一粒子(504， 505)，所述方法包括-通过用包含所述第一粒子(504， 505)和所述第二粒子(503)的所述 样本进行测量，来探测取决于所述第一粒子(504， 505)的量且取决于所 述第二粒子(503)的量的信号；基于阻抗测量，估计表示所述第二粒子的量的信息； 在考虑了所估计的信息的情况下，基于所探测到的信号来确定所述第 一粒子(504， 505)的量。
25、 如权利要求24所述的方法，其中，所述第二粒子(503)包括由细胞、聚集物质、凝结物质、食品 残留物、烟、晶体、纤维、组织、气态实体和固态实体组成的组中的至少 一种。
26、 如权利要求24所述的方法，其中，所述样本包括由血液、唾液、尿液、食品、间质液和鼻拭样组 成的组中的至少一种。
27、 一种程序单元，该程序单元当由处理器(20， 30)执行时，适于 控制或执行如权利要求24所述的方法。
28、 一种计算机可读介质，其中存储了计算机程序，该计算机程序当 由处理器(20， 30)执行时，适于控制或执行如权利要求24所述的方法。
全文摘要
一种基于GMR的传感器装置(100)，用于感测包含第一粒子(504，505)(例如用于免疫化验的磁珠)和第二粒子(503)(例如红细胞)的样本的第一粒子(504，505)，所述传感器装置(100)包括探测单元(11，12)，其适于基于用包含第一粒子(504，505)和第二粒子(503)的所述样本执行的测量，探测取决于所述第一粒子(504，505)的数量且取决于所述第二粒子(503)的数量的信号；估计单元(30)，其用于基于阻抗测量来估计表示第二粒子(503)的数量的信息，例如血细胞比容；以及确定单元(20)，其适于在考虑了所估计的信息的情况下，基于探测到的信号来确定第一粒子(504，505)的数量。该装置的优点是可以使用整个血液样本。
文档编号G01N33/49GK101517394SQ200780034783
公开日2009年8月26日 申请日期2007年9月12日 优先权日2006年9月20日
发明者J·H·尼乌文赫伊斯, M·W·J·普林斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司