用于前列腺癌的生物标记及其使用方法

专利名称：用于前列腺癌的生物标记及其使用方法
用于前列腺癌的生物标记及其使用方法本申请要求于2010年7月28日申请的美国临时专利申请顺序号61/368，434的权益，所述临时申请的全部内容在此通过引用结合到本文中。领域
本发明一般而言涉及用于前列腺癌的生物标记(biomarker)和基于所述生物标记的方法。背景
前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因并使1/9的年龄超过65岁的男性遭受痛苦。美国癌症学会(American Cancer Society)估计超过200，000美国男性将被确诊患有前列腺癌并有超过30，000人将在这一年死亡。尽管对于局部性前列腺癌已有有效的手术治疗和放疗，但转移性前列腺 癌基本上仍是不可治愈的，并且经确诊患有转移性疾病的大多数男性将会在数月至数年时间内死亡。前列腺癌可通过直肠指检(DRE)或通过前列腺特异性抗原(PSA)水平测量来检测，其具有高得难以接受的假阳性率。对前列腺癌的诊断仅可通过活检来证实。根治性前列腺切除术、福射和等待观察(watchful waiting)对局部性前列腺癌通常有效,但常常难以确定该用何种方法。因为无法分辨生长缓慢的(indolent)肿瘤和更具侵略性(aggressive)肿瘤这两者，所以目前的治疗采用非常保守的方法。尽管成像、X射线、计算机断层扫描和进一步活检可有助于判定前列腺癌是否已经转移，但它们不能鉴别早期。对前列腺癌从局部、早期、生长缓慢状态、到侵略状态、最终到转移状态的整个进程的了解，将允许对该病进行适当的临床控制。此外，早期生长缓慢的前列腺癌可能为向侵略形式的进行性或非进行性的。概述
一方面，本发明提供诊断受试者是否患有前列腺癌的方法，所述方法包括分析来自受试者的生物样品，以测定所述样品中一种或多种前列腺癌生物标记的水平，其中所述一种或多种生物标记选自表认、川、34、38、54、58、74、78、8和/或10 ;和比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平，以诊断所述受试者是否患有前列腺癌。所述一种或多种生物标记可选自表1A、1B、3A、3B和8。当所述生物样品是前列腺组织时，所述一种或多种生物标记可选自表 1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8 和 / 或 10，或可选自表 ΙΑ、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B 和 / 或
10。当所述生物样品是尿时,所述一种或多种生物标记可选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10，或可选自表8。所述生物样品可以是DRE尿样品。另一方面，本发明还提供判定受试者是否易于发展前列腺癌的方法，所述方法包括分析来自受试者的生物样品，以测定所述样品中一种或多种前列腺癌生物标记的水平，其中所述一种或多种生物标记选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10 ;和比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平，以判定所述受试者是否易于发展前列腺癌。再一方面，本发明提供在受试者中监测前列腺癌的进展/消退的方法，所述方法包括分析来自受试者的第一生物样品，以测定所述样品中一种或多种前列腺癌生物标记的水平，其中所述一种或多种生物标记选自表认、18、34、38、54、58、7八、78、8和/或10并且第一样品在第一时间点得自所述受试者；分析来自受试者的第二生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，其中所述第二样品在第二时间点得自所述受试者；和比较第一样品中所述一种或多种生物标记的水平与第二样品中所述一种或多种生物标记的水平，从而在所述受试者中监测前列腺癌的进展/消退。另一方面，本发明提供评价组合物用于治疗前列腺癌的功效的方法，所述方法包括分析来自患有前列腺癌并在当前或先前经组合物治疗的受试者的生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记的水平；和将所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与以下进行比较:(a)先前采自所述受试者的生物样品中的所述一种或多种生物标记的水平，其中所述先前采集的生物样品是经所述组合物治疗之前得自所述受试者的，(b)所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性参考水平，和/或(c)所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阴性参考水平。另一方面，本发明提供评价组合物用于治疗前列腺癌的功效的方法，所述方法包括分析来自受试者的第一生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记的水平，第一样品在第一时间点得自所述受试者；将所述组合物给予所述受试者；分析来自所述受试者的第二生物样品以测定所述一种或多种生物标记的水平，第二样品是在给予所述组合物之后在第二时间点得自所述受试者的；比较第一样品中所述一种 或多种生物标记的水平与第二样品中所述一种或多种生物标记的水平，以评价所述组合物用于治疗前列腺癌的功效。再一方面，本发明提供评价两种或更多种组合物用于治疗前列腺癌的相对功效的方法，所述方法包括分析来自患有前列腺癌并在当前或先前经第一组合物治疗的第一受试者的第一生物样品，以测定选自表认、川、34、38、54、58、74、78、8和/或10的一种或多种生物标记的水平；分析来自患有前列腺癌并在当前或先前经第二组合物治疗的第二受试者的第二生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平；和比较第一样品中所述一种或多种生物标记的水平与第二样品中所述一种或多种生物标记的水平，以评价第一和第二组合物用于治疗前列腺癌的相对功效。另一方面，本发明提供针对调节一种或多种前列腺癌生物标记的活性而对组合物进行筛选的方法，所述方法包括使一种或多种细胞接触组合物；分析至少一部分的所述一种或多种细胞或与所述细胞相关的生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记的水平；和比较所述一种或多种生物标记的水平与所述生物标记的预定标准水平，以判定所述组合物是否调节所述一种或多种生物标记的水平。又一方面，本发明提供鉴定前列腺癌的潜在药物靶标的方法，所述方法包括鉴定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记相关的一种或多种生化途径；和鉴定影响一种或多种经鉴定生化途径中的至少一种的蛋白，所述蛋白是前列腺癌的潜在药物靶标。再一方面，本发明提供治疗患有前列腺癌的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种生物标记，所述生物标记在前列腺癌中降低。另一方面，本发明还提供在前列腺癌受试者中鉴别低级(较低侵略性)前列腺癌与高级(高侵略性)前列腺癌的方法，所述方法包括分析来自受试者的生物样品，以测定所述样品中低级前列腺癌和/或高级前列腺癌的一种或多种生物标记的水平，其中所述一种或多种生物标记选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10，和比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与相对于高级前列腺癌而区分的低级前列腺癌-阳性参考水平和/或与相对于低级前列腺癌而区分的高级前列腺癌-阳性参考水平，以确定所述患者是否患有低级或高级前列腺癌。所述一种或多种生物标记可选自表1A、1B、5A、5B、7A、7B、8和/或10。当所述生物样品是前列腺组织时，所述一种或多种生物标记可选自表 1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8 和 / 或 10 ;可选自表 ΙΑ、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B和/或10 ;或可选自表10。当选自表10时，所述生物标记可选自腐胺、乳酸盐、5，6-二氢尿嘧啶、10-十九碳烯酸盐、NAD+、精胺、N-乙酰腐胺、琥珀酰肉毒碱、3-(4-羟基苯基)乳酸盐、2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺、亚精胺、2-磷酸甘油、甘氨酰缬氨酸和/或磷酸乙醇胺；可选自腐胺、乳酸盐、5，6- 二氢尿嘧啶、10-十九碳烯酸盐、NAD+、精胺和/或N-乙酰腐胺；可选自腐胺、2-磷酸甘油和/或甘氨酰缬氨酸；可选自磷酸乙醇胺、腐胺和/或亚精胺；可选自琥珀酰肉毒碱、3-(4-羟基苯基)乳酸盐、2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺、乳酸盐和/或亚精胺；和/或可选自腐胺、乳酸盐、5，6- 二氢尿嘧啶、10-十九碳烯酸盐、NAD+、精胺、N-乙酰腐胺、琥珀酰肉毒碱、3-(4-羟基苯基)乳酸盐、2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺、亚精胺、2-磷酸甘油、甘氨酰缬氨酸和/或磷酸乙醇胺。附图简述


图1提供基于鉴别高侵略性前列腺癌受试者和低侵略性前列腺癌受试者的一个实例代谢物(肾上腺酸盐(adrenate))的递归划分图(左)，和相应的接受者操作特性(receiver operating characteristic, ROC)或 ROC 曲线，灵敏度或真阳性相对于(I特异性)或假阳性的图表(右)。图2提供与癌症中丰度相关的代表性生物标记代谢物的箱线图(boxplot)。单个生物标记代谢物的AUC范围为0.73-0.84。良性(非癌)DRE尿沉渣样品中生物标记的水平见左边，癌症样品见右边。图3提供前列腺癌检测的现有技术水平测试、“Post-DRE PCA 3”(PCA3)测试和“Serum PSA” (PSA)测试的接受者操作特性(ROC)曲线。PCA3测定的曲线下面积(AUC)为大约0.68，PSA测试的AUC为大约0.61。图4是热点图(heat map)，说明来自与前列腺癌相关的DRE尿沉渣样品的生物标记标签。组I和组2是前列腺癌的生物标记标签，而组3是非癌症的生物标记标签。癌症生物标记标签(组I和组2)进一步鉴别前列腺癌的亚型。图5显示实施例7中所述的Han列线图(Han nomogram)的ROC曲线。发明详述
本发明涉及前列腺癌的生物标记，诊断前列腺癌的方法，鉴别较低侵略性和高侵略性前列腺癌的方法，判定前列腺癌倾向的方法，监测前列腺癌进展/消退的方法，评价用于治疗前列腺癌的组合物的功效的方法，针对调节前列腺癌生物标记的活性而对组合物进行筛选的方法，治疗前列腺癌的方法，以及基于前列腺癌生物标记的其它方法。然而在更详细描述本发明之前，首先要定义以 下术语。
定义
“生物标记”是指这样的化合物，优选代谢物，其与来自具有第二表型(例如未患疾病)的一个或一组受试者的生物样品相比，在来自具有第一表型(例如患有疾病)的一个或一组受试者的生物样品中差异性存在(即增加或降低)。生物标记可以任何水平差异性存在，但通常存在水平为增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%或更高；或通常存在水平为降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100% (即不存在)。生物标记优选以统计上显著水平差异性存在(即P-值小于0.05和/或q-值小于0.10，当用Welch’ s T检验或WilcoxonJ s秩和检验判定时)。一种或多种生物标记的“水平”是指样品中生物标记的绝对或相对量或浓度。“样品”或“生物标记”是指分离自受试者的生物材料。生物样品可含有适于检测所需生物标记的任何生物材料，并且可包括来自受试者的细胞材料和/或非细胞材料。样品可分离自任何合适的生物组织或液体，例如前列腺组织、血、血浆、尿或脑脊液(CSF)。“受试者”是指任何动物，但优选哺乳动物，例如人、猴、小鼠或兔。生物标记的“参 考水平”是指表示特定疾病状态、表型或其缺乏、以及疾病状态、表型或其缺乏的组合的生物标记水平。生物标记的“阳性”参考水平是指表示特定疾病状态或表型的水平。生物标记的“阴性”参考水平是指表示缺乏特定疾病状态或表型的水平。例如，生物标记的“前列腺癌-阳性参考水平”是指在受试者中表明前列腺癌阳性诊断的生物标记水平，而生物标记的“前列腺癌-阴性参考水平”是指在受试者中表明前列腺癌阴性诊断的生物标记水平。生物标记的“参考水平”可以是该生物标记的绝对或相对量或浓度，该生物标记存在或不存在情况，该生物标记的量或浓度范围，该生物标记的最小和/或最大量或浓度，该生物标记的平均量或浓度，和/或该生物标记的中值含量或浓度；并且，另外，生物标记组合的“参考水平”也可以是两种或更多种生物标记相对彼此的绝对或相对量或浓度的比率。可通过在一个或多个合适受试者中测定所需生物标记水平，来测定特定疾病状态、表型或其缺乏的生物标记的合适阳性和阴性参考水平，并且可将这样的参考水平定制到特定受试者群体(例如参考水平可以是年龄匹配的，使得可以对来自某年龄受试者样品的生物标记水平与某年龄组中的特定疾病状态、表型或其缺乏的参考水平进行比较)。也可将这样的参考水平定制到特定技术，所述技术用于测量生物样品中的生物标记水平(例如LC-MS、GC-MS等)，其中根据所用特定技术，生物标记水平可不同。“非生物标记化合物”是指这样的化合物，其与来自具有第二表型(例如未患第一疾病)的一个或一组受试者的生物样品相比，在来自具有第一表型(例如患有第一疾病)的一个或一组受试者的生物样品中非差异性存在。然而，这样的非生物标记化合物可以是来自具有第三表型(例如患有第二疾病)的一个或一组受试者的生物样品中的生物标记，与第一表型(例如患有第一疾病)或第二表型(例如未患第一疾病)相比。“代谢物”或“小分子”是指细胞中存在的有机分子和无机分子。该术语不包括大的高分子，例如大的蛋白质(例如分子量超过2，000,3, 000,4, 000,5, 000,6, 000,7, 000、8,000,9,000,或10,000的蛋白质)、大的核酸(例如分子量超过2，000、3，000、4，000、
5,000,6, 000,7, 000,8, 000,9, 000,或10,000的核酸)、或大的多糖(例如分子量超过2，000,3, 000,4, 000,5, 000,6, 000,7, 000,8, 000,9, 000 或 10，000 的多糖)。细胞的小分子
通常游离存在于胞浆溶液或其它细胞器例如线粒体中，在其中它们形成中间物库(pool)，其可被进一步代谢或用于产生大的分子，称为大分子。术语“小分子”包括信号转导分子和将得自食物的能量转化为可利用形式的化学反应的中间物。小分子的实例包括糖、脂肪酸、氨基酸、核苷酸、细胞过程中形成的中间产物以及细胞内存在的其它小分子。“代谢概况(Metabolic profile) ” 或“小分子概况(small molecule profile)”是指靶细胞、组织、器官、生物体或其部分(例如细胞区室)内的全部或部分小分子清单。该清单可包括所存在的小分子数量和/或种类。“小分子概况”可用一种技术或多种不同技术来测定。“代谢物组”是指给定生物体中存在的所有小分子。“前列腺癌”是指这样的疾病:其中癌症在雄性生殖系统中的一种腺体即前列腺中发展。“低级”或“较低级”前列腺癌是指非转移性前列腺癌，包括具有低转移可能性的恶性肿瘤(即被认为是“较低侵略性”的前列腺癌)。局限于前列腺(即器官局限性，0C)的癌症肿瘤(cancer tumor)被认为是较低侵略性前列腺癌。“高级”或“较高级”前列腺癌是指在受试者中已经转移的前列腺癌，包括具有高转移可能性的恶性肿瘤(被认为是“侵略性”的前列腺癌)。不限于前列腺(即非器官局限性，N0C)的癌症肿瘤被认为是侵略性前列腺癌。局限于前列腺的肿瘤(即器官局限性肿瘤)被认为是较低侵略性的，与不限于前列腺的肿瘤(即非器官局限性肿瘤)相比。“侵略性”前列腺癌发展、复发，和/或是死亡诱因。侵略性癌症可具有以下一个或多个特征:非器官局限性(NOC)、伴有囊外扩张(extracapsular extensions, ECE)、 伴有精囊侵袭(SVI)、伴有淋巴结侵袭(LN)、伴有Gleason主要评分或Gleason次要评分为4和/或伴有Gleason总评分为8或更高。相比之下，“较低侵略性”癌症局限于前列腺(器官局限性，0C)并且不伴有囊外扩张(ECE)、精囊侵袭(SVI)、淋巴结侵袭(LN)、Gleason主要评分或Gleason次要评分为4、或Gleason总评分为8或更高。1.生物标记
使用代谢物组概况分析技术(metabolomic profiling technique)发现本文所述的前列腺癌生物标记。这样的代谢物组概况分析技术在以下给出的实施例中以及以下美国专利中有更详细描述:美国专利号 7, 005，255 ;7，329，489 ;7，550，258 ;7，550，260 ;7，553，616 ；7，635，556 ;7，682，783 ;7，682，784 ;7，910，301 ;6，947，453 ;7，433，787 ;7，561，975 ；7，884，318，其全部公开内容通过引用结合到本文中。通常，对来自经诊断患有前列腺癌的人受试者的生物样品测定代谢概况，所述人受试者经诊断患有较低级前列腺癌(例如器官局限性肿瘤)或经诊断患有转移性/高级前列腺癌(例如非器官局限性肿瘤)。将来自前列腺癌受试者的生物样品的代谢概况与来自一个或多个其它组受试者的生物样品的代谢概况进行比较。与另一组(例如经诊断患有较低侵略性前列腺癌的受试者)相比，在来自侵略性前列腺癌受试者的肿瘤样品的代谢概况中，差异性存在的那些分子，包括以统计学显著水平差异性存在的那些分子，被鉴定为是鉴别这些组的生物标记。另外，与高级前列腺癌相比，在来自低级前列腺癌受试者的非肿瘤样品(即临近癌症肿瘤的非癌组织)的代谢概况中，差异性存在的那些分子，包括以统计学显著水平差异性存在的那些分子，也被鉴定为是鉴别这些组的生物标记。所述生物标记在本文中有更详细讨论。所发现的生物标记符合以下各组:
用于鉴别患有前列腺癌的受试者与经诊断未患前列腺癌的对照受试者的生物标记(参见表1A、1B、3A、3B和8);和
用于鉴别患有侵略性前列腺癌的受试者与患有较低侵略性前列腺癌的受试者的生物标记(参见表 1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B 和 10)；
但表5A、5B、7A、7B和10中的生物标记也可用于鉴别前列腺癌受试者与经诊断未患前列腺癌的对照受试者，并且表8中的生物标记也可用于鉴别患有侵略性前列腺癌的受试者与患有较低侵略性前列腺癌的受试者。IIA.前列腺癌的诊断
对前列腺癌的生物标记进行鉴定，允许在呈现前列腺癌的一种或多种症状的受试者中诊断(或有助于诊断)前列腺癌。诊断(或有助于诊断)受试者是否患有前列腺癌的方法包括(I)分析来自受试者的生物样品，以测定所述样品中的一种或多种前列腺癌生物标记的水平，和(2)比较所述样品中的所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平，以诊断(或有助于诊断)所述受试者是否患有前列腺癌。所用的一种或多种生物标记选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A和/或7B及其组合。一方面，所述一种或多种生物标记可选自表1A、1B、3A、3B和8。当所述方法用于帮助诊断前列腺癌时，该方法的结果可与其它方法(或其结果)一起用于临床判定受试者是否患有前列腺癌。任何合适的方法都可用于分析生物样品，以测定样品中的一种或多种生物标记的水平。合适的方法包括色谱(例 如HPLC、气相色谱、液相色谱)、质谱(例如MS、MS-MS)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、抗体连接(antibody linkage)、其它免疫化学技术、及其组合。此夕卜，可间接测量一种或多种生物标记的水平，例如通过采用测量与期望测量的生物标记水平相关的一种或多种化合物水平的测定法。在诊断和有助于诊断受试者是否患有前列腺癌的方法中可测定表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种生物标记的水平。例如,一种生物标记、两种或更多种生物标记、三种或更多种生物标记、四种或更多种生物标记、五种或更多种生物标记、六种或更多种生物标记、七种或更多种生物标记、八种或更多种生物标记、九种或更多种生物标记、十种或更多种生物标记等的水平，包括表认、川、34、38、54、58、74、7、8和/或10及其组合或其任何部分中的所有生物标记组合的水平，都可被测定并用于这样的方法。对生物标记组合的水平的测定可允许在诊断前列腺癌和有助于诊断前列腺癌中具有更高灵敏度和特异性，并可允许更好地鉴别前列腺癌与其它前列腺病症(例如良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎等)或与前列腺癌可具有类似或重叠生物标记的其它癌症(与未患前列腺癌的受试者相比)。例如,在生物样品中的某些生物标记(和非生物标记化合物)的水平之比可允许在诊断前列腺癌和有助于诊断前列腺癌中具有更高灵敏度和特异性并可允许更好地鉴别前列腺癌和与前列腺癌可具有类似或重叠生物标记的其它癌症或其它前列腺病症(与未患前列腺癌的受试者相比)。也可使用对在某类型样品(例如前列腺组织样品、尿样品或血浆样品)中诊断前列腺癌(或有助于诊断前列腺癌)具有特异性的一种或多种生物标记。例如，当所述生物样品是前列腺组织时，表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B和/或10中所列出的一种或多种生物标记可用于诊断(或有助于诊断)受试者是否患有前列腺癌。另一个实例是，当所述生物样品是尿(或DRE尿)时，表8中所列出的一种或多种生物标记可用于诊断(或有助于诊断)受试者是否患有前列腺癌。在测定样品中的一种或多种生物标记的水平之后，将其水平与前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平进行比较，从而有助于诊断或诊断所述受试者是否患有前列腺癌。样品中与前列腺癌-阳性参考水平相匹配的一种或多种生物标记的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)表明所述受试者经诊断患有前列腺癌。样品中与前列腺癌-阴性参考水平相匹配的一种或多种生物标记的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)表明所述受试者经诊断未患前列腺癌。另外，与前列腺癌-阴性参考水平相比，在样品中差异性存在(尤其在统计上显著的水平)的所述一种或多种生物标记的水平表明所述受试者经诊断患有前列腺癌。与前列腺癌-阳性参考水平相比，在样品中差异性存在(尤其在统计上显著的水平)的所述一种或多种生物标记的水平表明所述受试者经诊断未患前列腺癌。可使用多种技术，将一种或多种生物标记的水平与前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平进行比较，包括简单比较(例如手工比较)生物样品中一种或多种生物标记的水平与前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平。也可使用一种或多种统计分析(例如T检验、Welch’ s T检验、Wilcoxon’ s秩和检验、随机森林(random forest)),将生物样品中一种或多种生物标记的水平与前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平进行比较。另外，可分析生物样品，以测定一种或多种非生物标记化合物的水平。所述非生物标记化合物的水平也可允许鉴别前列腺癌和与前列腺癌可具有类似或重叠生物标记的其它前列腺病症(与未患前列腺 病症的受试者相比)。例如，可以监测在患有前列腺癌的患者和未患前列腺癌的受试者的生物样品中存在的已知的肖_生物标记化合物，以证实对前列腺癌的诊断，与另一种前列腺病症的诊断相比(当来自患有前列腺病症的患者的生物样品中没有所述非生物标记化合物时)。也可特异性地进行诊断(或有助于诊断)受试者是否患有前列腺癌的方法，以诊断(或有助于诊断)受试者是否患有较低侵略性前列腺癌和/或高侵略性前列腺癌。这样的方法包括(I)分析来自受试者的生物样品，以测定样品中的较低侵略性前列腺癌(和/或高侵略性前列腺癌)的一种或多种生物标记的水平，和(2)比较所述样品中的所述一种或多种生物标记的水平与较低侵略性前列腺癌-阳性和/或较低侵略性前列腺癌-阴性参考水平(或高侵略性前列腺癌-阳性和/或高侵略性前列腺癌-阴性参考水平)，以诊断(或有助于诊断)所述受试者是否患有较低侵略性前列腺癌(或高侵略性前列腺癌)。对低级前列腺癌具有特异性的生物标记列于表1、3、7，而对高级前列腺癌具有特异性的生物标记列于表1、3、7。IIB.鉴别较低侵略性前列腺癌(低级)与较高侵略性前列腺癌(高级)的方法对用于鉴别较低侵略性前列腺癌与较高侵略性前列腺癌的生物标记进行鉴定，允许在患者中鉴别较低侵略性前列腺癌和侵略性前列腺癌。然后受试者可得到适当治疗，其中具有较高侵略性前列腺癌的那些患者比具有较低侵略性前列腺癌的那些患者经历更强力的治疗。在前列腺癌受试者中鉴别较低侵略性前列腺癌与较高侵略性前列腺癌的方法包括(I)分析来自受试者的生物样品，以测定所述样品中相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌的一种或多种生物标记的水平和/或相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌的一种或多种生物标记的水平，和(2)比较所述样品中所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平和/或相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平，以判定所述受试者是否患有较低侵略性或高侵略性前列腺癌。所用的一种或多种生物标记选自表认、川、34、38、54、58、74、78、8和/或10及其组合。在本发明的一方面，所用的生物标记选自表认、川、34、38、54、58、74、78和/或10及其组合。在本发明的另一方面，所用的一种或多种生物标记选自腐胺、乳酸盐、5，6-二氢尿嘧啶、10-十九碳烯酸盐、NAD+、精胺、N-乙酰腐胺、琥珀酰肉毒碱、3-(4-羟基苯基)乳酸盐、2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺、亚精胺、2-磷酸甘油、甘氨酰缬氨酸和/或磷酸乙醇胺。在本发明的一方面，所述更具侵略性的癌症伴随有囊外扩张(ECE)并且所述生物标记代谢物选自腐胺、乳酸盐、5，6- 二氢尿嘧啶、10-十九碳烯酸盐、NAD+、精胺和/或N-乙酰腐胺。在本发明的一方面，所述更具侵略性的癌症伴随有精囊侵袭(SVI)并且所述生物标记选自腐胺、2-磷酸甘油和/或甘氨酰缬氨酸。在本发明的一方面，所述更具侵略性的癌症伴随有淋巴结侵袭并且所述生物标记选自磷酸乙醇胺、腐胺和/或亚精胺。在本发明的一方面，所述更具侵略性的癌症伴随有Gleason评分(GS)大于8并且所述生物标记选自琥珀酰肉毒碱、3-(4-羟基苯基)乳酸盐、2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺、乳酸盐和/或亚精胺。任何合适的方法都可用于分析生物样品，以测定样品中一种或多种生物标记的水平。合适的方法包括色谱(例如HPLC、气相色谱、液相色谱)、质谱(例如MS、MS-MS)、酶联免疫吸附测定(ELI SA)、抗体连接、其它免疫化学技术、及其组合。此外，可间接测量一种或多种生物标记的水平，例如通过采用测量与期望测量的生物标记水平相关的一种或多种化合物水平的测定法。在诊断和有助于诊断受试者是否患有前列腺癌的方法中可测定表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种生物标记的水平。例如,一种生物标记、两种或更多种生物标记、三种或更多种生物标记、四种或更多种生物标记、五种或更多种生物标记、六种或更多种生物标记、七种或更多种生物标记、八种或更多种生物标记、九种或更多种生物标记、十种或更多种生物标记等的水平，包括表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10或其任何部分的所有生物标记组合的水平，都可被测定并用于这样的方法。对生物标记组合的水平的测定可允许在鉴别低侵略性和高侵略性前列腺癌中具有更高灵敏度和特异性。也可使用对在某类型样品(例如前列腺组织样品、尿样品或血浆样品)中鉴别较低侵略性和高侵略性前列腺癌具有特异性的一种或多种生物标记。例如，当所述生物样品是前列腺组织时，可使用表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B和/或10中所列出的一种或多种生物标记。另一个实例是，当所述生物样品是尿(或DRE尿)时，可使用表8中所列出的一种或多种生物标记。
在测定样品中一种或多种生物标记的水平之后，将其水平与一种或多种生物标记相对于高侵略性前列腺癌-阴性而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平和/或相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平进行比较，以判定所述受试者是否患有较低侵略性或高侵略性前列腺癌。样品中与相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平相匹配的一种或多种生物标记的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)就表明所述受试者患有较低侵略性前列腺癌。样品中与相对于低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平相匹配的一种或多种生物标记的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)就表明所述受试者患有高侵略性前列腺癌。如果所述一种或多种生物标记的水平更类似于相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平(或更少类似于高侵略性前列腺癌-阳性参考水平)，则结果就表明所述受试者患有较低侵略性前列腺癌。如果所述一种或多种生物标记的水平更类似于相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平(或更少类似于较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平)，则结果就表明所述受试者患有高侵略性前列腺癌。可使用多种技术，将一种或多种生物标记的水平与相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平和/或相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平进行比较，包括简单比较(例如手工比较)生物样品中的一种或多种生物标记的水平与较低侵略性前列腺癌-阳性和/或高侵略性前列腺癌-阳性参考水平。也可使用一种或多种统计分析(例如T检验、Welch’ s T检验、Wilcoxon’ s秩和检验、随机森林)，将生物样品中的一种或多种生物标记的水平与相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平和/或相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平进行比较。另外，可分析生物样品，以测定一种或多种非生物标记化合物的水平。所述非生物标记化合物的水平也可允许鉴别较低侵略性前列腺癌与高侵略性前列腺癌。II1.测定前列腺癌的倾向的方法
对前列腺癌的生物标记进行鉴定，也允许判定无前列腺癌症状的受试者是否易于发展前列腺癌。判定无前列腺癌症状的受试者是否易于发展前列腺癌的方法包括(I)分析来自受试者的生物样品，以测定所述样品中表认、川、34、38、54、58、74、78、8和/或10中列出的一种或多种生物标记的水平，和(2)比较所述样品中的所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平，以判定所述受试者是否易于发展前列腺癌。该方法的结果可与其它方法(或其结果)一起用于临床判定受试者是否易于发展前列腺癌。正如以上关于诊断(或有助于诊断)前列腺癌的方法所述，任何合适的方法都可用于分析生物样品，以测定样品中一种或多种生物标记的水平。因为有了上述诊断(或有助于诊断)前列腺癌的方法，两种或更多种生物标记、三种或更多种生物标记、四种或更多种生物标记、五种或更多种生物标记、六种或更多种生物标记、七种或更多种生物标记、八种或更多种生物标记、九种或更多种生物标记、十种或更多种生物标记等的水平，包括表认、川、34、38、54、58、74、78、8和/或10或其任何部分中的所有生物标记组合的水平，都可被测定并用于判定无前列腺癌症状的受试者是否易于发展前列腺癌的方法。在测定样品中的一种或多种生物标记水平之后，将其水平与前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平进行比较，从而预测所述受试者是否易于发展前列腺癌。样品中与前列腺癌-阳性参考水平相匹配的一种或多种生物标记的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)就表明所述受试者易于发展前列腺癌。样品中与前列腺癌-阴性参考水平相匹配的一种或多种生物标记的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)就表明所述受试者不易发展前列腺癌。另外，与前列腺癌-阴性参考水平相比，在样品中差异性存在(尤其以统计学显著水平)的一种或多种生物标记的水平就表明所述受试者易于发展前列腺癌。与前列腺癌-阳性参考水平相比，在样品中差异性存在(尤其以统计学显著水平)的一种或多种生物标记的水平就表明所述受试者不易发展前列腺癌。此外，也可测定对评价未患前列腺癌的受试者是否易于发展前列腺癌具有特异性的参考水平。例如，可测定所述生物标记的参考水平，以评价受试者发展前列腺癌的不同的风险程度(例如低、中、高)。可使用这样的参考水平，以与受试者生物样品中的一种或多种生物标记的水平进行 比较。因为有了上述方法，可使用多种技术，将所述一种或多种生物标记的水平与前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平进行比较，包括简单比较、一种或多种统计分析及其组合。因为有了诊断(或有助于诊断)受试者是否患有前列腺癌的方法，判定无前列腺癌症状的受试者是否易于发展前列腺癌的方法还可进一步包括分析所述生物样品，以测定一种或多种非生物标记化合物的水平。可以特异性地进行判定无前列腺癌症状的受试者是否易于发展前列腺癌的方法，以判定无前列腺癌症状的受试者是否易于发展较低侵略性前列腺癌和/或高侵略性前列腺癌。对较低侵略性前列腺癌具有特异性的生物标记列于表1、3、5、7和10,而对高侵略性前列腺癌具有特异性的生物标记列于表1、3、5、7和10。另外，可使用选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种生物标
记，进行判定患有较低侵略性前列腺癌的受试者是否易于发展高侵略性前列腺癌的方法。IV.监测前列腺癌进展/消退的方法
对前列腺癌的生物标记进行鉴定，也允许在受试者中监测前列腺癌的进展/消退。在受试者中监测前列腺癌的进展/消退的方法包括(I)分析来自受试者的第一生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记的水平，第一样品在第一时间点得自所述受试者，(2)分析来自受试者的第二生物样品以测定所述一种或多种生物标记的水平，第二样品在第二时间点得自所述受试者，和(3)比较第一样品中所述一种或多种生物标记的水平与第二样品中所述一种或多种生物标记的水平，从而在所述受试者中监测前列腺癌的进展/消退。该方法的结果表明所述受试者中前列腺癌的进程(即进展或消退，如果有任何变化的话)。所述一种或多种生物标记的水平随时间的变化(如果有的话)可表示所述受试者中前列腺癌的进展或消退。为了表征所述受试者中的前列腺癌的进程，可将第一样品中所述一种或多种生物标记的水平、第二样品中所述一种或多种生物标记的水平、和/或第一和第二样品中所述生物标记的水平的比较结果与以下水平进行比较:前列腺癌-阳性、前列腺癌-阴性、较低侵略性前列腺癌-阳性、较低侵略性前列腺癌-阴性、高侵略性前列腺癌-阳性和/或高侵略性前列腺癌-阴性参考水平以及相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平和/或相对于低侵略性的前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平。如果这样的比较表明所述一种或多种生物标记的水平随时间增加或降低(例如在第二样品中，与第一样品相比)，从而更类似于前列腺癌-阳性参考水平(或更少类似于前列腺癌-阴性参考水平)，更类似于高侵略性前列腺癌参考水平，或者，当所述受试者最初患有较低侵略性前列腺癌时，更类似于相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌- 阳性参考水平，则结果就表明前列腺癌进展。如果这样的比较表明所述一种或多种生物标记的水平随时间增加或降低，从而更类似于前列腺癌-阴性参考水平(或更少类似于前列腺癌-阳性参考水平)，或者，当所述受试者最初患有高侵略性前列腺癌时，更类似于较低侵略性前列腺癌参考水平和/或更类似于相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平，则结果就表明前列腺癌消退。因为有了本文所述的其它方法，可使用多种技术，在受试者中进行在监测前列腺癌进展/消退的方法中所做的比较，包括简单比较、一种或多种统计分析及其组合。该方法的结果可与其它方法(或其结果)一起用于临床监测受试者中的前列腺癌进展/消退。正如以上关于诊断(或有助于诊断)前列腺癌的方法所述，任何合适的方法都可用于分析生物样品，以测定所述样品中的所述一种或多种生物标记水平。另外，一种或多种生物标记水平，包括表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10或其任何部分中的所有生物标记的组合的水平，都可被测定并用于在受试者中监测前列腺癌的进展/消退的方法。可进行这样的方法，以监测前列腺癌受试者中的前列腺癌进程或可用于未患前列腺癌的受试者(例如疑似易于发展前列腺癌的受试者)，以监测前列腺癌倾向水平。V.评价组合物用于治疗前列腺癌的功效的方法
对前列腺癌的生物标记进行鉴定，也允许评价组合物用于治疗前列腺癌的功效以及评价两种或更多种组合物用于治疗前列腺癌的相对功效。这样的评价可用于例如功效研究以及用于治疗前列腺癌的组合物的前导选择(lead selection)。评价组合物用于治疗前列腺癌的功效的方法包括(I)分析来自患有前列腺癌并在当前或先前经组合物治疗的受试者的生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种生物标记的水平，和(2)比较所述样品中的所述一种或多种生物标记的水平与(a)先前采自所述受试者的生物样品中的所述一种或多种生物标记的水平，其中所述先前采集的生物样品是经所述组合物治疗之前得自所述受试者的，(b)所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性参考水平(包括较低侵略性前列腺癌-阳性和/或高侵略性前列腺癌-阳性参考水平)，(C)所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阴性参考水平(包括较低侵略性前列腺癌-阴性和/或高侵略性前列腺癌-阴性参考水平)，(d)相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平，和/或(Θ)相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平。所述比较结果表明所述组合物用于治疗前列腺癌的功效。因此，为了表征所述组合物用于治疗前列腺癌的功效，将所述生物样品中的所述一种或多种生物标记水平与以下进行比较:(I)前列腺癌-阳性参考水平，⑵前列腺癌-阴性参考水平，(3)在用所述组合物治疗之前的受试者中所述一种或多种生物标记的先前水平，(4)相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平，和/或(5)相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平。当比较生物样品(来自患有前列腺癌并在当前或先前经组合物治疗的受试者)中的一种或多种生物标记的水平与前列腺癌-阳性参考水平和/或前列腺癌-阴性参考水平时，样品中与前列腺癌-阴性参考水平相匹配的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)就表明所述组合物具有用于治疗前列腺癌的功效。所述样品中与前列腺癌-阳性参考水平相匹配的所述一种或多种生物标记的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)就表明所述组合物不具有用于治疗前列腺癌的功效。根据所述一种或多种生物标记的水平，这样的比较也表明治疗前列腺癌的功效程度。

当比较生物样品(来自患有高侵略性前列腺癌并在当前或先前经组合物治疗的受试者)中的一种或多种生物标记的水平与相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平和/或相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平时，样品中与相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平相匹配的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)就表明所述组合物具有用于治疗前列腺癌的功效。所述样品中与相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平相匹配的所述一种或多种生物标记的水平(例如与参考水平相同的、与参考水平基本相同的、高于和/或低于参考水平的最小值和/或最大值、和/或在参考水平范围内的水平)就表明所述组合物不具有用于治疗前列腺癌的功效。当比较生物样品(来自患有前列腺癌并在当前或先前经组合物治疗的受试者)中的一种或多种生物标记的水平与在用所述组合物治疗之前先前采自所述受试者的生物样品中的所述一种或多种生物标记的水平时，所述一种或多种生物标记水平的任何变化都表明所述组合物用于治疗前列腺癌的功效。也就是说，如果所述比较表明在用所述组合物治疗之后，所述一种或多种生物标记水平增加或降低，从而更类似于前列腺癌-阴性参考水平(或更少类似于前列腺癌-阳性参考水平)，或者当所述受试者最初患有高侵略性前列腺癌，其水平增加或降低，从而更类似于相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平(或更少类似于相对于低侵略性前列腺癌鉴别而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平)时，则所述结果表明所述组合物具有用于治疗前列腺癌的功效。如果所述比较表明在用所述组合物治疗之后，所述一种或多种生物标记的水平不增加或降低，从而更类似于前列腺癌-阴性参考水平(或更少类似于前列腺癌-阳性参考水平)，或者，当所述受试者最初患有高侵略性前列腺癌，其水平不增加或降低，从而更类似于相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平(或更少类似于相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平)时，则所述结果表明所述组合物不具有用于治疗前列腺癌的功效。根据治疗之后在所述一种或多种生物标记水平中观察到的改变量，所述比较也可表明治疗前列腺癌的功效程度。为了有助于表征这样的比较，可将所述一种或多种生物标记的水平变化、治疗之前的所述一种或多种生物标记的水平、和/或在当前或先前经所述组合物治疗的受试者中的所述一种或多种生物标记的水平，与以下水平进行比较:前列腺癌-阳性参考水平(包括较低侵略性和高侵略性前列腺癌-阳性参考水平)、前列腺癌-阴性参考水平(包括较低侵略性和高侵略性前列腺癌-阴性参考水平)、相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平、和/或相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平。评价组合物在治疗前列腺癌中的功效的另一方法包括(I)分析来自受试者的第一生物样品，以测定选自表认、川、34、38、54、58、74、78、8和/或10的一种或多种生物标记的水平，第一样品在第一时间点得自所述受试者，(2)将所述组合物给予所述受试者，(3)分析来自受试者的第二生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，第二样品是在给予所述组合物之后在第二时间点得自所述受试者的，和(4)比较第一样品中一种或多种生物标记的水平与第二样品中所述一种或多种生物标记的水平，以评价所述组合物用于治疗前列腺癌的功效。如上所述，如果样品的比较表明，在给予所述组合物之后，所述一种或多种生物标记的水平增加或降低，从而更类似于前列腺癌-阴性参考水平(或更少类似于前列腺癌-阳性参考水平)，或者，当所述受试者最初患有高侵略性前列腺癌，如果其水平增加或降低，从而更类似于相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平(或更少类似于相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平)时，则所述结果表明所述组合物具有用于治疗前列腺癌的功效。如果所述比较表明所述一种或多种生物标记的水平在用所述组合物治疗之后不增加或降低，从而更类似于前列腺癌-阴性参考水平(或更少类似于前列腺癌-阳性参考水平)，或者，当所述受试者最初患有高侵略性前列腺癌，其水平不增加或降低，从而更类似于相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平(或更少类似于相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平)时，则所述结果表明所述组合物不具有用于治疗前列腺癌的功效。根据上文论述的给予所述组合物之后在所述一种或多种生物标记水平方面观察到的改变量，所述比较也可表明治疗前列腺癌的功效程度。评价两种或更多种组合物用于治疗前列腺癌的相对功效的方法包括(I)分析来自患有前列腺癌并在当前或先前经第一组合物治疗的第一受试者的第一生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种生物标记的水平，(2)分析来自患有前列腺癌并在当前或先前经第二组合物治疗的第二受试者的第二生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，和(3 )比较第一样品中所述一种或多种生物标记的水平与第二样品中所述一种或多种生物标记的水平，以评价第一和第二组合物用于治疗前列腺癌的相对功效。结果表明这两种组合物的相对功效，而且可将结果(或第一样品中所述一种或多种生物标记的水平和/或第二样品中所述一种或多种生物标记的水平)与以下进行比较，以有助于表征相对功效:前列腺癌-阳性参考水平(包括较低侵略性和高侵略性前列腺癌-阳性参考水平)、前列腺癌-阴性参考水平(包括较低侵略性和高侵略性前列腺癌-阴性参考水平)、相对于高侵略性前列腺癌而区分的较低侵略性前列腺癌-阳性参考水平、和/或相对于较低侵略性前列腺癌而区分的高侵略性前列腺癌-阳性参考水平。可对一个或多个受试者或一组或多组受试者(例如第一组用第一组合物治疗，第二组用第二组合物治疗)进行评价功效的方法的每一种。因为有了本文所述的其它方法，可使用多种技术，进行在评价组合物用于治疗前列腺癌的功效(或相对功效)的方法中所做的比较，包括简单比较、一种或多种统计分析及其组合。任何合适的方法可用于分析生物样品，以测定所述样品中所述一种或多种生物标记的水平。另外，一种或多种生物标记的水平，包括表认、18、34、38、54、58、7八、78、8和/或10或其任何部分中所有生物标记组合的水平，都可被测定并用于评价组合物用于治疗前列腺癌的功效(或相对功效)的方法。最终，评价一种或多种组合物用于治疗前列腺癌的功效(或相对功效)的方法可进一步包括分析生物样品，以测定一种或多种非生物标记化合物的水平。然后可将非生物标记化合物与患有(或未患)前列腺癌的受试者的非生物标记化合物的参考水平进行比
较。 V1.针对调节前列腺癌相关生物标记的活性而对组合物进行筛选的方法
对前列腺癌的生物标记进行鉴定，也允许针对调节前列腺癌相关生物标记的活性而对组合物进行筛选，所述组合物可用于治疗前列腺癌。筛选可用于治疗前列腺癌的组合物的方法包括测定试验组合物调节表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10中一种或多种生物标记水平的活性。可在体外和/或体内进行这样的筛选测定，并且这样的筛选测定可以本领域已知的可用于在试验组合物存在下测定对所述生物标记的调节的任何形式，例如细胞培养测定、器官培养测定和体内测定(例如涉及动物模型的测定)。在一个实施方案中，针对调节一种或多种前列腺癌生物标记的活性而对组合物进行筛选的方法包括(I)使一种或多种细胞接触组合物，(2)分析至少一部分的所述一种或多种细胞或与所述细胞相关的生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的所述一种或多种前列腺癌生物标记的水平；和(3)比较所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的预定标准水平，以判定所述组合物是否调节所述一种或多种生物标记的水平。如上所述，可使细胞在体外和/或体内接触组合物。一种或多种生物标记的预定标准水平可以是在所述组合物不存在时在一种或多种细胞中的所述一种或多种生物标记的水平。所述一种或多种生物标记的预定标准水平也可以是未接触所述组合物的对照细胞中所述一种或多种生物标记的水平。另外，所述方法还可包括分析至少一部分的所述一种或多种细胞或与所述细胞相关的生物样品，以测定所述一种或多种前列腺癌非生物标记化合物水平。然后可将非生物标记化合物水平与所述一种或多种非生物标记化合物的预定标准水平进行比较。任何合适的方法可用于分析至少一部分的所述一种或多种细胞或与所述细胞相关的生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平(或非生物标记化合物的水平)。合适的方法包括色谱(例如HPLC、气相色谱、液相色谱)、质谱(例如MS、MS-MS)、ELISA、抗体连接、其它免疫化学技术、及其组合。此外，可间接测量一种或多种生物标记的水平(或非生物标记化合物的水平)，例如通过采用测量与期望测量的生物标记(或非生物标记化合物)水平相关的一种或多种化合物水平的测定法。VI1.鉴定潜在药物靶标的方法
对前列腺癌的生物标记进行鉴定，也允许鉴定前列腺癌的潜在药物靶标。鉴定前列腺癌的潜在药物靶标的方法包括(I)鉴定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记相关的一种或多种生化途径，和(2)鉴定影响一种或多种经鉴定生化途径中的至少一种的蛋白(例如酶)，所述蛋白是前列腺癌的潜在药物靶标。鉴定前列腺癌的潜在药物靶标的另一方法包括(I)鉴定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或IO的一种或多种前列腺癌生物标记相关的一种或多种生化途径以及一种或多种前列腺癌非生物标记化合物，和(2)鉴定影响一种或多种经鉴定生化途径中的至少一种的蛋白，所述蛋白是前列腺癌的潜在药物靶标。一种或多种生化途径(例如生物合成和/或代谢(分解代谢)途径)被鉴定，其与一种或多种生物标记(或非生物标记化合物)相关。当生化途径被鉴定之后，一种或多种影响至少一种途径的蛋白被鉴定。优选地，影响多于一种途径的这些蛋白被鉴定。一种代谢物(例如途径中间物)的积累(build-up)可表明存在着代谢物的“阻断”下游并且该阻断可导致下游代谢物(例如生物合成途径的产物)低水平/不存在。以类似方式，代谢物的不存在可表明代谢物的途径上游存在着“阻断”，这是因无活性或无功能的酶或生化中间物(其是产生产物所需的底物)不可用所导致的。或者，代谢物水平增加可表明产生异常蛋白的遗传突 变，这导致代谢物的过量产生和/或累积，然后导致其它相关生化途径的改变并导致通过该途径的正常流动(flux)失调；此外，生化中间代谢物的积累可能是有毒的或者可能损害用于相关途径的必要中间物的产生。各途径之间的关系可能目前尚不知道而这些数据可揭示这样的关系。例如，数据表明涉及氮排泄、氨基酸代谢、能量代谢、氧化应激、嘌呤代谢和胆酸代谢的生化途径中的代谢物在前列腺癌受试者中富集。此外，癌症受试者中多胺水平更高，表明鸟氨酸脱羧酶的水平和/或活性增加。已知多胺可作为有丝分裂剂起作用并与自由基破坏有关。这些观察结果表明导致多胺(或导致任何异常生物标记)产生的途径可提供大量潜在靶标，这可用于药物发现。然后，鉴定为潜在药物靶标的蛋白质可用于鉴定可作为治疗前列腺癌潜在候选物的组合物，包括用于基因治疗的组合物。VII1.治疗前列腺癌的方法
对前列腺癌的生物标记进行鉴定，也允许治疗前列腺癌。例如，为了治疗患有前列腺癌的受试者，可将有效量的、在前列腺癌中降低(与未患前列腺癌的健康受试者相比)的一种或多种前列腺癌生物标记给予所述受试者。可给予的所述生物标记可包括表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10中的一种或多种生物标记，所述生物标记在前列腺癌中减少。在一些实施方案中，所给予的所述生物标记是在表认、川、34、38、54、58、74、78、8和/或10中所列出的一种或多种生物标记，所述生物标记在前列腺癌中减少并且其P-值小于0.10。在其它实施方案中，所给予的所述生物标记是在表认、18、34、38、54、58、7八、78、8和/或10中所列出的一种或多种生物标记，所述生物标记在前列腺癌中减少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100% (即不存在)。IX.将前列腺癌生物标记用于其它类型癌症的方法
认为本文所述的主要前列腺癌生物标记中的一些也可以是其它类型癌症(包括例如肺癌或肾癌)的生物标记。因此认为，可在本文所述的方法中使用至少一些前列腺癌生物标记，用于其它类型的癌症。也就是说，本文关于前列腺癌所述的方法也可用于诊断(或有助于诊断)任何类型的癌症，监测任何类的癌症的进展/消退的方法，评价组合物用于治疗任何类型癌症的功效的方法，针对调节任何类型癌症相关生物标记的活性而对组合物进行筛选的方法，鉴定任何类型癌症的潜在药物靶标的方法，和治疗任何类型癌症的方法。可如本文对于前列腺癌所描述的那样，进行这样的方法。X.将前列腺癌生物标记用于其它前列腺病症的方法
认为，本文所述的前列腺 癌生物标记中的一些通常也可以是前列腺病症(例如前列腺炎、良性前列腺肥大(BHP))的生物标记。因此认为，通常可在本文所述的方法中使用至少一些前列腺癌生物标记，用于前列腺病症。也就是说，本文关于前列腺癌所述的方法也可用于诊断(或有助于诊断)前列腺病症，监测前列腺病症进展/消退的方法，评价组合物用于治疗前列腺病症的功效的方法，针对调节前列腺病症相关生物标记的活性而对组合物进行筛选的方法，鉴定前列腺病症的潜在药物靶标的方法，和治疗前列腺病症的方法。可如本文对于前列腺癌所描述的那样，进行这样的方法。X1.其它方法
也考虑了其它使用本文所讨论的生物标记的方法。例如，可使用包括本文所公开的一种或多种生物标记的小分子概况，进行以下专利中所述的方法:美国专利号7，005，255、美国专利号7，329, 489、美国专利号7，553，616、美国专利号7，550, 260、美国专利号7，550，258、美国专利号7，635，556、美国专利申请号11/728，826、美国专利申请号12/463，690和美国专利申请号12/182，828。在本文所列出的任何方法中，所用的生物标记可选自表1A、1B、3A或3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10中的那些生物标记(其P-值小于0.05)和/或表ΙΑ、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10中的那些生物标记(其q_值小于0.10)。在本文所述的任何方法中所用的生物标记也可选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10中的那些生物标记，其在前列腺癌中减少(与对照相比)或其在缓解中(in remission)减少(与对照或前列腺癌相比)达至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少 95% 或 100% (即不存在);和 / 或表 1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8 和 / 或 10 中的那些生物标记，其在前列腺癌中增加(与对照或缓解相比)或其在缓解中增加(与对照或前列腺癌相比)达至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%或更闻。实施例以下说明性实施例将进一步解释本发明，所述实施例旨在非限制性的。1.通用方法
A.前列腺癌代谢概况的鉴定
分析每个样品以测定数百种代谢物的浓度。使用分析技术例如GC-MS (气相色谱-质谱)和LC-MS (液相色谱-质谱)来分析代谢物。同时和平行地分析多个等分试样，并且在合适的质量控制(QC)之后，将得自各分析的信息重新组合。按照数千个特征来表征每个样品，其最终共计为数百种化学物类。所用的技术能够鉴定新的和在化学上未命名的化合物。统计分析
用T检验来分析数据，以鉴定以差异水平存在于可限定群体或亚群体中的分子(已知的、已命名的代谢物或未命名的代谢物)(例如与对照生物样品相比或与前列腺癌缓解中的患者相比，前列腺癌生物样品的生物标记)，所述分子可用于鉴别可限定的群体(例如前列腺癌和对照、低侵略性前列腺癌和高侵略性前列腺癌)。也可鉴定可限定群体或亚群体中的其它分子(已知的、已命名的代谢物或未命名的代谢物)。也使用随机森林分析来分析数据。随机森林给出在新数据组中的个体是如何好地分类到现存组中的估计。随机森林分析基于实验单元和化合物的连续抽样，创建一组分类树。然后基于来自所有分类树的多数票(majority votes)，可将每个观察结果分类。在统计学上，基于变量组合(在这种情况下变量是代谢物或化合物)，分类树将观察结果分到各组。用于创建树的算 法中有许多变化。树算法搜索在两组之间提供最大分裂(split)的代谢物(化合物)。这产生节点。然后在每个节点，使用提供最佳分裂的代谢物，诸如此类。如果不能对节点加以改进，则它终止在该节点并且在该节点的任何观察结果被分类为多数组(majority group)。随机森林基于大量的(例如数千棵)树而进行分类。化合物子集和观察结果子集用于创建每棵树。用于创建树的观察结果称为袋内(in-bag)样品，而其余样品称为袋外(out-of-bag)样品。由袋内样品创建分类树，并且由该树预测袋外样品。为了得到观察结果的最终分类，基于其为袋外样品的时间计算每组“得票”。例如，假设观察结果I被2，000棵树分类为“对照”，但被3，000棵树分类为“疾病”。采用“多数获胜(majority wins)”作为标准，将该样品分类为“疾病”。将随机森林的结果概述在混淆矩阵(confusion matrix)中。各行对应于真实分组，各列对应于来自随机森林的分类。因此，对角元素表明正确分类。对于2组而言，因随机可能性将会发生50%误差，对于3组而言，因随机可能性将会随机发生66.67%误差等。“袋外”(00B)误差率给出使用随机森林模型可如何准确预测新观察结果的估计(例如样品是否来自患病受试者或对照受试者)。也有兴趣地看到在最终分类中哪些变量更“重要”。“重要性图”显示按其重要性排列的最高级别的化合物。重要性的排列有不同标准，但总体思想是与去掉较不重要的变量相比，去掉重要变量将导致准确性的更大降低。最重要的已鉴定生物标记见表3A、3B、5A、5B、7A 和 7B。C.生物标记的鉴定对在分析(例如GC-MS、LC-MS、MS-MS)中鉴定的多个峰，包括经鉴定具有统计显著性的那些，进行基于质谱的化学鉴定过程。实施例1
生物标记通过以下步骤而发现:(I)分析来自不同人受试者组的组织样品，以测定所述样品中的代谢物水平，然后(2)对其结果进行统计学分析，以测定在这两组中差异性存在的那些代谢物。.用于分析的组织样品是:61份对照组织，其为来自不含癌细胞的前列腺组织切片的无癌组织(即来自癌性前列腺并经测定不含癌性细胞)；46份前列腺组织样品，来自器官局限性(T_0C)前列腺癌症肿瘤(即较低侵略性前列腺癌)；和25份前列腺组织样品，来自非器官局限性(T_N0C)前列腺癌症肿瘤(即高侵略性前列腺癌)。测定代谢物水平之后，用单变量T检验(即Welch’ s T检验)对数据进行分析。T检验用于判定两个群体(即前列腺癌(T)相对于对照(C)，高侵略性的(T_N0C)前列腺癌相对于较低侵略性的(T_0C)前列腺癌)，和高侵略性前列腺癌的邻近组织(N_N0C)相对于较低侵略性前列腺癌对照的邻近组织(N_0C))之间代谢物平均水平的差异。生物标记:
正如下表IA和IB所列举的，发现生物标记在来自以下的组织样品之间差异性存在:1.)前列腺癌症肿瘤和经测定无癌性细胞的对照前列腺组织(即来自从患者切除的癌性前列腺的不含癌性细胞的前列腺组织切片)，2.)侵略性前列腺肿瘤(即为非-器官局限性NOC的肿瘤)和较低侵略性的前列腺肿瘤(即为器官局限性OC的肿瘤)，和3.)介于NOC和OC癌症之间，使用邻近NOC癌症肿瘤或OC癌症肿瘤的非癌组织。研究包括从患有非-器官局限性(NOC)前列腺肿瘤的25个受试者和患有(OC)器官局限性前列腺癌症肿瘤的46个受试者中采集的组织。

对于每种所列举的生物标记，表IA和表IB包括在生物标记相关的数据统计分析中测定的P-值和q-值以及癌症样品的平均水平与对照平均水平相比的比率(表IA和1B，第3-5列)，在生物标记相关的数据统计分析中测定的P-值和q_值以及邻近高侵略性前列腺癌(N_N0C)的非癌组织的平均水平与邻近较低侵略性前列腺癌(N_0C)的非癌组织的平均水平相比的比率(表IA和1B，第6-8列)，以及在生物标记相关的数据统计分析中测定的P-值和q_值以及高侵略性前列腺癌(T_N0C)平均水平的癌症肿瘤平均水平与较低侵略性前列腺癌(T_0C)平均水平的癌症肿瘤相比的比率(表IA和1B，第9-11列)。表格中所用的术语“同量异位素(Isobar) ”表示在分析中所用的分析平台上无法彼此区分的化合物(即在同量异位素中的化合物几乎同时洗脱并具有类似(有时完全相同)的量子离子(quant ion),因此无法区分)。表IA和1B.前列腺癌的生物标记。图例:C，邻近癌组织的过盤非癌组织；T，肿瘤癌组织；N_N0C，邻近非-器官局ME癌症肿瘤的並^癌性组织；N_0C，邻近器官局限性癌症肿瘤的非-癌性组织；T_N0C,非-器官局限性的肿瘤组织；T 0C,器官局限性的肿瘤组织
表1Α.
权利要求
1.在患有前列腺癌的受试者中鉴别低级前列腺癌与高级前列腺癌的方法，所述方法包括: 分析来自受试者的生物样品，以测定所述样品中低级前列腺癌和/或高级前列腺癌的一种或多种生物标记的水平，其中所述一种或多种生物标记选自表ΙΑ、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8 和 / 或 10，和 比较所述样品中的所述一种或多种生物标记的水平与相对于高级前列腺癌而区分的低级前列腺癌-阳性参考水平和/或相对于低级前列腺癌而区分的高级前列腺癌-阳性参考水平，以确定所述受试者是否患有低级或高级前列腺癌。
2.权利要求1的方法，其中所述一种或多种生物标记选自表1A、1B、5A、5B、7A、7B和/或10。
3.权利要求1的方法，其中所述生物样品是前列腺组织，所述一种或多种生物标记选自表 1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8 和 / 或 10。
4.权利要求3的方法,其中所述一种或多种生物标记选自表10。
5.权利要求4的方法,其中所述一种或多种生物标记选自腐胺、乳酸盐、5，6-二氢尿嘧啶、10-十九碳烯酸盐、NAD+、精胺、N-乙酰腐胺、琥珀酰肉毒碱、3-(4-羟基苯基)乳酸盐、2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺、亚精胺、2-磷酸甘油、甘氨酰缬氨酸和/或磷酸乙醇胺。
6.权利要求5的方法，其中所述生物标记代谢物选自腐胺、乳酸盐、5，6_二氢尿嘧啶、10-十九碳烯酸盐、NA D+、精胺和/或N-乙酰腐胺。
7.权利要求5的方法，其中所述生物标记选自腐胺、2-磷酸甘油和/或甘氨酰缬氨酸。
8.权利要求5的方法，其中所述生物标记选自磷酸乙醇胺、腐胺和/或亚精胺。
9.权利要求5的方法，其中所述生物标记选自琥珀酰肉毒碱、3-(4-羟基苯基)乳酸盐、2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺、乳酸盐和/或亚精胺。
10.权利要求5的方法，其中所述生物标记选自腐胺、乳酸盐、5，6-二氢尿嘧啶、10-十九碳烯酸盐、NAD+、精胺、N-乙酰腐胺、琥拍酰肉毒碱、3-(4-轻基苯基)乳酸盐、2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺、亚精胺、2-磷酸甘油、甘氨酰缬氨酸和/或磷酸乙醇胺。
11.诊断受试者是否患有前列腺癌的方法，所述方法包括: 分析来自受试者的生物样品，以测定所述样品中一种或多种前列腺癌生物标记的水平，其中所述一种或多种生物标记选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10，和 比较所述样品中的所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平，以诊断所述受试者是否患有前列腺癌。
12.权利要求11的方法，其中所述一种或多种生物标记选自P值小于0.05的表IA和/或表IB中的那些生物标记，和/或q值小于0.10的表IA和/或表IB中的那些生物标记。
13.权利要求11的方法，其中所述一种或多种生物标记选自表1A、1B、3A、3B和8。
14.权利要求11的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的两种或更多种生物标记的水平。
15.权利要求11的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的三种或更多种生物标记的水平。
16.权利要求11的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的四种或更多种生物标记的水平。
17.权利要求11的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的五种或更多种生物标记的水平。
18.权利要求11的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的十种或更多种生物标记的水平。
19.权利要求11的方法，其中所述方法包括分析所述生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的十五种或更多种生物标记的水平。
20.权利要求11的方法，其中所述生物样品是前列腺组织，所述一种或多种生物标记选自表 1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8 和 / 或 10。
21.权利要求11的方法，其中所述生物样品是前列腺组织，所述一种或多种生物标记选自表 1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B 和 / 或 10。
22.权利要求11的方法，其中所述生物样品是尿，所述一种或多种生物标记选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8 和 / 或 10。
23.权利要求22的方法，其中所述一种或多种生物标记选自表8。
24.权利要求23的方法，其中所述生物样品是DRE尿样品。
25.权利要求11的方法，其中使用一种或多种选自质谱、ELISA和抗体连接的技术来分析所述样品。
26.判定受试者是否易于发展前列腺癌的方法，所述方法包括: 分析来自受试者的生物样品，以测定所述样品中一种或多种前列腺癌生物标记的水平，其中所述一种或多种生物标记选自表认、川、34、38、54、58、74、78、8和/或10 ;和 比较所述样品中的所述一种或多种生物标记的水平与所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平，以判定所述受试者是否易于发展前列腺癌。
27.在受试者中监测前列腺癌的进展/消退的方法，所述方法包括: 分析来自受试者的第一生物样品，以测定所述样品中一种或多种前列腺癌生物标记的水平，其中所述一种或多种生物标记选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10并且第一样品在第一时间点得自所述受试者； 分析来自受试者的第二生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，其中第二样品在第二时间点得自所述受试者；和 比较第一样品中一种或多种生物标记的水平与第二样品中一种或多种生物标记的水平，从而在所述受试者中监测前列腺癌的进展/消退。
28.权利要求22的方法，其中所述方法还包括将第一样品中一种或多种生物标记的水平、第二样品中一种或多种生物标记的水平、和/或第一和第二样品中一种或多种生物标记的水平的比较结果，与所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性和/或前列腺癌-阴性参考水平进行比较。
29.评价组合物用于治疗前列腺癌的功效的方法，所述方法包括: 分析来自患有前列腺癌并在当前或先前经组合物治疗的受试者的生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记的水平；和 比较所述样品中的所述一种或多种生物标记的水平与(a)先前采自所述受试者的生物样品中的所述一种或多种生物标记的水平，其中所述先前采集的生物样品是经所述组合物治疗之前得自所述受试者的，(b)所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阳性参考水平，和/或(C)所述一种或多种生物标记的前列腺癌-阴性参考水平。
30.评价组合物在治疗前列腺癌中的功效的方法，所述方法包括: 分析来自受试者的第一生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记的水平，第一样品在第一时间点得自所述受试者； 将所述组合物给予所述受试者； 分析来自所述受试者的第二生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平，第二样品是在给予所述组合物之后在第二时间点得自所述受试者的； 比较第一样品中一种或多种生物标记的水平与第二样品中的所述一种或多种生物标记的水平，以评价所述组合物用于治疗前列腺癌的功效。
31.评价两种或更多种组合物用于治疗前列腺癌的相对功效的方法，所述方法包括: 分析来自患有前列腺癌并在当前或先前经第一组合物治疗的第一受试者的第一生物样品，以测定选自表认、川、34、38、54、58、74、78、8和/或10的一种或多种生物标记的水平; 分析来自患有前列腺癌并在当前或先前经第二组合物治疗的第二受试者的第二生物样品，以测定所述一种或多种生物标记的水平；和 比较第一样品中一种或多种生物标记的水平与第二样品中的所述一种或多种生物标记的水平，以评价第一和第二组合物用于治疗前列腺癌的相对功效。
32.针对调节一种或多种前列腺癌生物标记的活性而对组合物进行筛选的方法，所述方法包括: 使一种或多种细胞接触组合物； 分析至少一部分的所述一种或多种细胞或与所述细胞相关的生物样品，以测定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记的水平；和 比较所述一种或多种生物标记的水平与所述生物标记的预定标准水平，以判定所述组合物是否调节所述一种或多种生物标记的水平。
33.权利要求32的方法，其中所述生物标记的预定标准水平是在所述组合物不存在时在一种或多种细胞中的所述一种或多种生物标记的水平。
34.权利要求32的方法，其中所述生物标记的预定标准水平是未接触所述组合物的一种或多种对照细胞中的所述一种或多种生物标记的水平。
35.权利要求32的方法，其中所述方法在体内进行。
36.权利要求32的方法，其中所述方法在体外进行。
37.鉴定前列腺癌的潜在药物靶标的方法，所述方法包括: 鉴定选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种前列腺癌生物标记相关的一种或多种生化途径；和 鉴定影响一种或多种经鉴定生化途径中的至少一种的蛋白，所述蛋白是前列腺癌的潜在药物靶标。
38.治疗患有前列腺癌的受试者的方法,所述方法包括给予所述受试者有效量的选自表1A、1B、3A、3B、5A、5B、7A、7B、8和/或10的一种或多种生物标记，所述生物标记在前列腺癌中降低。
全文摘要
提供了前列腺癌相关的生物标记(和生物标记组)，以及使用所述生物标记(及其组)的方法，包括前列腺癌的早期预测、疾病分级、靶标鉴定/证实和药物功效的监测。
文档编号G01N33/48GK103229052SQ201180046869
公开日2013年7月31日 申请日期2011年7月27日 优先权日2010年7月28日
发明者J·R·舒斯特, M·W·米切尔, J·E·麦克登, B·内里 申请人:梅塔博隆公司