专利名称：一种确定重氮甲烷产率的方法及制备重氮甲烷的方法
技术领域：
本发明涉及一种确定重氮甲烷产率的方法及制备重氮甲烷的方法。
背景技术：
重氮甲烷是一种重要的有机合成中间体，在制药领域有非常重要的应用。由于其具有极强的反应活性，重氮甲烷可以作为甲基化试剂与羧酸、酚等带有活泼氢原子的化合物发生反应生成相应的甲酯或甲醚，同时仅伴随产生唯一副产物氮气。但是，由于重氮甲烷在室温下为不稳定的黄色气体，具有强致癌性和剧毒性，且易燃易爆，从而给制备、储存和使用过程都增加了操作难度和安全隐患。US5817778A披露了一种间歇反应制备重氮甲烷及检验重氮甲烷产率的方法。该方法是将溶解于二乙醚中的二甲基亚硝基苯磺酰胺缓慢滴入含有二乙醚、二乙二醇一甲醚和40% KOH水溶液的烧瓶中，在48°C 53°C反应生成重氮甲烷，产率为70 85%。反应后用质量浓度为20%的醋酸滴加入烧瓶中与重氮甲烷反应生成乙酸甲酯和氮气，直到烧瓶中重氮甲烷的颜色完全消失，通过计算消耗的醋酸量来检验重氮甲烷的产率。此种方法需要严格控制二甲基亚硝基苯磺酰胺的滴加速度和反应温度以防止重氮甲烷在气相或液相中由于浓度过高和温度过高而爆炸，利用质量浓度为20%的醋酸滴加来检验重氮甲烷的产率的方法也因为副反应的影响无法准确检测。US6962983B2披露了另一种间歇反应制备重氮甲烷的方法。该方法是将浓度为 15%的KOH水溶液与浓度为22. 的二甲基亚硝基苯磺酰胺的二甲基亚砜溶液在40°C下注入反应器中反应。反应生成的重氮甲烷被从反应器底部通入的氮气带出，然后通入苯甲酸的二甲醚溶液中进行反应，通过检测苯甲酸甲酯的产率来计算重氮甲烷的产率，所得最高产率为96%。该方法中所述反应过程需要严格控制氮气流量以确保重氮甲烷能够全部排除的同时保证重氮甲烷蒸汽在气相中不超过爆炸极限。Michael Struempel等人，将KOH的异丙醇溶液、二甲基亚硝基苯磺酰胺的必醇溶液和苯甲酸的异丙醇和水按摩尔比11为溶剂的溶液在微反应器中通过两步连续的反应制备重氮甲烷并检验重氮甲烷的产率(GreenChemistry 2008，10，41-43)。然而，该方法在利用微反应技术排除了安全隐患的同时，由于副反应的产生，降低了重氮甲烷及其转化物的产率，并且降低了检验重氮甲烷产率的准确度。该文献中披露的通过该方法检测出的重氮甲烷的产率普遍低于50%，最高产率仅为75%。所以，工业上迫切需要一种既高效高产，又安全可靠的制备重氮甲烷的方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种确定重氮甲烷产率的方法。根据本发明的一个实施例，所提供确定重氮甲烷产率的方法包括步骤将包括重氮甲烷的一个产品样品与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在一个微反应装置中混合反应，以得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，和
检测所述混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量，以计算得到所述重氮甲烷的产率。在所述微反应装置中混合反应的时间为9s 65s，所述混合反应的温度为25°C 45°C，优选30°C 40°C。所述检测所述烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量的方法优选气相色谱法、高效液相色谱法或者紫外分光光度计法。本发明的另一个目的是提供一种制备重氮甲烷的方法。根据本发明的另一个实施例，所提供制备重氮甲烷的方法包括步骤使N-亚硝基化合物的二甲基亚砜溶液或者二甲基亚砜和乙醚的混合溶液与强碱的甲醇溶液在第一微反应装置中混合反应，得到包括重氮甲烷的第一混合物，所述在第一微反应装置中混合反应的时间为IOs 50s，所述混合反应的温度为15°C 45°C，所述 N-亚硝基化合物为分子结构式为R1-N(N0)-R2，Rl为甲基，R2为吸电子基团的化合物；使所述第一混合物的一个样品与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在第二微反应装置中混合反应，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的第二混合物，所述在第二微反应装置中混合反应的时间为9s 65s，所述混合反应的温度为25°C 45°C ；和检测所述第二混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量，以计算得到所述重氮甲烷的产率。所述N-亚硝基化合物优选分子结构式为R1-N(N0)_R2，R1为甲基，R2为包含磺酰基或者羰基的吸电子基团的化合物，尤其优选二甲基亚硝基苯磺酰胺。所述强碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或其混合物。所述在第一微反应装置中混合反应的时间优选lis 40s。所述在第一微反应装置中混合反应的温度优选20°C 40°C。所述在第二微反应装置中混合反应的温度优选30°C 40°C。所述检测所述第二混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量的方法优选气相色谱法、高效液相色谱法或者紫外分光光度计法。本发明所披露的确定重氮甲烷产率的方法能够在连续化反应体系中准确、安全的检验重氮甲烷的产率，解决了重氮甲烷制备工艺中检验产率不准确、副反应影响严重等问题，实现了准确、安全的检验重氮甲烷产率的目的。本发明所披露的制备重氮甲烷的方法在制备重氮甲烷的同时，解决了该类制备重氮甲烷工艺中由于副反应多，导致检验重氮甲烷及其转化物产率难的问题。
具体实施例方式本发明披露了一种确定重氮甲烷产率的方法和一种制备重氮甲烷的方法。在现有技术中，确定重氮甲烷产率的过程中因为溶剂中水的存在，使实际检测结果与实际结果产生较大偏差，而且存在安全风险，本发明提供的方法既降低了风险，而且又能够准确的确定重氮甲烷的产率。由于两种方法中均使用微反应装置，在准确检测重氮甲烷产率的同时，只需通过简单的装置叠加即可扩大产能，所以十分有利于工业上扩大产量，而不会产生对生产不利的放大效应。确定重氮甲烷的产率本发明披露的确定重氮甲烷的产率的方法，是将包括重氮甲烷的一个产品样品与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在微反应装置中混合反应，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，在所述微反应装置中混合反应的时间为9s 65s，所述混合反应的温度为 25°C 45°C。由于微反应装置中的反应中基本没有副反应，所以通过检测烷基乙酸甲酯或者苯甲酸甲酯的产量便可依反应摩尔比计算得到样品中重氮甲烷的含量，从而确定重氮甲烷的产率。检测烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量的方法优选气相色谱法、高效液相色谱法或者紫外分光光度计法。在微反应装置中混合反应生成烷基乙酸甲酯或者苯甲酸甲酯的时间优选为 IOs 53s，温度优选为30°C 40°C。所述微反应装置可以置于一个水浴中，通过控制水浴的温度来控制混合与反应的温度。所述微反应装置优选为微混合器、微反应器或者微混合器与微反应器的串连组合，尤其优选微混合器与毛细管式微反应器的串连组合。所述毛细管式微反应器的通道内径优选为Imm 2mmο制备重氮甲烷本发明披露的制备重氮甲烷的方法，包括步骤将N-亚硝基化合物的二甲基亚砜溶液或者二甲基亚砜和乙醚的混合溶液与强碱的甲醇溶液在第一微反应装置中混合反应，得到包括重氮甲烷的第一混合物。所述第一微反应装置优选由一个微混合器与一个毛细管式微反应器组成。在所述微混合器中的混合反应的时间极短，大部分的反应在所述毛细管式微反应器中进行，总的混合反应时间为 IOs 50s，在所述第一微反应装置中混合反应的温度为15°C 45°C ；将包括重氮甲烷的第一反应混合物的一个样品与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在第二微反应装置中混合反应，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的第二混合物，在所述第二微反应装置中混合反应的时间为9s 65s，温度为25°C 45°C，优选30°C 40°C。由于第二微反应装置中的反应基本没有副反应，所以通过检测烷基乙酸甲酯或者苯甲酸甲酯的产量便可依反应摩尔比计算得到样品中重氮甲烷的含量，从而确定重氮甲烷的产率。检测所述烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量的方法优选气相色谱法、高效液相色谱法或者紫外分光光度计法。所述N-亚硝基化合物的分子结构式为R1-N(N0)_R2，R1为甲基，R2为吸电子基团的化合物，优选R2为包含磺酰基或者羰基的吸电子基团的化合物，尤其优选所述N-亚硝基化合物为二甲基亚硝基苯磺酰胺。所述强碱可以为无机碱或者有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或其混合物，尤其优选氢氧化钾。在所述第一微反应装置中混合反应的时间优选为lis 40s，温度优选为20°C 40°C。在所述第二微反应装置中混合反应的时间优选为IOs 53s，温度优选为30°C 40°C。所述第一微反应装置和所述第二微反应装置可以置于不同温度的两个水浴中，通过分别控制水浴的温度来控制混合与反应的温度。所述第一微反应装置和所述第二微反应装置优选为微混合器、微反应器或者微混合器与微反应器的串连组合，尤其优选微混合器与毛细管式微反应器的串连组合。所述毛细管式微反应器的通道内径优选Imm 2mm。所述N-亚硝基化合物和所述强碱的摩尔比优选为1 1.2 1 1.5。所述N-亚硝基化合物的二甲基亚砜溶液或者二甲基亚砜和乙醚的混合溶液的摩尔浓度为0. 3mol/L 1. 0mol/Lo如果采用N-亚硝基化合物的二甲基亚砜和乙醚的混合溶液，则二甲基亚砜和乙醚的摩尔配比优选为1 1。当N-亚硝基化合物，尤其是二甲基亚硝基苯磺酰胺的浓度达到1. Omol/L时，产量最高，可达每天22. 3mol，但如果二甲基亚硝基苯磺酰胺的浓度继续增加，反应生成的对甲苯磺酸钾盐的浓度将会超过其自身的溶解度而以沉淀的方式析出，从而造成微反应管道的堵塞。如需要继续增加产量，可以通过提高流速并相应增加毛细管式微反应器的管长的方法实现。所述N-亚硝基化合物的二甲基亚砜溶液或者二甲基亚砜和乙醚的混合溶液和强碱的甲醇溶液的总流速优选为14mL/min 32mL/ min,尤其优选为 22mL/min 26mL/min。制备烷基甲酯或苯甲酸甲酯本发明还披露一种制备烷基甲酯或苯甲酸甲酯的方法，即在前述制备重氮甲烷的基础上，进一步制备烷基甲酯或苯甲酸甲酯。该方法包括将N-亚硝基化合物的二甲基亚砜溶液或者二甲基亚砜和乙醚的混合溶液与强碱的甲醇溶液分别注入第一微反应装置中混合反应，得到重氮甲烷反应混合物。所述第一微反应装置优选由一个微混合器与一个毛细管式微反应器组成。所述微混合器中混合反应的时间极短，大部分的反应在所述毛细管式微反应器中进行，总的混合反应时间为IOs 50s，所述在第一微反应装置中混合反应的温度为15°C 45°C ；和使所述重氮甲烷反应混合物与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在第二微反应装置中混合反应，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，所述在第二微反应装置中混合反应的时间为9s 65s，在所述第二微反应装置中混合反应的温度为25°C 45°C。反应结束后，经过提纯分离得到烷基乙酸甲酯或者苯甲酸甲酯。所述N-亚硝基化合物是分子结构式为R1-N(N0)_R2，R1为甲基，R2为吸电子基团的化合物，优选R2为包含磺酰基或者羰基的吸电子基团的化合物，尤其优选所述N-亚硝基化合物为二甲基亚硝基苯磺酰胺。所述强碱可以为无机碱或者有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或其混合物，尤其优选氢氧化钾。在所述第一微反应装置中混合反应的时间优选为lis 40s，混合反应的温度优选为20°C 40°C。在所述第二微反应装置中混合反应的时间优选为IOs 53s，混合反应的温度优选为30°C 40°C。所述第一微反应装置和所述第二微反应装置置于不同温度的两个水浴中，通过分别控制水浴的温度来控制混合与反应的温度。所述第一微反应装置和所述第二微反应装置优选为微混合器、微反应器或者微混合器与微反应器的串连组合，尤其优选微混合器与毛细管式微反应器的串连组合。所述毛细管式微反应器的通道内径优选为Imm 2mm。所述N-亚硝基化合物和所述强碱的摩尔比优选为1 1.2 1 1.5。所述N-亚硝基化合物的二甲基亚砜溶液或者二甲基亚砜和乙醚的混合溶液的摩尔浓度为0. 3mol/L 1. Omol/L。如果采用N-亚硝基化合物的二甲基亚砜和乙醚的混合溶液，则二甲基亚砜和乙醚的摩尔配比优选为1 1。当N-亚硝基化合物，尤其是二甲基亚硝基苯磺酰胺的浓度达到1. Omol/L时，产量最高，可达每天22. 3mol，但如果二甲基亚硝基苯磺酰胺的浓度继续增加，反应生成的对甲苯磺酸钾盐的浓度将会超过其自身的溶解度而以沉淀的方式析出，从而造成微反应管道的堵塞。如需要继续增加产量，可以通过提高流速并相应增加毛细管式微反应器的管长的方法实现。
所述N-亚硝基化合物的二甲基亚砜溶液或者二甲基亚砜和乙醚的混合溶液和强碱的甲醇溶液的总流速优选为14mL/min 32mL/min，尤其优选为22mL/min ^mL/min。实施例为进一步说明本发明，以如下实施例予以说明。本发明实施例中所使用的二甲基亚硝基苯磺酰胺采购自江苏省嘉兴市金利化工有限责任公司，所使用的氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、二甲基亚砜、乙醚甲醇、苯甲酸和异丁酸均采购自国药集团化学试剂有限公司，所使用的微混合器为德国MM公司制造的 Standard Slit Interdigital Micromixer(SSIMM)微混合器，所使用毛细管式微反应器为市售内径为Imm的不锈钢管、内径为Imm的聚四氟乙烯管、内径为2mm的不锈钢管、内径为 2mm的聚四氟乙烯管和内径为2mm的聚乙烯管，所使用的气相色谱为Agilent4890D系列 (Chrompak HP-5，30mX 0. 25 μ mX 0. 3 μ m)带火焰离子检测器(FID)的气相色谱。实施例1(I)首先，将0. 3mol/L的二甲基亚硝基苯磺酰胺的二甲基亚砜溶液与0. 45mol/L 氢氧化钾的甲醇溶液在一个微混合器中混合反应，然后将混合反应混合物通入一个内径为 Imm的毛细管式微反应器中继续反应，反应生成重氮甲烷反应混合物，所述微混合器与毛细管式微反应器置于水浴中，反应温度为20°C，反应时间为39. 2s，体积流速为2%il/min。(II)然后，将上述重氮甲烷反应混合物与1. 2mol/L的异丁酸的甲醇溶液在另一个微混合器中混合反应，然后将混合反应混合物通入一个内径为2mm的毛细管式微反应器中继续反应，反应生成异丁酸甲酯的反应混合物，所述微混合器与毛细管式微反应器置于水浴中，反应温度为40°C，反应时间为13. ls，经过分离提纯，得到异丁酸甲酯。(III)通过气相色谱法测定异丁酸甲酯的产量，通过计算得到异丁酸甲酯的产率为99. 5%。所述气相色谱法以正戊醇为内标物，采用内标法进行定量分析。实施例2 5与实施例1相比，除下表中所示的变量产生变化外，实施例2 5采用基本相同的实验装置，基本相同的实验步骤，达到了与实施例1相近似的高产率。
权利要求
1.一种确定重氮甲烷产率的方法，包括步骤将包括重氮甲烷的一个产品样品与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在一个微反应装置中混合反应，以得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，和检测所述混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量，以计算得到所述重氮甲烷的产率。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在所述微反应装置中混合反应的时间为9s 65s， 温度为25°C 45°C。
3.如权利要求2所述方法，其中，所述在微反应装置中混合反应的温度为30°C 40°C。
4.如权利要求1、2或3所述方法，其中，所述检测所述混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量的方法为气相色谱法、高效液相色谱法或者紫外分光光度计法。
5.一种制备重氮甲烷的方法，包括步骤使N-亚硝基化合物的二甲基亚砜溶液或者二甲基亚砜和乙醚的混合溶液与强碱的甲醇溶液在第一微反应装置中混合反应，得到包括重氮甲烷的第一混合物，所述混合反应的时间为IOs 50s，温度为15 0C 45 °C，所述N-亚硝基化合物为分子结构式为 Rl-N(NO)-R2, Rl为甲基，R2为吸电子基团的化合物；使所述第一混合物的一个样品与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在第二微反应装置中混合反应，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的第二混合物，所述在第二微反应装置中的混合反应的时间为9s 65s，温度为25°C 45°C ；和检测所述第二混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量，以计算得到所述重氮甲烷的产率。
6.如权利要求5所述方法，其中，所述N-亚硝基化合物的分子结构式为Rl-N(NO)-R2， Rl为甲基，R2为包含磺酰基或者羰基的吸电子基团的化合物。
7.如权利要求6所述方法，其中，所述N-亚硝基化合物为二甲基亚硝基苯磺酰胺。
8.如权利要求5或6所述方法，其中，所述强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或其混合物。
9.如权利要求5所述方法，其中，所述N-亚硝基化合物和所述强碱的摩尔比为 1 1. 2 1 1. 5。
10.如权利要求5所述方法，其中，所述在第一微反应装置中混合反应的时间为lis 40s。
11.如权利要求5或10所述方法，其中，所述在第一微反应装置中混合反应的温度为 20°C 40"C。
12.如权利要求5所述的方法，其中，在所述第二微反应装置中混合反应的时间为9s 65s，温度为 25°C 45°C。
13.如权利要求5或12所述方法，其中，所述在第二微反应装置中混合反应的温度为 30°C 40"C。
14.如权利要求5所述方法，其中，所述检测所述烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量的方法为气相色谱法、高效液相色谱法或者紫外分光光度计法。
全文摘要
本发明涉及一种确定重氮甲烷产率的方法及一种制备重氮甲烷的方法。本发明所提供的确定重氮甲烷产率的方法，包括步骤将包括重氮甲烷的一个产品样品与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在一个微反应装置中混合反应，以得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，然后，检测所述混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量以计算得到重氮甲烷的产率。本发明所提供的方法在比较准确地确定重氮甲烷产率和工业化连续、高效、安全地生产制备重氮甲烷。
文档编号G01N30/02GK102384945SQ20101026888
公开日2012年3月21日 申请日期2010年8月30日 优先权日2010年8月30日
发明者何宽, 周兴贵, 段学志, 钱刚 申请人:拜耳技术工程(上海)有限公司