专利名称：1-氧-2-甲基-3-(1-羟乙基)-喹噁啉及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于兽医药理毒理及化学合成技术领域，具体涉及一种1-氧-2-甲 基-3- (1-羟乙基)喹噁啉及其制备方法和应用。
背景技术：
乙酰甲喹俗称“痢菌净”，化学名为1，4-二氧-3-甲基-2-乙酰基-喹噁啉，为卡 巴氧类似物，是在中国首先上市的治疗用抗菌药，对多种细菌有较强的抑制作用，特别对革 兰氏阴性菌，如巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、李氏杆菌的抑制作用更强，是治疗严重危害 养猪业的猪密螺旋体性痢疾(猪血痢)的首选药与特效药。通过大面积推广应用和临床观 察，证明该药治疗猪密螺旋体性痢疾具有用量小、见效快、疗效高、安全可靠、成本低廉、使 用方便等特点。治疗效果优于其他治疗药。该药内服易吸收，分布广泛，消除迅速。主要用 于肠道感染。主治猪密螺旋体性痢疾、仔猪白痢、犊牛副伤寒、各类家畜的肠炎、腹泻、禽霍 乱、雏鸡白痢、伤寒、大肠杆菌病及兔细菌性肠炎等病。其抑菌机理是抑制细菌脱氧核糖核 酸(DNA)的合成。因该药疗效确切和价格低廉，已在我国兽医临床广泛应用。1982年以来 大面积推广应用。由于减少了因本病引起的猪只死亡、增重减少、饲料损耗率增加所造成的 损失，1981年至1986年经济效益累计已达6. 4亿元。但是对于该药毒理、食品动物体内残 留等方面研究较少。在动物体内的代谢情况鲜有报道，对该药很多情况了解甚少。动物源性食品中兽药残留可以引起过敏反应、细菌耐药性、慢性毒性作用等。随 着1，4-二氧-喹噁啉类药物研制和推广以来，其毒副作用也备受关注。由于本类药物的特 殊毒性，其使用受到禁止或严格限制。如卡巴氧在微生物和哺乳动物测试系统中均为强诱 变剂，恶性和良性肿瘤发生率显著增加；喹乙醇也具有诱变性，良性肿瘤发生率也显著增加 等。鉴于卡巴氧和喹乙醇在养殖业的安全性欠佳，具有潜在的安全隐患。大部分喹噁啉类药物的药动学和残留的研究已经得到了开展，如国内外对喹乙 醇、卡巴氧、喹赛多、喹烯酮等喹噁啉类药物已经有不少研究报道，但对我国拥有自主知识 产权的兽药乙酰甲喹的相关研究尚属于空白。乙酰甲喹的药动学和代谢残留尚未得到深入 研究，也未有关于乙酰甲喹残留标示物以及最高残留限量的报道。Liu 等在 Rapid Commun. Mass Spectrom. 2010，24，909-918 上根据对乙酰甲喹 代谢的检测，公开并推测具有如式(I )所示结构的乙酰甲喹的代谢产物，但该文献仅是根 据质谱数据进行结构推测，并且没有公开如何获得该化合物。因此，人们难以大量获得该化 合物的纯品。
权利要求
1. 一种喹噁啉类化合物，其化学名称为1-氧-2-甲基-3- (1-羟乙基)_喹噁啉，其特 征在于具有如式(I)结构
2.权利要求1所述喹噁啉类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)在反应器中分别加入乙酰甲喹、溶剂、还原剂，在6(T10(TC下进行反应，得3-甲 基-2-(乙酰基)_喹噁啉；(2)将步骤(1)中所得产物与还原剂、溶剂在(T60°C下混合反应，柱层析纯化后得2-(1-羟乙基)-3-甲基-喹噁啉；(3)将步骤(2)中所得的产物与氧化剂、溶剂在-20°C 60°C下混合反应得 1-氧-2-(1-羟乙基)-3-甲基-喹噁啉；步骤(1)中所述还原剂为连二亚硫酸钠、铁粉和盐酸、锌粉和盐酸、氢气； 步骤(2)中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、或氰基硼氢化钠； 步骤(3)中所述氧化剂为过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧醋酸、双氧水、或氧气中的 一种或几种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂为醇或醇与水的混 合物；反应时间为0. 5^10小时；所述乙酰甲喹、还原剂、溶剂的比例为Ig:广IOg:广100mL。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂为60体积％乙醇溶 液；反应时间为3小时；所述还原剂为连二亚硫酸钠；所述乙酰甲喹、还原剂、溶剂的比例为 0. 7^jg:20mL。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述反应时间为0.514小 时，反应温度为(T40°C ；溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，所述3-甲基-2-(乙酰基)_喹噁啉、还原剂的摩尔比为1:广10。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述反应时间为1小时，反应 温度为25°C ；所述还原剂为氰基硼氢化钠；溶剂为95体积％乙醇溶液，所述3-甲基-2-(乙 酰基)-喹噁啉、还原剂的摩尔比为1 1. 3。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述反应温度为(T40°C；反 应时间为0. 5^24小时；溶剂为二氯甲烷、氯仿或1，2- 二氯乙烷中的一种或几种的混合物， 所述3-甲基-2-(1-羟乙基)-喹噁啉、氧化剂的摩尔比为1 广3。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述反应温度为25°C;反应时 间为3小时；溶剂为二氯甲烷；氧化剂为间氯过氧苯甲酸，所述3-甲基-2-(1-羟乙基)-喹 噁啉、氧化剂的摩尔比为1:1. 1。
9.权利要求1所述喹噁啉类化合物在乙酰甲喹在靶动物体内代谢残留检测中的应用。
10.权利要求1所述喹噁啉类化合物在动物源性食品中乙酰甲喹残留检测的应用。
全文摘要
本发明公开了一种1-氧-2-甲基-3-(1-羟乙基)-喹噁啉及其制备方法和应用。所述1-氧-2-甲基-3-(1-羟乙基)-喹噁啉具有如式(Ⅰ)所示结构。所述产物(Ⅰ)的制备方法是以乙酰甲喹为原料，通过还原反应得到3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉；然后再通过一步还原反应，得到2-(1-羟乙基)-3-甲基-喹噁啉；最后所得产物与氧化剂在反应，得到产物(Ⅰ)。所述的产物(Ⅰ)可以作为乙酰甲喹在靶动物体内代谢的残留标示物或是作为在动物源性食品中检测乙酰甲喹残留的标准品或对照品。(Ⅰ)
文档编号G01N30/02GK102070539SQ20101061669
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者丁焕中, 刘迎春, 操基元, 方炳虎, 曾东平, 曾振灵, 王永东, 祝诗发 申请人:华南农业大学, 广州自远生物科技有限公司