专利名称：作为神经退行性疾病诊断/预后指示物的谷氨酰胺酰环化酶的制作方法
技术领域：
本发明涉及用谷氨酰胺酰环化酶作为诊断/预后指示物预测、诊断和预后神经退 行性疾病的方法，所述神经退行性疾病例如为阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知障碍(MCI) 和唐氏综合症的神经退行性变(NDS)。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是一种导致痴呆的神经退行性疾病。术语“阿尔茨海默病” 和“阿尔茨海默氏病”在本领域都被使用，这些术语是等价的并到处可互换使用。第一次 检测出AD到死亡的时期可以从几年到15年，在此期间患者遭受日益增加的失去精神功能 和身体控制功能的痛苦。疾病的进展具有显著的可变性。大多数患者的进展是逐渐而不 可动摇(在30分的Folstein简易精神状态计分中每年平均失去3到4分)，大约30%的 AD病例有持续几年的延长的稳定初始平台期(Haxby J. V.等，Individual trajectories ofcognitive decline in patients with dementia of the Alzheimer type, J. Clin. Exp. Neuropsychol 14 =575-592,1992.) 0小群患者有在几年间爆发性的、迅速进展的下坡病程 (Mann, U.等，Heterogeneity in Alzheimer' s disease :Progressionrate segregated by distinct neuropsychological and cerebral metabolic profiles, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 55 :956_959，1992)。其他患者(大约同类群的10% )维持缓慢进 展，仅显现一年接一年的逐步下降(Grossi，D.等，Seniledementias, II International Symposium (pp. 97-99)，Paris John Libbey Eurotext，1988.)。该异质性的病理学、化学 和分子基础未明确。对AD进展可变性的识别代表了重要的临床认识，可以解释由“非典型” 病例所呈现的诊断困难。尽管在某些病例中AD疾病有家族性现象，但看来大部分AD病例 是非家族性的，直到最近都没有鉴定出该病的简单的生物学标记物(见下文)。现有的用于诊断AD的方法包括分析从死后的患者获得的脑脊髓液(CSF)或大 脑组织。因此，目前考虑中的标记物与可以解释从尸体检查发现的阿尔茨海默大脑的特 征的蛋白质相关。神经原纤维缠结主要由超磷酸化的tau蛋白(一种细胞骨架蛋白质) 构成。神经炎性斑含有一个淀粉样蛋白核心，所述淀粉样蛋白许多是由较大的前体蛋白 质溶蛋白性裂解产生的42个氨基酸的肽(Αβ42)。来自相同前体的该蛋白质另一形式只 含有40个氨基酸(Αβ4。)。在AD受害者的大脑中发现该蛋白质的沉积。但是，tau和上 述β淀粉样肽的改变的发生频率和强度不足以提供诊断价值，因此，基于这些蛋白质的 血液检验看起来与AD没有很好的相关。除C端可变性外，N端修饰的Αβ肽是冗余的 (Saido，Τ. C.等 Dominant and differentialdeposition of distinct beta-amyloid peptide species，Aβ N3(pE), in senile plaques. Neuron 14,457-466(1995) ；Russo， C.等 Presenilin-Imutations in Alzheimer ' sdisease. Nature 405，531-532(2000)； Saido, T.C.，Yamao, H.，Iwatsubo，Τ.禾口 Kawashima，S. Amino-and carboxyl-terminal heterogeneity of beta-amyloidpeptides deposited in human brain. Neurosci. Lett. 215，173-176(1996))。大部分的Αβ肽通过两个氨基酸进行N端截短，暴露出一个谷氨酸残基，接着被环化成焦谷氨酸(PE)，产生Αβ3(ρΕ)-42肽(Saido，Τ. C.等Dominant anddifferential deposition of distinct beta-amyloid peptide species,A β N3(pE), insenile plaques. Neuron 14,457-466 (1995) ；Saido, T. C., Yamao, H. , Iwatsubo, T.禾口 Kawashima, S. Amino-and carboxyl-terminal heterogeneity of beta-amyloidpeptides deposited in human brain. Neurosci. Lett. 215，173-176 (1996))。或者，pE 可以随着 BACEl 的 β，-裂解形成，产生 A3Nll(pE)-42(Naslund，J.等 Relative abundance of Alzheimer A β amyloid peptide variants in Alzheimerdisease and normal aging. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 91,8378-8382(1994) ；Liu, K.等 Characterization of Aβ ll_40/42peptide deposition in Alzheimer ' sdisease and young Down ' s syndrome brains !implication of N-terminallytruncated Abeta species in the pathogenesis of Alzheimer' s disease. ActaNeuropathol. 112,163-174(2006))。具体 而言，ΑβΝ3 (pE)-42已被显示为散发的和家族性的AD中Αβ沉积物的主要成分(Saido， Τ. C.等 Dominant anddifferential deposition of distinct beta-amyloid peptide species，A β N3(pE), insenile plaques. Neuron 14,457-466 (1995) ；Miravalle，L 等 Amino-terminallytruncated A β peptide species are the main component of cotton wool plaques. Biochemistry 44，10810—10821 (2005))。ΑβΝ3ρΕ-42 肽和 A β 1-40/1-42 肽共同存在(Saido，Τ. C.等 Dominant anddifferential deposition of distinct beta-amyloid peptide species， Abeta N3pE，insenile plaques. Neuron 14,457-466 (1995) ；Saido, T. C. , Yamao, H.，Iwatsubo，T.禾口 Kawashima，S. Amino-and carboxyl-terminal heterogeneity of beta-amyloidpeptides deposited in human brain.Neurosci.Lett.215， 173-176(1996))，并且，基于许多观察，能够在AD的发病机制中起主要作用。例如， A β Ν3ρΕ-42肽特别的神经毒性已经被概述(Russo，C.等Pyroglutamate-modif ied a myloidbeta-peptides—AbetaN3(pE)—strongly affect cultured neuron and astrocytesurvival. J. Neurochem. 82,1480-1489 (2002)),而 N 端截短的 Αβ 肽 的PE-修饰赋予了对大多数氨肽酶和Αβ-降解内肽酶的降解的抗性(Russo，C.等 Pyroglutamate-modified amyloid beta-peptides—AbetaN3(ρΕ) —strongly affectcultured neuron and astrocyte survival. J. Neurochem. 82,1480-1489(2002)； Saido, T. C. Alzheimer ' s disease as proteolytic disorders :anabolism andcatabolism of beta-amyloid. Neurobiol. Aging 19，S69-S75 (1998))。谷氨酸环化 成pE导致N端电荷缺失，造成A β Ν3ρΕ与未修饰A β肽相比加速聚集(He，W.和Barrow， C.J. The Aβ 3-pyroglutamyl and 11-pyroglutamyl peptides foundin senile plaque have greater beta-sheet forming and aggregation propensities invitro than full-length A β .Biochemistry 38,10871-10877(1999) ；Schilling, S.等 On the seeding and oligomerization of pGlu-amyloid peptides(in vitro).Biochemistry 45,12393-12399 (2006)) ο因此，A β N3pE_42形成的减少应该通过让该肽更易于降解而使 其不稳定，随后，会防止更高分子量的A β聚集物形成而增加神经元存活。然而，很长一段时间都不知道Αβ肽的pE-修饰如何发生。本申请人发现谷 氨酰胺酰环化酶(QC)能够在弱酸性环境催化ΑβΝ3ρΕ-42形成，特异性的QC抑制剂在体外防止ΑβΝ3ρΕ_42产生，因此，抑制谷氨酰胺酰环化酶是阿尔茨海默病成因性治疗 新的治疗才既念(Schilling, S. ，Hoffmann, Τ. ，Manhart, S. ，Hoffmann, Μ.禾口 Demuth， H.-U.Glutaminyl cyclases unfoldglutamyl cyclase activity under mild acid conditions. FEBS Lett. 563,191-196(2004) ；Cynis, H.等 Inhibition of glutaminyl cyclase alters pyroglutamateformation in mammalian cells.Biochim. Biophys. Acta 1764,1618-1625(2006) ；Schilling 等 Inhibition of glutaminyl cyclase-a novel therapeutic concept forthe causative treatment of Alzheimer' s disease. Nature Medicine 14,1106-1111(2008))。目前，对已经出现的AD，或对于虽然表现出正常认知应答但不可避免或很大可能 患上AD的对象，看起来没有令人满意的诊断标记物。年龄相关性认知衰退(AACD)和轻度认知障碍(MCI)是用于识别有认知衰退而未 达到痴呆的个体的术语。这些术语是等价的，在本申请全文可互换使用，MCI是更新近被采 用的术语。诊断标准(世界卫生组织)的满足要求由患者或家属提供至少出现了六个月的 逐步的认知功能衰退的报告。要涵盖任何认知域可能存在困难(尽管在大部分的病例中记 忆受到损害)，而且这必须有量化认知评估中的不正常表现的支持，所述量化认知评估中其 年龄和教育标准对相对健康个体适用(即患者和与其自身年龄一样的正常对象比较)。在 此类测试中，表现必须低于合适的群体的平均值一个标准差。不应存在痴呆和显著抑郁或 药物效应。不应存在大脑或系统性疾病或已知的导致大脑认知功能障碍的状况。在申请人 的经验中，被归类为临床痴呆评定量表的⑶R.5( “可疑痴呆”)和符合这些例外的所有患 者也符合AACD/MCI的标准。大约1/3的阿尔茨海默病患者有过可清楚定义的单独的记忆 缺损时期，出现在其更全面的认知衰退之前(Haxby J. V.等，Individual trajectories of cognitive decline in patients with dementia of theAlzheimer type, J.Clin. Exp. Neuropsychology 14 =575-592,1992.)。使用除记忆外还看其它域的AACD/MCI标准，可识 别前驱症状的比例可能更高。幸运的是，似乎不是所有AACD/MCI个体都衰退。看起来有显 著数量的这些对象在测试中显现稳定、非进行性的记忆缺损。预测AD、MCI和NDS起始或监测其进程的尝试只获得有限的成功。本申请的发明人发现，从对象获得的生物学样品中的QC量偏离在对照者中的参 考量，可以与神经系统疾病状态正相关。因此，对于患有一种上述神经退行性疾病的患者的 诊断，QC的存在与疾病状态的相关性代表了一种正向的和更直接的测试。从而，本发明提供了用QC作为诊断标记物预测、诊断或预后AD、MCI和NDS的易于 实施的生物学样品测试。发明概述本发明基于以下发现与获得自正常(即健康的)对照对象的谷氨酰胺酰环化酶 (QC)的量相比，获得自患有AD或MCI的对象生物学样品中的QC的量被提高。AD、MCI或NDS和正常对照之间QC量不同的指示形成了开发用于诊断这些神经系 统疾病的测试的基础。因而，本发明中通过测量患者样品中QC量而诊断AD、MCI或NDS的 方法会大大地改进现有的对患有这些神经退行性疾病患者的临床诊断评估。基于最近发现的存在于获得自患者的生物学样品中的QC量与正常对照之间的差 异，可以建立QC量与神经退行性疾病可能的诊断的强相关性。QC量相对于对照样品统计学显著的提高是患者患有AD、MCI或NDS的合理预示。正常QC量，其由分离自正常年龄匹配 群体的对照QC样品中的特征性QC量所决定，指示患者没有患例如AD、MCI或NDS的神经退 行性疾病。以生物学样品中相对于正常对照QC提高或降低的量为基础的神经退行性疾病 的阳性指示，一般与其它因素一起考虑以对具体疾病作最终决定。因此，在作出神经退行性 疾病的决定性诊断中，被测试的对象的提高或降低的QC水平通常会和其它AD、MCI或NDS 相关疾病的公认的临床症状一起考虑。因此，根据本发明的第一个方面，提供了诊断对象的可能的阿尔茨海默病(AD)、唐 氏综合症的神经退行性变(NDS)或轻度认知障碍(MCI)的方法，所述方法包括(a)检测获得自所述对象的生物学样品中的谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型 的量；和(b)将检测出的生物学样品中的QC量与正常对照特征性的QC量相比较；由此相对于正常对照而言，所述生物学样品中QC提高的量是AD或MCI的阳性指 示物。根据本发明的一个优选实施方案，生物学样品是体液样品，例如血清、血浆、尿或 脑脊液。更优选地，体液样品是血浆。 根据本发明的另外一个实施方案，QC量基于QC蛋白质水平或QCmRNA水平而检测。检测或定量对象的生物学样品中的QC量可以通过本领域公知的任何手段实现。 这些手段可以包括但不限于例如免疫比浊法、免疫荧光法、免疫扩散、酶联免疫吸附测定 法(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)、蛋白质印迹、蛋白质活性测定法，或者，对于QC的mRNA 水平的测定，Northern印迹、聚合酶链式反应(PCR)分析，例如实时PCR。同样可用的是高 效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)和气相色谱(GC)，以及其多种配置，包括气相色谱-质谱联 用(GC-MS)、液相色谱-质谱联用(LC-MS)和液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)系统。优选地，生物学样品中的QC量用以免疫测定形式结合QC的抗体测定。因此，根据 本发明一个优选的实施方案，提供了诊断对象的神经退行性疾病的方法，该方法包括(a)从所述对象获得生物学样品；(b)将所述生物学样品与结合谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的抗体接触；(c)使得抗体与QC形成免疫复合物；和(d)检测形成的作为所述生物学样品中QC量指示的免疫复合物量；和(e)将检测出的量与正常对照比较，由此相对于正常对照提高或降低的检测量是神经退行性疾病的阳性指示物。根据本发明仍另外的一个方面，提供了测定对象是否正患有神经退行性疾病的诊 断试剂盒，包括结合QC的抗体和正常对照特征性QC量的确定的标准。实施该方法的试剂 和说明也包含其中。附图简述
图1 图1(a)显示应用定量RT-PCR的QC转录本水平分析。人新皮层大脑样品 (布鲁德曼区22)的总RNA分离自如标示的正常老化的和处于不同Braak阶段的AD的大 脑。QC转录本水平标准化至管家转录本浓度。图1(b)显示对QC的蛋白质印迹分析，所述 QC来自和用于QC mRNA分析相同的病例和大脑区域。图1(c)显示来自于相同的病例和大 脑区域的A β N3 (ρΕ) -42 (标示为A β 3(ρΕ)_42)和A β 1-42 (Α β ^42)浓度的定量，其应用ELISA对人新皮层大脑样品中的SDS-和甲酸抽提物进行分析。注意在早期AD时期，与Αβ 1-42 肽的十分温和的增加相比，ΑβΝ3(ρΕ)-42肽浓度的强增加。图1(d)显示对来自正常老化 对象和不同AD阶段的布鲁德曼区22总A β肽(通过4G8抗体)和A β Ν3 (ρΕ) -42肽的免 疫组织化学检测。在正常老化中检测到稀疏的A β斑，但这些沉积物缺乏A β Ν3(ρΕ)-42免 疫反应性。然而，在所有AD阶段中，大多数A β斑含有ΑβΝ3(ρΕ)-42肽。图2显示对受激的THP-I细胞中QC和CCL2基因表达率的测定结果。图3显示对THP-I细胞的条件培养基中QC比活性的测定结果。淀粉样蛋白肽和 趋化因子的序列
权利要求
1.一种诊断对象的阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合症的神经退行性变(NDS)或轻度认 知障碍(MCI)的方法，所述方法包括(a)检测获得自所述对象的生物学样品中的谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的量；禾口(b)将检测出的生物学样品中的QC量与正常对照特征性的QC量相比较；由此相对于正常对照而言，所述生物学样品中的QC提高的量是AD、NDS或MCI的阳性 指示物。
2.—种诊断对象的阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合症的神经退行性变(NDS)或轻度认 知障碍(MCI)的方法，所述方法包括(a)检测来自所述对象的生物学样品中的谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的量；和(b)进一步检测Aβ Ν3ρΕ-Χ的量，(c)将检测出的生物学样品中的QC和Aβ Ν3ρΕ-Χ量与正常对照特征性的QC和 A β Ν3ρΕ-Χ量相比较；由此相对于正常对照而言，所述生物学样品中QC和A β Ν3ρΕ-Χ提高的量是AD、NDS或 MCI的阳性指示物，其中X是选自38、40和42的整数。
3.—种诊断对象的阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合症的神经退行性变(NDS)或轻度认 知障碍(MCI)的方法，所述方法包括(a)检测来自所述对象的生物学样品中的谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的量；和(b)进一步检测趋化因子的量，(c)将检测出的生物学样品中的QC和趋化因子量与正常对照特征性的QC和趋化因子 量相比较；由此相对于正常对照而言，所述生物学样品中QC和趋化因子提高的量是AD、NDS或MCI 的阳性指示物。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述QC是人QC或其同种型，其具有选自SEQID NO 1、2、3、4和5的氨基酸序列。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述QC是SEQID N0:1的人QC。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述生物学样品是血清、血浆、尿或脑脊液。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中所述生物学样品是血浆。
8.前述权利要求中任一项的方法，其中通过免疫比浊法、免疫荧光法、免疫扩散、酶联 免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)、蛋白质印迹、蛋白活性测定、Northern印 迹、PCR、高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、气相色谱(GC)、GC-MS, LC-MS或LC-MS/MS检测 QC的量。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中基于所述QC或其同种型的蛋白质水平检测QC 或其同种型的量。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中用特异性地结合QC或其同种型的抗体检测QC的量。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中通过测量QC或其同种型的酶活性检测QC的量。
12.权利要求1-8中任一项的方法，其中基于所述QC或其同种型的mRNA水平检测QC或其同种型的量。
13.权利要求2和4-12中任一项的方法，其中X是42。
14.权利要求2和4-12中任一项的方法，其中X是40。
15.权利要求2和4-12中任一项的方法，其中X是38。
16.权利要求2和4-12中任一项的方法，其中不仅单一形式的N端截短和焦谷氨酸化 的淀粉样 β 肽，而且 A β Ν3ρΕ-42 和 / 或 A β Ν3ρΕ_40 和 / 或 A β Ν3ρΕ_38 和 pGluABri 和 / 或pGluADan的组合，和QC —起被检测。
17.权利要求3-12中任一项的方法，其中所述趋化因子选自CCL2、CCL7、CCL8、 CCL9/10、CCL13、CCL15、CCL16、CCL25 和 Fractalkine0
18.权利要求3-12中任一项的方法，其中所述趋化因子是CCL2。
19.一种诊断对象的神经退行性疾病的方法，所述方法包括(a)从所述对象获得生物学样品；(b)将所述生物学样品与结合谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的抗体接触；(c)使得抗体与QC形成免疫复合物；和(d)检测形成的作为所述生物学样品中QC量指示的免疫复合物量；和(e)将检测出的量与来自正常对照对象的样品比较，由此相对于正常对照提高或降低的检测量是神经退行性疾病的阳性指示物。
20.权利要求19中的方法，其中相对于正常对照提高的检测量是AD的阳性指示物。
21.权利要求19中的方法，其中相对于正常对照提高的检测量是MCI的阳性指示物。
22.权利要求19中的方法，其中相对于正常对照提高的检测量是NDS的阳性指示物。
23.一种在来自对象的生物学样品中诊断阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合症的神经退 行性变(NDS)或轻度认知障碍(MCI)的体外方法，所述方法包括(a)检测所述生物学样品中谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的量；和(b)将检测出的生物学样品中的QC量与正常对照特征性的QC量相比较；由此相对于正常对照而言，所述生物学样品中QC提高的量是AD、NDS或MCI的阳性指 示物。
24.一种在来自对象的生物学样品中诊断阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合症的神经退 行性变(NDS)或轻度认知障碍(MCI)的体外方法，所述方法包括(a)检测来自所述对象的生物学样品中的谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的量；和(b)进一步检测Aβ Ν3ρΕ-Χ的量，(c)将检测出的生物学样品中的QC和ΑβΝ3ρΕ-Χ量与正常对照特征性的QC和 A β Ν3ρΕ-Χ量相比较；由此相对于正常对照而言，所述生物学样品中QC和A β Ν3ρΕ-Χ提高的量是AD、NDS或 MCI的阳性指示物，其中X是选自38、40和42的整数。
25.—种在来自对象的生物学样品中诊断阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合症的神经退 行性变(NDS)或轻度认知障碍(MCI)的体外方法，所述方法包括(a)检测来自所述对象的生物学样品中的谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的量；和(b)进一步检测趋化因子的量，(c)将检测出的生物学样品中的QC和趋化因子量与正常对照特征性的QC和趋化因子量相比较；由此相对于正常对照而言，所述生物学样品中QC和趋化因子提高的量是AD、NDS或MCI 的阳性指示物。
26.权利要求23、24或25中任一项的体外方法，其中所述QC是人QC或其同种型，其具 有选自SEQ ID NO :1、2、3、4和5的氨基酸序列。
27.权利要求23-26中任一项的体外方法，其中所述QC是SEQID NO 1的人QC。
28.权利要求中23-27中任一项的体外方法，其中所述生物学样品是血清、血浆、尿或 脑脊液。
29.权利要求23-28中任一项的体外方法，其中所述生物学样品是血浆。
30.权利要求23-29中任一项的体外方法，其中通过免疫比浊法、免疫荧光法、免疫 扩散、酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)、蛋白质印迹、蛋白活性测定、 Northern印迹、PCR、高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、气相色谱(GC)、GC-MS、LC-MS或 LC-MS/MS检测QC的量。
31.权利要求23-30中任一项的体外方法，其中基于所述QC或其同种型的蛋白质水平 检测QC或其同种型的量。
32.权利要求23-31中任一项的体外方法，其中用特异性地结合QC或其同种型的抗体 检测QC的量。
33.权利要求23-30中任一项的体外方法，其中通过测量QC或其同种型的酶活性检测 QC的量。
34.权利要求23-30中任一项的体外方法，其中基于所述QC或其同种型的mRNA水平检 测QC或其同种型的量。
35.权利要求24和26-34中任一项的体外方法，其中X是42。
36.权利要求24和26-34中任一项的体外方法，其中X是40。
37.权利要求24和26-34中任一项的体外方法，其中X是38。
38.权利要求24和26-34中任一项的体外方法，其中不仅单一形式的N端截短和焦 谷氨酸化的淀粉样β肽，而且A β Ν3ρΕ-42和/或A β Ν3ρΕ-40和/或A β Ν3ρΕ_38和/或 PGluABri和/或pGluADan的组合，和QC —起被检测。
39.权利要求25-34中任一项的体外方法，其中所述趋化因子选自CCL2、CCL7、CCL8、 CCL9/10、CCL13、CCL15、CCL16、CCL25 和 Fractalkine0
40.权利要求25-34中任一项的体外方法，其中所述趋化因子是CCL2。
41.一种在来自对象的生物学样品中诊断神经退行性疾病的体外方法，所述方法包括(a)使所述生物学样品与结合谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的抗体接触；(b)使得抗体与QC形成免疫复合物；和(c)检测形成的作为所述生物学样品中QC量指示的免疫复合物量；和(d)将检测出的量与来自正常对照对象的样品比较，由此相对于正常对照提高或降低的检测量是神经退行性疾病的阳性指示物。
42.权利要求41中的体外方法，其中相对于正常对照提高的检测量是AD的阳性指示物。
43.权利要求41中的体外方法，其中相对于正常对照提高的检测量是MCI的阳性指示物。
44.权利要求41中的体外方法，其中相对于正常对照提高的检测量是NDS的阳性指示物。
45.一种诊断神经退行性疾病的试剂盒，其包括结合QC的抗体和正常对照特征性的QC 量的已制定的标准。
46.一种使用结合作为生物学标记物的谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的抗体来 诊断神经退行性疾病的方法，所述使用方法包括使获得自对象的生物学样品与所述抗体接 触而测定样品中的QC量。
47.结合作为生物学标记物的谷氨酰胺酰环化酶(QC)或其同种型的抗体在诊断神经 退行性疾病中的用途。
48.权利要求45-47中任一项的试剂盒、方法或用途，其中神经退行性疾病是AD。
49.权利要求45-47中任一项的试剂盒、方法或用途，其中神经退行性疾病是MCI。
50.权利要求45-47中任一项的试剂盒、方法或用途，其中神经退行性疾病是NDS。
全文摘要
本发明涉及用谷氨酰胺酰环化酶(QC)作为诊断/预后指示物预测、诊断和预后神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病例如为阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知障碍(MCI)和唐氏综合症的神经退行性变(NDS)。还提供了用于施行所述诊断方法的结合QC的抗体的用途和试剂盒。
文档编号G01N33/68GK102112880SQ200980130500
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年7月31日
发明者A·克伦, H-U·德穆特, J-U·拉费尔德, M·克莱因施密特, M·博尔纳克, S·席林 申请人:前体生物药物股份公司