专利名称：铂类抗癌药物生产控制及产品中微量银测定方法
技术领域：
本发明涉及铂类抗肿瘤药物，特别是涉及铂类抗癌药物顺铂、 奥沙利铂、奈达铂等涉及产生碘化银沉淀铂配合物制备过程中银的控制和铂 类抗癌药物的生产控制。
背景技术：
癌症已成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，我 国癌症死亡率在城市中已占各种死因的首位，因而我国已把抗癌药物的研究 列为新药开发的最重要的战略性课题之一，癌症在美国也已成为最主要的死亡 因素。因此，研究新型具有高效、低毒、高选择特性的抗癌药是我们长期的目 标和任务。
自60年代末，顺铂抗癌活性的发现及临床应用以来，尽管其毒性大及铂配 合物较昂贵，但由于其良好的疗效，人们对于新型含铂抗癌药的研究仍然情有 独钟，通过逐步创新提高，已发展到第三代。现在除有顺铂外还卡铂、奥沙利 铂、奈达铂等，就世界来说欧美等国家的药典都将银列入了监控指标，而从工 艺上看控制银最好是采用原料K2PtCl4加碘加胺(氨)制备出相应的中间体，中 间体再以银盐(AgN03或Ag2S04或Ag20)反应，过滤分离AgI。我们知道AgI的溶 度积是8.3X10—17，在纯水中Agl的溶解度是2. lX106g/L，在O. 010mol/LKI溶 液中溶解度是1.9X10g/U从上面可以看出1如果过程中存在碘离子将增大 产品中银的含量，2在生产过程中，Agl在水合物中的溶解度决定了銀在产品中 的量，因此，控制的前提是碘离子不能过量，只能是銀过量而银离子的量又必 须是可控制并在药典的控制范围内。总之，在生产过程中控制银和碘是非常重 要和有必要的。发明内容本发明的第一个目的是提供控制顺铂、奥沙利铂、奈达铂等铂
类抗癌药物生产控制银的方法。本发明另一 目的是达到欧美国家的GMP银的控 制标准。
本发明的技术方案如下
一、 试剂
1. 混合试剂10%亚硝酸钠，2%淀粉，临用前l: l混合。
2. 硫代米氏酮 1.3X10—5M/ml
二、 原理
A在酸性条件下，亚硝酸钠能快速氧化碘离子，碘遇淀粉呈蓝色，显色 的深度与含碘量成正相关，可以进行比色定量。其反应式为 21—+2NO—2+4H+ = 2N0 t ++H20+I2
3I2+ [ (C6H1005)n]， — [3I2][ (C6H10O5)n](碘遇淀粉显蓝色)，最低检出浓度 2 I_ Pg/ml;在20 16(mg/ml线性关系良好。
B硫代米氏酮与银离子反应生成红色络合物，显色的深度与含银量成正相 关，可以进行比色定量。在0 25Pg/ ml线性关系良好。
三、 顺铂、奥沙利铂、奈达铂等铂类抗癌药物生产控制
a.顺铂二碘二氨铂与银盐硝酸银反应完成后，步骤l:取l毫升反应的 清液，加混合试剂1毫升定溶于10毫升容量瓶中，如果显蓝色说明碘高需要补加 银盐，如果不显色说明银高进行下一步；步骤2:另取O. 3毫升反应的清液加入 0.3毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀释至25毫升显红色，用1. 0 cm比色 杯于540 nm波长处测定其光密度，光密度控制范围在0.2_0.8。顺铂符合美 国药典的标准。如果高于0.8需要补加碘铂。如果低于O. 2需补加硝酸银。b.奥沙利铂 二碘环己二胺铂与硝酸银反应完成后，步骤l:取l毫升反
应的清液，加混合液i毫升定溶于io毫升容量瓶中，如果显蓝色说明碘高需要补
加银盐，如果不显色说明银高进行下一步，步骤2:另取O. 5毫升反应的清液加
入O. 5毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀释至25毫升显红色，用1. 0 cm 比色杯于540 nm波长处测定其光密度，光密度控制范围在0. 1—0.6。如果高 于0.6需要补加环铂。低于O. l需补加硝酸银。
c.奈达铂 二碘二氨铂与硝酸银反应完成后，步骤l:取l毫升反应的清液， 加混合液1毫升定溶于10毫升容量瓶中，如果显蓝色说明碘高需要补加银盐，如 果不显色说明银高进行下一步，步骤2:另取O. 3毫升反应的清液加入0. 3毫升硫 代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀释至25毫升显红色，用1. 0 cm比色杯于540 nm 波长处测定其光密度，光密度控制范围在0.2—0.8。如果高于0.8需要补加碘 铂。如果低于O. 2需补加硝酸银。
本发明用于铂类抗癌药物顺铂、奥沙利铂、奈达铂等涉及产生碘化银沉淀 铂配合物制备过程中银的控制。在铂类抗癌药物生产过程中通过加二种显色剂 显色紫外光谱测定控制铂类抗癌药物生产，达到了控制铂抗癌药物中银的目的。 使药物符合了美国及欧盟药典的标准。
具体实施方式
试剂
1. 混合试剂10%亚硝酸钠，2%淀粉，临用前l: l混合。
2. 硫代米氏酮 1.3Xl(T5M/ml 实施例l顺铂的生产
取二碘二氨钼3170克与硝酸银2124克反应4小时后，取l毫升反应的清液， 加混合试剂1毫升定溶于10毫升容量瓶中，不显色，另取0.3毫升反应的清液加入0.3毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀释至25毫升显红色，用1. 0 cm 比色杯于540 nm波长处测定其光密度为0.3。实际测银为5ppm，符合美国药典 要求。
实施例2 奥沙利铂的合成
取二碘环己二胺钼3980克与硝酸银2308. 4克反应5小时后，取l毫升反应的 清液，加混合液1毫升定溶于10毫升容量瓶中，没有显色，另取0.5毫升反应的 清液加入0.5毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀释至25毫升显红色，用1.0 cm比色杯于540nm波长处测定其光密度，光密度为0.611。说明银高了，补加二 碘环己二胺铂3克，再反应20分钟后，取l毫升反应的清液，加混合液l毫升定溶 于10毫升容量瓶中，没有显色，另取0.5毫升反应的清液加入0.5毫升硫代米氏 酮 (1.3X10_5M/ml )稀释至25毫升显红色，用1. 0 cm比色杯于540 nm波长 处测定其光密度，光密度是O. 183。实际测银是3. 5ppm，符合欧美标准药典要求。 顺铂,、奥沙利铂、奈达铂等铂类抗癌药物生产控制
实施例3.顺铂二碘二氨铂与银盐硝酸银反应完成后，步骤l:取l毫升 反应的清液，加混合试剂1毫升定溶于10毫升容量瓶中，如果显蓝色说明碘高需 要补加银盐，如果不显色说明银高进行下一步；步骤2:另取0.3毫升反应的清 液加入0.3毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀释至25毫升显红色，用1.0 cm 比色杯于540 nm波长处测定其光密度，光密度控制范围在0.2—0.8。顺铂符 合美国药典的标准。如果高于0.8需要补加碘铂。如果低于O. 2需补加硝酸银。
实施例4奥沙利铂二碘环己二胺铂与硝酸银反应完成后，步骤l:取l 毫升反应的清液，加混合液1毫升定溶于10毫升容量瓶中，如果显蓝色说明碘高 需要补加银盐，如果不显色说明银高进行下一步，步骤2:另取0.5毫升反应的清液加入0.5毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀释至25毫升显红色，用1.0 cm比色杯于540 nm波长处测定其光密度，光密度控制范围在0. 1_0.6。如果 高于0.6需要补加环铂。低于O. l需补加硝酸银。
实施例5.奈达铂 二碘二氨铂与硝酸银反应完成后，步骤l:取l毫升反应的 清液，加混合液1毫升定溶于10毫升容量瓶中，如果显蓝色说明碘高需要补加银 盐，如果不显色说明银高进行下一步，步骤2:另取O. 3毫升反应的清液加入0. 3 毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀释至25毫升显红色，用1. 0 cm比色杯 于540 nm波长处测定其光密度，光密度控制范围在0. 2_0. 8。如果高于O. 8 需要补加碘铂。如果低于0.2需补加硝酸银。
权利要求
1、一种铂类抗癌药物中微量银的测定方法，其特征在于制备铂类抗癌药物的中间体与银盐(AgNO3或Ag2SO4或Ag2O)反应完成后，加混合试剂于反应的清液中，显蓝色，补加银盐；如果不显色说明银高，加入硫代米氏酮于反应的清液中，显红色，随后用1.0cm比色杯于540nm波长处测定其光密度，并通过补加相应的碘铂控制光密度范围。
2、 根据权利要求l所述的铂类抗癌药物中微量银的测定方法，其特征在于 所述的混^1式剂是一份10%的亚硝酸钠与一份2%淀粉的混合液，所述的硫代米氏酮 的百分比浓度为l. 3 X10—1/ml 。
3、 根据权利要求l所述的铂类抗癌药物中微量银的测定方法，其特征在于 所述的光密度范围为O. 1 0. 6。
4、 权利要求l所述的铂类抗癌药物中微量银的观啶方法，其特征在于该测 定方法在控制铂类抗癌药物生产过程中应用。
5、根据权禾傻求l所述的铂类抗癌药物中微量银的观啶方法，其特征在于所述的铂类抗癌药物愚顷铀、奥沙利铂或奈达钼。
全文摘要
本发明涉及铂类抗癌药物顺铂、奥沙利铂、奈达铂等涉及产生碘化银沉淀铂配合物制备过程中银的控制。在铂类抗癌药物生产过程中通过加二种显色剂显色紫外光谱测定控制铂类抗癌药物生产，以达到控制铂抗癌药物中银的目的。
文档编号G01N21/31GK101532997SQ20091009439
公开日2009年9月16日 申请日期2009年4月24日 优先权日2009年4月24日
发明者丛艳伟, 键 何, 侯树谦, 涓 彭, 普绍平, 朱泽兵, 李学杰, 李永年, 栾春芳, 王庆昆 申请人:昆明贵研药业有限公司