专利名称：：一种牛磺罗定的质量检测方法一种牛磺罗定的质量检测方法发明名称本发明公开一种牛磺罗定的质量检测方法，用于牛磺罗定产品的质量控制，属于化学药物检测
技术领域：
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背景技术：
：本发明涉及的牛磺罗定其化学名为4,4'-亚甲基双-(四氢-2H-l,2，4-噻二嗪)-l,l,r,l'四氧化物，分子式C7H16N404S2，分子量284.348。现有的牛磺罗定质量标准中检测项不够全面，缺少成熟的检测方法，不能很好的控制产品质量，本发明对牛磺罗定的检测发明了一种新的质量检测方法，包括性状、鉴别、检查、含量测定项，使牛磺罗定的质量控制更加科学，严格，检测方法更准确。
发明内容本发明公开一种牛磺罗定的质量检测方法，可以很好的控制牛磺罗定的产品质量。本发明技术解决方案如下盐酸牛磺酰胺取盐酸牛磺酰胺加入磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)制成每lml中含1030mg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸牛磺酰胺对照品，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)制成每lml中含13mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版二部VB)试验，吸取供试品溶液530(il与对照品溶液16^1，分别点于同一以0.1%羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-浓氨溶液(9:2:1.5)为展开剂，展开，晾干，喷以5%茚三酮丙酮溶液，在105'C加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，如显与盐酸牛磺酰胺对照品斑点相应的杂质斑点，其颜色与对照品斑点比较，不得更深(1%)。甲醛含量检测照残留溶剂测定法(中国药典2005年第二部版附录VIEP第二法)测定。以键合聚乙二醇为固定相，石英毛细管柱，柱温，程序升温，5(TC维持3分钟，再以每分钟l(TC升温至190°C，维持5分钟；氢火焰离子化检测器；进样口温度18(TC;检测器温度22(TC。精密称取牛磺罗定适量，置顶空瓶中，在85t:平衡30分钟，精密抽取顶空气体lml，注入气相色谱仪，记录色谱图；另精密称取甲醛适量，加水制成每lml中含0.55吗的溶液，置顶空瓶中，同法测定。按外标法以峰面积计算，含甲醛不得过0.002%。残留溶剂取牛磺罗定约0.1lg，精密称定，置顶空瓶中，加二甲基亚砜l5ml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲烷、乙腈与无水乙醇适量，加二甲基亚砜稀释制成每lml中各约含60吗、40吗、IOO吗的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2005年版二部附录W1P第二法)测定。以聚乙二醇20M为固定相，石英毛细管柱、柱温采用程序升温方式，45。C维持8分钟，然后以每分钟45i:升温至20(rC，保持5分钟；氢火焰离子检测器；进样口温度20(TC;检测器温度25(TC。供试品溶液与对照品溶液各在顶空瓶中于85。C平衡30分钟，精密抽取顶空气体lml，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含二氯甲垸、乙腈、乙醇均应符合规定。干燥失重取牛磺罗定，在105"C干燥至恒重，减失重量不得过0.5%(中国药典2005年版二部附录WIL)。炽灼残渣取牛磺罗定l.Og，依法检查，遗留残渣不得过0.1%(中国药典2005年版二部附录VfflN)。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检测(中国药典2005年版二部附录環H第二法)，含重金属不得过百万分之十。砷盐取牛磺罗定l.Og，加盐酸5ml与水23ml，依法检查(中国药典2005年版二部附录W1J)，应符合规定(0.0002%)。含量测定取牛磺罗定约0.1lg，精密称定，加冰醋酸2060ml使溶解，照电位滴定法(中国药典2005年版二部附录VIIA)，用高氯酸滴定液(O.lmol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml高氯酸滴定液(O.lmol/L)相当于14.22mg的C7H,6N404S2。本发明的积极效果在于利用薄层色谱法、气相色谱法、及滴定法测定牛磺罗定的质量，快速、准确、操作方便、重现性好，保证了牛磺罗定的产品质量。图1为红外光吸收图谱；具体实施例方式实施例l牛磺罗定质量研究分析及具体操作结果外观性状方法目测检查牛磺罗定样品的外观形态，结果样品均为白色或类白色结晶性粉末；无臭。溶解度取牛磺罗定原料适量用不同溶剂进行溶解度试验，结果见表lo表1牛磺罗定溶解试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结论牛磺罗定在二甲基亚砜HP易溶，在水叫P略溶，在甲醇、乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶；在稀酸或稀碱中溶解。熔点取牛磺罗定，置熔点测定用毛细管中，加热进行测定，测定结果牛磺罗定的熔点范围为为172176°C。鉴别显色法取牛磺罗定约40mg，加氢氧化钠试液5ml，煮沸5分钟，放冷。分为两等份；一份中加盐酸使成酸性，加4%亚硝酸钠溶液0.5ml，摇匀，加10%氨基磺酸铵溶液0.2ml，摇匀，加新制的0.5%变色酸溶液lml与醋酸钠试液5ml，显红色；另一份加变色酸试液5ml，置水浴上温热，显蓝紫色。红外光吸收图谱牛磺罗定的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致，见图1。碱度取牛磺罗定0.40g，加水20ml温热溶解后，冷至室温，依法测定(中国药典2005年版二部附录VIH)，pH值在7.08.0之间。溶液的澄清度与颜色取牛磺罗定，加水制成每lml中含20mg的溶液，结果溶液澄清无色。盐酸牛磺酰胺取牛磺罗定，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)制成每lml中含20mg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸牛磺酰胺对照品，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)制成每lml中含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版二部VB)试验，吸取供试品溶液10pl与对照品溶液2pl，分别点于同一以0.1%羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-浓氨溶液(9:2:1.5)为展开剂，展开，晾干，喷以5%茚三酮丙酮溶液，在105。C加热至斑点显色清晰。结果供试品色谱中，与盐酸牛磺酰胺对照品斑点相应的杂质斑点，其颜色不深于对照品斑点。甲醛照残留溶剂测定法(中国药典2005年第二部版附录WIP第二法)测定。以键合聚乙二醇为固定相，石英毛细管柱，柱温，程序升温，50。C维持3分钟，再以每分钟1(TC升温至19(TC，维持5分钟；氢火焰离子化检测器；进样口温度18(TC;检测器温度22(TC。精密称取牛磺罗定适量，置顶空瓶中，在85'C平衡30分钟，精密抽取顶空气体lml，注入气相色谱仪，记录色谱图；另精密称取甲醛适量，加水制成每lml中含l吗的溶液，置顶空瓶中，同法测定。按外标法以峰面积计算，含甲醛不得过0.002%。结果，牛磺罗定未检出甲醛残留。残留溶剂取牛磺罗定约0.3g，精密称定，置顶空瓶中，加二甲基亚砜3ml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲垸、乙腈与无水乙醇适量，加二甲基亚砜稀释制成每lml中各约含60吗、40吗、100(ig的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2005年版二部附录週P第二法)测定。以聚乙二醇20M为固定相，石英毛细管柱、柱温采用程序升温方式，45°。维持8分钟，然后以每分钟45"C升温至20(TC，保持5分钟；氢火焰离子检测器；进样口温度20(TC;检测器温度25(TC。供试品溶液与对照品溶液各在顶空瓶中于85"C平衡30分钟，精密抽取顶空气体lml，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含二氯甲烷、乙腈、乙醇均应符合规定。结果，牛磺罗定符合规定。干燥失重方法取牛磺罗定，在105"C干燥至恒重，减失重量不得过0.5%(中国药典2005年版二部附录WIL)。样品干燥失重检査为0.24%。炽灼残渣方法取牛磺罗定1.0g，置已炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化，放冷至室温；加硫酸0.5lml使湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，在50060(TC炽灼使完全灰化，移置干燥器内，放冷至室温，精密称定后，再在50060(TC炽灼至恒重，即得。遗留残渣不得过0.3%，依法检查。结果样品炽灼残渣检査为0.18%。重金属方法取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml;另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液一定量，再用水稀释成25ml，含重金属不得过百万分之十。结果，牛磺罗定重金属检査未检出。砷盐取牛磺罗定1.0g，加盐酸5ml与水23ml，依法检查(中国药典2005年版二部附录環J)，结果，牛磺罗定符合规定，砷盐未检出。含量测定取牛磺罗定约O.lg，精密称定，加冰醋酸40ml使溶解，照电位滴定法(中国药典2005年版二部附录VIIA)，用高氯酸滴定液(O.lmol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml高氯酸滴定液(O.lmol/L)相当于14.22mg的C7H16N404S2。结果，牛磺罗定含牛磺罗定(C7H16N404S2)按干燥品计算，含(:71116^0482为99.3%。实施例2牛磺罗定质量研究分析及具体操作结果盐酸牛磺酰胺取牛磺罗定，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)制成每lml中含30mg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸牛磺酰胺对照品，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)制成每lml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版二部VB)试验，吸取供试品溶液5pl与对照品溶液6|il，分别点于同一以0.1%羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-浓氨溶液(9:2:1.5)为展开剂，展开，晾干，喷以5%茚三酮丙酮溶液，在105。C加热至斑点显色清晰。结果供试品色谱中，与盐酸牛磺酰胺对照品斑点相应的杂质斑点，其颜色不深于对照品斑点。甲醛照残留溶剂测定法(中国药典2005年第二部版附录W1P第二法)测定。以键合聚乙二醇为固定相，石英毛细管柱，柱温，程序升温，5(TC维持3分钟，再以每分钟10。C升温至190°C，维持5分钟；氢火焰离子化检测器；进样口温度18(TC;检测器温度22(TC。精密称取牛磺罗定适量，置顶空瓶中，在85。C平衡30分钟，精密抽取顶空气体lml，注入气相色谱仪，记录色谱图；另精密称取甲醛适量，加水制成每lml中含2吗的溶液，置顶空瓶中，同法测定。按外标法以峰面积计算，含甲醛不得过0.002%。结果，牛磺罗定未检出甲醛残留。残留溶剂取牛磺罗定约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，加二甲基亚砜2ml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲垸、乙腈与无水乙醇适量，加二甲基亚砜稀释制成每lml中各约含60吗、40吗、100吗的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2005年版二部附录W1P第二法)测定。以聚乙二醇20M为固定相，石英毛细管柱、柱温采用程序升温方式，45'C维持8分钟，然后以每分钟45t:升温至20(TC，保持5分钟；氢火焰离子检测器；进样口温度20(TC;检测器温度25(TC。供试品溶液与对照品溶液各在顶空瓶中于85'C平衡30分钟，精密抽取顶空气体lml，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含二氯甲垸、乙腈、乙醇均应符合规定。结果，牛磺罗定符合规定。干燥失重方法取牛磺罗定，在105"C干燥至恒重，减失重量不得过0.5%(中国药典2005年版二部附录W1L)。样品干燥失重检查为0.31%。炽灼残渣方法取牛磺罗定1.0g，置已炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化，放冷至室温；加硫酸0.5lml使湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，在50060(TC炽灼使完全灰化，移置干燥器内，放冷至室温，精密称定后，再在50060(TC炽灼至恒重，即得。遗留残渣不得过0.3%，依法检查。结果样品炽灼残渣检查为0.22%。重金属方法取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml;另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液一定量，再用水稀释成25ml，含重金属不得过百万分之十。结果，牛磺罗定重金属检查未检出。砷盐取牛磺罗定1.0g，加盐酸5ml与水23ml，依法检查(中国药典2005年版二部附录WIJ)，结果，牛磺罗定符合规定，砷盐未检出。含量测定取牛磺罗定约0.5g，精密称定，加冰醋酸60ml使溶解，照电位滴定法(中国药典2005年版二部附录VIIA)，用高氯酸滴定液(O.lmol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml高氯酸滴定液(O.lmol/L)相当于14.22mg的C7H16N404S2。结果，牛磺罗定含牛磺罗定(C7H16N404S2)按干燥品计算，含(:71116^0482为99.5%。实施例3牛磺罗定质量研究分析及具体操作结果盐酸牛磺酰胺取牛磺罗定，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)制成每lml中含10mg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸牛磺酰胺对照品，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)制成每lml中含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版二部VB)试验，吸取供试品溶液15pl与对照品溶液6pl，分别点于同一以0.1%羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-浓氨溶液(9:2:1.5)为展开剂，展开，晾干，喷以5%茚三酮丙酮溶液，在105"加热至斑点显色清晰。结果供试品色谱中，与盐酸牛磺酰胺对照品斑点相应的杂质斑点，其颜色不深于对照品斑点。甲醛照残留溶剂测定法(中国药典2005年第二部版附录VfflP第二法)测定。以键合聚乙二醇为固定相，石英毛细管柱，柱温，程序升温，50。C维持3分钟，再以每分钟10。C升温至190°C，维持5分钟；氢火焰离子化检测器；进样口温度18(TC;检测器温度22(TC。精密称取牛磺罗定适量，置顶空瓶中，在85t:平衡30分钟，精密抽取顶空气体lml，注入气相色谱仪，记录色谱图；另精密称取甲醛适量，加水制成每lml中含5吗的溶液，置顶空瓶中，同法测定。按外标法以峰面积计算，含甲醛不得过0.002%。结果，牛磺罗定未检出甲醛残留。残留溶剂取牛磺罗定约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，加二甲基亚砜lml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲垸、乙腈与无水乙醇适量，加二甲基亚砜稀释制成每lml中各约含60吗、40吗、IOO吗的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2005年版二部附录W1P第二法)测定。以聚乙二醇20M为固定相，石英毛细管柱、柱温采用程序升温方式，45"C维持8分钟，然后以每分钟45。C升温至20(TC，保持5分钟；氢火焰离子检测器；进样口温度200。C;检测器温度25(TC。供试品溶液与对照品溶液各在顶空瓶中于85。C平衡30分钟，精密抽取顶空气体lml，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含二氯甲垸、乙腈、乙醇均应符合规定。结果，牛磺罗定符合规定。干燥失重方法取牛磺罗定，在105。C干燥至恒重，减失重量不得过0.5%(中国药典2005年版二部附录W1L)。样品干燥失重检查为0.34%。炽灼残渣方法取牛磺罗定1.0g，置己炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化，放冷至室温；加硫酸0.5lml使湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，在50060(TC炽灼使完全灰化，移置干燥器内，放冷至室温，精密称定后，再在50060(TC炽灼至恒重，即得。遗留残渣不得过0.3%，依法检査。结果样品炽灼残渣检查为0.25%。重金属方法取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml;另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液一定量，再用水稀释成25ml，含重金属不得过百万分之十。结果，牛磺罗定重金属未检出。砷盐取牛磺罗定1.0g，加盐酸5ml与水23ml，依法检査(中国药典2005年版二部附录VB1J)，结果，牛磺罗定符合规定，砷盐未检出。含量测定取牛磺罗定约lg，精密称定，加冰醋酸50ml使溶解，照电位滴定法(中国药典2005年版二部附录VIIA)，用高氯酸滴定液(O.lmol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml高氯酸滴定液(O.lmol/L)相当于14.22mg的C7H16N404S2。结果，牛磺罗定含牛磺罗定(C7H16N404S2)按干燥品计算，含(:71116&0482为99.7%。权利要求1.一种牛磺罗定的质量检测方法，包括以下步骤盐酸牛磺酰胺取盐酸牛磺酰胺加入pH7.2的磷酸盐缓冲溶液制成每1ml中含10～30mg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸牛磺酰胺对照品，加pH7.2磷酸盐缓冲溶液制成每1ml中含1～3mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5～30μl与对照品溶液1～6μl，分别点于同一以0.1％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-浓氨溶液(9∶2∶1.5)为展开剂，展开，晾干，喷以5％茚三酮丙酮溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，如显与盐酸牛磺酰胺对照品斑点相应的杂质斑点，其颜色与对照品斑点比较，不得更深；甲醛含量检测照残留溶剂测定法测定，以键合聚乙二醇为固定相，石英毛细管柱，柱温，程序升温，50℃维持3分钟，再以每分钟10℃升温至190℃，维持5分钟；氢火焰离子化检测器；进样口温度180℃；检测器温度220℃；精密称取牛磺罗定适量，置顶空瓶中，在85℃平衡30分钟，精密抽取顶空气体1ml，注入气相色谱仪，记录色谱图；另精密称取甲醛适量，加水制成每1ml中含0.5～5μg的溶液，置顶空瓶中，同法测定；按外标法以峰面积计算，含甲醛不得过0.002％；残留溶剂取牛磺罗定约0.1～1g，精密称定，置顶空瓶中，加二甲基亚砜1～5ml使溶解，作为供试品溶液；另精密称取二氯甲烷、乙腈与无水乙醇适量，加二甲基亚砜稀释制成每1ml中各约含60μg、40μg、100μg的混合溶液，精密量取3ml置顶空瓶中，作为对照品溶液；照残留溶剂测定法测定；以聚乙二醇20M为固定相，石英毛细管柱、柱温采用程序升温方式，45℃维持8分钟，然后以每分钟45℃升温至200℃，保持5分钟；氢火焰离子检测器；进样口温度200℃；检测器温度250℃；供试品溶液与对照品溶液各在顶空瓶中于85℃平衡30分钟，精密抽取顶空气体1ml，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含二氯甲烷、乙腈、乙醇均应符合规定；干燥失重取牛磺罗定，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％；炽灼残渣取牛磺罗定1.0g，依法检查，遗留残渣不得过0.1％；重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检测，含重金属不得过百万分之十；砷盐取牛磺罗定1.0g，加盐酸5ml与水23ml，依法检查，应符合规定(0.0002％)；含量测定取牛磺罗定约0.1～1g，精密称定，加冰醋酸20～60ml使溶解，照电位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正；每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于14.22mg的C7H16N4O4S2。全文摘要本发明提供了牛磺罗定的质量检测方法，利用薄层色谱法、气相色谱法、及滴定法测定牛磺罗定的质量，快速、准确、操作方便、重现性好，保证了牛磺罗定的产品质量。文档编号G01N27/42GK101285813SQ20081005066公开日2008年10月15日申请日期2008年4月28日优先权日2008年4月28日发明者于洪年,杜宏明,杰武,中苏,强高申请人:长春迈灵生物工程有限公司