基于磁共振的用于评估老年痴呆症的方法及相关病理的制作方法
【专利摘要】公开的发明是用于使用基于磁共振的技术以测量细密组织和骨结构来检测指示老年痴呆症(AD)的出现和相关的痴呆引起的、动作控制相关的病理及人类大脑中其他疾病的方法。特别地，本发明关注对现有技术的磁共振细密组织测量技术的改进/改善，该技术便于/使能推动更接近细胞水平的检测限制，以能够测量细密尺度结构和组织改变，细密尺度结构和组织改变对于表征包含在这些疾病的发展中的神经元退化过程是已知的。
【专利说明】基于磁共振的用于评估老年痴呆症的方法及相关病理
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2011年9月13日提交的美国临时专利申请No. 61/534, 020、2012年 2月8日提交的美国临时专利申请No. 61/596,424及2012年4月26日提交的美国临时专 利申请No. 61/639, 002的权益。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及大脑结构和组织的变化的诊断评估领域，这是对疾病发展和治疗的反 映，特别是对老年痴呆症（AD)和相关形式的痴呆的反映，其中相关形式的痴呆诸如路易体 痴呆（DLB)和额颞叶痴呆（FTD)，以及诸如肌萎缩性侧索硬化（ALS)和帕金森病的运动疾 病，还涉及在所有其他涉及正常大脑结构改变的病理中的变化的诊断评估领域，该大脑结 构变化诸如CVD (脑血管疾病）、自闭症、MS (多发性硬化症）和癫痫以及与精密大脑结构的 改变相关联的精神疾病和损伤。
【背景技术】
[0004] 老年痴呆症是痴呆的常见形式，属于导致记忆和认知功能的逐渐损耗的疾病的范 畴。AD的准确起因是未知的，并且虽然声称降低了 AD的影响的各种治疗是可用的，但是目 前仍不能治愈。由于人口老龄化，AD流行隐约显露，随之带来了相当大的社会和经济的冲 击。
[0005] -般地，越早检测出疾病的症状，则可用于其管理的选择就越多。目前用于AD的 确诊是组织结构，这仅可以在尸检时执行。虽然各种手段在活体诊断是可用的，但是当前仍 没有可用于纵向使用的确诊。在AD案例中通过喘振（surge)所引起的医学中最不能满足 的需求之一是早期无创方法来检测发病/疾病倾向并监测发展。用于检测AD和其他痴呆 的精确的、无创技术在新的治疗方法的开发和监控中扮演了重要角色。
[0006] 虽然AD与大脑中的化学和形态的改变联系起来，但是还没有发现确定病因。 通过尸检组织结构，AD(和其他形式的痴呆，包括DLB(参见Richard A. Armstrong等， "Size frequency distribution of the β -amyloid(a β) deposits in dementia with Lewy bodies with associated Alzheimer' s disease pathology，'，Neurological Sciences, 2009年12月，卷30, No. 6,第471-477页））已经与以下相关联：大脑中的 中间神经元空间中淀粉样β斑块（纤维蛋白质簇）载入的增加（图7)(参见Rebekah Richards, "What Are Amyloid Plaques ?，'，www.ehow.com，未标注日期；Catherine E. Myers, "Amyloid Plaques，'，Memory Loss & the brain, 2006 年，www. memorylossonline. com "'Alzheimer' s Disease"，www. about, com,未标注日期；以及 Richard A. Armstrong 等,"Size frequency distribution of the β -amyloid(a β) deposits in dementia with Lewy bodies with associated Alzheimer' s disease pathology，'，Neurological Sciences, 2009年12月，卷30, No. 6,第471-477页）、神经元内神经元纤维缠结（扭 曲的τ蛋白质片段的异常积累）的增加（参见Catherine E. Myers, "Amyloid Plaques"，Memory Loss & the brain，2006 年，www.memorylossonline.com;以及 Richard A. Armstrong，"Clustering and periodicity of neurofibrillary tangles in the upper and lower cortical laminae in Alzheimer's disease"，Folia Neuropathologica，2008 年，卷46，N〇.l，第26-31页）、大脑的海马体和皮层中的大脑萎缩和相关的体积收缩 率（参见，'MRI Shows Brain Atrophy Pattern That Predicts Alzheimer's"，2009 年2月10日，3(^11〇60&；!_1乂，￥￥￥.8(^11〇6(1&；!_1乂.(3〇111，共2页；八11-丁&〇011，?^〇1^1^ Schuff，Joel H. Kramer, Howard J. Rosen,Maria Luisa Gorno-Tempini，Katherine Rankin, Bruce L Miller，Michael Werner，"Different Regional Patterns of Cortical Thinning in Alzheimer's Disease and Frontotemporal Dementia"，Brain. 2007 年 4 月；130(第 4部分）：1159-1166 ;"Shrinkage of Hippocampus Predicts Development of Alzheimer， s"，MedPage Today，2009 年 3 月 16 日，http://www.medpagetoday. com/Neurology/AlzheimersDisease/13284 ； 以及 Giovanni B. Frisoni,Rossana Ganzola, Elisa Canu，Udo Riib, Francesca B. Pizzini, Franco Alessandrini，Giada Zoccatelli，Alberto Beltramello,Carlo Caltagirone 和 Paul M. Thompson, "Mapping Local Hippocampal Changes in Alzheimer' s Disease and Normal Ageing with MR I Β?3Τ^?Β"，Βι^η(2008)，131，3266-327)、在导致轴向收缩的脑胼胝体中的髓磷脂损 耗（参见 Evan Godt，"AR:MRI reveals atrophy in early AD patients"，2012 年 4 月12日，www. healthimaging, com)，以及在其他大脑区域中的组织和结构的退化。这种 萎缩在皮层灰质中最要注意并且技术已经发展了允许通过使用图像分割和配准来监控 随时间变薄的相关联皮质（参见 An-Tao Du，Norbert Schuff，Joel H. Kramer，Howard J. Rosen, Maria Luisa Gorno-Tempini，Katherine Rankin,Bruce L. Miller,Michael Weiner，"Different Regional Patterns of Cortical Thinning in Alzheimer's Disease and Frontotemporal Dementia"，Brian. 2007 年 4 月；130 (Pt4): 1159-1166)。另一在尸 检AD组织结构中以及在某种程度上以其他形式的痴呆和诸如自闭症和精神分裂症的认知 异常中看到的形态学改变（参见 Steven Chance，"Cortical Hierarchy and Ageing of Cortical Minicolumns"，未标注日期，共 32 页；以及 Steven A. Chance 等，"Auditory cortex asymmetry, altered minicolumn spacing and absence of ageing effects in schizophrenia"，fcain，2008 年，卷 131，No. 12,第 3178-3192 页）在神经的正常机构 及其在大脑皮层中相关联的轴突和树突纤维中是混乱的。在健康的大脑皮层中，神经元 细胞体趋向于排成以一层一层正交于皮质表面而大致地堆叠的某100个细胞体列，。他 们相关联的轴突和树突形成平行于堆叠的神经元延伸的维管束（参见Steven A. Chance 等，"Microanatomical Correlates of Cognitive Ability and Decline:Normal Ageing, MCI, and Alzheimer's Disease"，Cerebral Cortex，2011 年 8 月，卷 21，Νο·8， 第 1870-1878 页；Enrica Di Rosa 等，"Axon bundle spacing in the anterior congulate cortex of the human brain"，Journal of Clinical Neuroscience, 2008 年，卷 15，第 1389-1392 页；Daniel P. Buxhoeveden 等，"The minicolumn hypothesis in neuroscience"，Brain，2002 年，卷 125，第 935-951 页；以及 Grazyna Rajkowska 等，^Cytoarchitectonic Definition of Prefrontal Areas in the Normal Human Cortex:I. Remapping of Areas9and46using Quantitative Criteria^, Cerebral Cortex，1995年7/8月，卷5.，第307-322页）。在文献中，这些柱状维管束被称为"迷 你柱"。这些分组的结构的重复距离在皮层的大部分区域中约为30-100微米。（文献中 报告的值低，根据惯例，在固定的大脑组织中固有的巨大收缩和随后组织结构切片的形成 由于其依赖于所使用的精确方法的改变而不能被调整（参见Enrica Di Rosa等，"Axon bundle spacing in the anterior congulate cortex of the human brain", Journal of Clinical Neuroscience, 2008年，卷15,第1389-1392页））。而一些迷你柱的柱状结构 的组织上的改变（柱分隔和规律性）与正常衰老相关联，其加速和扩大的速度的发生已经 通过组织机构研究被发现为AD发病和发展的敏感指标；柱变薄通过轻微的认知障碍（MCI) 的发病和发展而连续出现以及柱组织最终几乎随着神经元死亡而在晚期AD和诸如DLB (路 易体痴呆）的其他痴呆中消失（图3,4)(参见Steven A. Chance等，"Microanatomical Correlates of Cognitive Ability and Decline:Normal Ageing, MCI, and Alzheimer' s Disease"，Cerebral Cortex, 2011 年 8 月，卷 21，No. 8，第 1870-1878 页；以及 S. V. Buldyrev 等，"Description of microcolumnar ensembles in association with cortex and their disruption in Alzheimer and Lewy body dementias"，Proceedings of the National Academy of Sciences of the Unites States of America, 2000年 5 月 9日，卷97, No. 10,第5039-5043页）。在皮层的不同控制区域中迷你柱组织中的这种混 乱的差动时间发展被认为是引起痴呆的特定病理的指标。例如，在AD中这些改变被认为从 中间颞输出至外侧颞叶并接着转至前额皮质的发展。
[0007] 与AD相关联的生物物理级联过程导致皮质的迷你柱变薄并被渐进破坏、导致淀 粉样蛋白β的沉淀物作为沉积在包括脉管系统的内部神经元空间中的斑块、以及导致神 经元纤维缠结的形成，还可能证明作为大脑组织中其他精细结构的形态学改变，诸如轴突 的脱髓鞘和轴突追踪的收缩（参见Evan Godt, "AR:MRI reveals atrophy in early AD patients"，2012年4 月 12 日，www. healthimaging· com)。由于包括 AD 的痴呆形式的起 因或结果可能被破坏的另一结构特征为皮层内的微血管，在正常大脑中微血管具有在大约 30-100微米的间距的特征（图6)。
[0008] 在被广泛地认为是炎症性的疾病类的部分的情况下，除了这些组织的改变，其他 大脑组织中的改变还可能伴随着AD (参见"Alzheimer's Disease"，www. about, com,未标 注日期）并因此被期望具有包括在大脑中的白质跟踪的改变的精细组织改变的范围（参见 "Alzheimer' s Disease May Originate in the Brain' s White Matter"，http://www. scienceblog.eom/community/older/2002/F/200226Lhtml)。
[0009] 因为涉及在以上讨论的-迷你柱、脉管系统、炎症性混乱等的结构涉及非常精细 的、重复的结构，他们在生物学说法以及特别在放射学中，经常被称为"肌理（texture) "，因 为他们多个重复尺度上形成累计模式。在下文中我们将交换使用术语"结构"和"肌理"或 者"结构的"和"肌理的"，这依赖于结构/组织的特定属性在什么情况下讨论。
[0010] MR(磁共振）和PET成像形式都被用于检测与AD的发展相关联的组织改 变并已经被用作内含物/监控临床研究中的标准。MRI可以被用于观察在大脑区 域中总的解剖上的收缩，诸如内侧颞骨、海马体和胼胝体，这些与AD相关联（参见 "MRI Shows Brain Atrophy Pattern That Predicts Alzheimer， s"，2009 年 2 月 10 Η , ScienceDaily, www. sciencedaily. com,共 2 页；以及"MRI Brain Scans Accurate In Early Diagnosis Of Alzheimer, s Disease"，2008 年 12 月 18 日，ScienceDaily, www. sciencedaily. com,共 2 页）。包括 PiB、florbetaben 和 fluorbetapir 的几个 PET 显 像剂被报告已经显示优先摄入具有累计的Αβ的大脑区域中（参见Clifford R. Jack Jr.等，"Brain beta-amyloid measures and magnetic resonance imaging atrophy both predict time_t〇-progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease，'，Brain, 2010 年，卷 133，第 3336-3348 页；以及 Luiz Kobuti Ferreira 等，"Neuroimaging in Alzheimer's disease:current role in clinical practice and 卩〇七6111:丨31;1!\11：11代3。。1;[。31:;[0118，'，0^預103,2011年，卷66，1^0.31，。。8.第19-24页）。 此外，PET与标记葡萄糖的放射性示踪剂一起被使用以研究对大脑新陈代谢的影响（FDG PET)。然而，目前任意这些形式具有能力来观察活体中神经元的柱状组织的结构大小等级 上的改变。
[0011] 目前在临床实践中导致AD的认知损害的诊断经常根据行为改变的迹象 (anecdotal)报告并通过一组认知和记忆的测试来作出。同样地，诊断常常不能作出直至疾 病已经导致患者行为的巨大改变。对于较早的诊断，需要在活体中的可靠和特定的指示疾 病出现和早期病理学发展或者倾向于疾病进展的生物标记。
[0012] 当前在评估治疗效果的临床实验中使用的五个AD生物标记为（参见Clifford R Jack, David S. Knopman, William J Jagust, Leslie M. Shaw, Paul S. Aisen, Michael ff. Weiner, Ronals C. Petersen, John Q. Trojanowski, "Hypothetical Model of Dynamic Biomarkers of the Alzheimer' s Pathological Cascade"，Lancet Neurology2010 ； 9:119-28)：
[0013] 1、τ蛋白质的CSF(脑脊髓液）浓度的测量，该蛋白质在NFT(神经元纤维缠结） 中发现。死后组织结构研究已经演示了 NFT浓度与AD病理之间的联系。
[0014] 2、可溶解的Αβ42(淀粉样蛋白β)的CSF浓度，该CSF浓度与大脑中的Αβ斑块 (plaque)浓度并常与AD发展呈相反变化。
[0015] 3、使用PiB(匹兹堡化合物B)的PET(正电子放射断层摄影术）或绑定至Αβ斑 块的其他放射性示踪剂。
[0016] 4、FDG(氟脱氧葡萄糖）ΡΕΤ，被用于对通过大脑的大脑新陈代谢率进行成像；新陈 代谢为突触传输效率的指标。
[0017] 5、测量皮质变薄/体积损耗的MRI，尤其作为纵向测量，与大脑萎缩相关。
[0018] 这些生物标记中有五分之四呈现出用作常规的和纵向诊断的各种缺陷。
[0019] CSF生物标记的使用包括疼痛的和侵入的样本提取（withdrawal)，并因此不能被 常规地在纵向上使用。相关的风险会阻碍其在临床研究中的使用，而不具有清楚地显而易 见的患者利益。类似于脊椎穿刺，这个过程包括在脊柱周围通过硬膜内衬的切口。进一步 地，这些液体采样生物标记不能通过大脑中的解剖位置来区分信号等级，因为可能伴随成 像生物标记。随着不同形式的痴呆的发展，以及在病理发展中的阶段，经常通过在不同大脑 区域中的差异效果和发展速率而被区分，这对于液体生物标记的使用是严重的缺陷。
[0020] 伴随着非常昂贵，PET成像需要使用放射性示踪剂和定位/标定X射线。作为日 常诊断，并且尤其作为纵向诊断，这使得实施存在问题。进一步地，在疾病病原中Αβ血 小板的角色不好理解；可以认为这些斑块可能是偶然事件而不是疾病过程引起的（参见 Mateen C. Moghbel 等,"Amyloid-β imaging with PET in Alzheimer' s disease: is it feasible with current radiotracers and technologies ? ，'，European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2011 年 10 月 9 日）。（一些包括 PiB 的 PET介质还具有太短而不能允许实际的临床使用的半衰期。）将淀粉样β斑块从大脑中 移除的治疗方法已经被显示为不能提供认知的改善或者减慢认知的损耗。实际上，最近的 形式的此类治疗方法的尝试已经被无限期地停止（参见"Trials for Alzheimer' s Drug Halted after Poor Results，'，New York Times, 2012 年 8 月 6 日；"Alzheimer，s Drug Fails Its First Big Clinical Trial，'，New York Times，2012年7 月 23 日；以及"Most Work Stops on Major Alzheimer's Drug", Med Page Today, 2012 年 8 月 06 日。http:// www. medpagetoday. com/Neurology/AlzheimersDisease)。确定 Αβ 负荷的 PET 放射性不 踪剂的使用是有问题的：与通过组织病理学和免疫组织化学研究所测量的相比，根据PET 放射性示踪剂成像大脑中所测量的Αβ沉积的分布中常常明显不符，在用于测量100微米 级别的结构时，这可能部分由于引起局部效应的低分辨率PET成像（2-3mm)(参见Mateen C. Moghbel 等，"Amyloid-β imaging with PET in Alzheimer's disease:is it feasible with current radiotracers and technologies ? ，'，European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2011 年 10 月 19 日）。进一步地，虽然具有 AD 的斑块 的关联很好地在文献中被证明，但是在大约15%的情况下，斑块负荷不能用认知下降来追 踪，在尸检上显示出高淀粉样蛋白β负荷的老年患者已经表现出没有认知障碍。但是最显 著的是，在任何认知下降发病数十年之前，淀粉样蛋白β沉积形成在大脑中，实际上，随着 时间的症状出现，大脑中淀粉样蛋白斑的负荷已经达到稳定水平。在一些情况下，很好地 携带给老年人的淀粉样蛋白负担呈现出对认知具有很少或没有影响（参见"Alzheimer' s memory problems originate with protein clumps floating in the brain, not amyloid plaques"，e ! Science News, 2010 年 4 月 27 日，www. esciencenews. com ;以及 Sanjay ff.Pimplikar, "Reassessing the Amyloid Cascade Hypothesis of Alzheimer' s Disease", The International Journal of Biochemistry&Cell Biology, 2009年6月，卷 41，No. 6,第1261-1268页）。在斑块累积和神经变性的病理发病之间的时间是未知的；实 际上早期诊断出高负荷斑块的一些患者在老龄死去而未出现痴呆病症。进一步地，目标在 于淀粉样β蛋白质沉积的治疗方法必须确定证明在放慢或逆转（reverse)认知障碍中没 有影响的时间（参见"Trials for Alzheimer's Drug Halted after Poor Results", New York Times，2012年8月 6 日；以及"Alzheimer，s Drug Fails Its First Big Clinical Trial，，，New York Times, 2012 年 7 月 23 日）。
[0021] 以上提到的第五种诊断形式，（MR)磁共振，避免了这些其他诊断形式的侵入的问 题。其可以被纵向使用并且费用大约是PET成像的四分之一。在最近的研究中已经注意 到可以使用MR成像进行测量的、响应于大脑萎缩的皮质变薄为AD发展的相对敏感的指 标（参见 Clifford R Jack, David S. Knopman, William J Jagust, Leslie M. Shaw, Paul S. Aisen, Michael ff. Weiner, Ronals C. Petersen, John Q.Trojanowski, "Hypothetical Model of Dynamic Biomarkers of the Alzheimer, s Pathological Cascade"，Lancet Neurology2010;9:119-28)。虽然CSFt和MR成像二者对于从MCI至AD的进一步转换为 预测性的，但是结构的MRI的预测力被发现是更大的。
[0022] 由于体积收缩明显地与大脑萎缩相关，在这些改变被放大之前，以体积收缩/皮 质变薄为基础来探测皮层和海马体以标记神经元组织中较早的改变提供了疾病的较早和 更敏感的测量的希望。此外，对精细尺度、其他炎症性组织改变、斑块沉积、髓磷脂退化和通 过大脑组织萎缩和相关联的收缩带来的精细尺度形态学改变的监控能力提供了对伴随了 MCI和AD的大脑改变的敏感标志。
[0023] 可能引起痴呆的另一种疾病是CVD (脑血管疾病），CVD包括流过堵塞的通向大脑 组织的血管的血液降低而导致的认知障碍。在许多情况下区分诸如AD的疾病引起的痴呆 与CVD引起的痴呆是困难的。与合适的治疗方法不同的是，能够标识潜在的疾病在管理患 者护理中是非常有用的。
[0024] 在正常以及有疾病的大脑中评估大脑功能的另一困难由于以下原因而出现：缺乏 在活体中确定大脑皮层的各种控制区域的边界的能力或者这些控制区域所包括的不同的 Brodmann区域。这种能力会对大脑功能研究中的数据解释有很大的帮助，诸如那些使用例 如FMRI (功能性磁共振成像）而进行的研究。
[0025] 美国专利No. 7, 932, 720使生物肌理的测量细密了而不能由传统的MR成像来解 决，传统的MR成像提供了这些肌理特有的空间波长的定量测量。在其最简单的形式中，该 方法由以下步骤构成：沿着选择性激活的内部体积的轴获得良好取样的空间编码的MR回 声，该内部体积定位在感兴趣的组织区域内，并获得信号分析以得到沿着所选择的组织体 积的轴在各种区域内的组织波长的频谱。
[0026] 在分析之后，数据可以以各种形式进行绘制以允许对来自沿着取样的体积的任 何R0I(感兴趣的区域）的频谱进行比较，以及用于对来自不同对象的频谱的比较。一种 用于绘制数据的方法是为特定波长范围分派颜色并沿着棱镜的长度以连续的间隔映射 出在频谱中的主要的结构波长中的变化。这种映射技术在名称为"R印resentation of Spatial-Frequency Data as a Map"的美国专利号7, 309, 251中描述了。使用这种技术能 够映射在沿着棱镜长度的连续区域从结构频谱得到的任何分量。绘制数据的两种其他可能 的方法在图8和图9中示出。图8显示了通过重叠通过在沿着棱镜的长轴的连续或紧密间 隔的点处集中分析窗口而获得的频谱来绘制频谱的方法。该相同的数据还能够被绘制作为 频谱图；在图8所示的示例中，水平轴是沿棱镜的距离以及垂直轴是波长。在该示例中在绘 图左侧以条状示出的颜色编码标度被用于设置每个波长处的置信级别的尺度。
[0027] 额外的对磁共振细密肌理测量技术的现有技术的改进包括：在复杂区域中取平均 以与信号幅度的平均相比提供显著的噪声减小；记录多个独立回声允许确定存在于产生的 结构波长频谱（图10)中的各种峰值的统计学意义以及随后在复杂区域中取平均与信号幅 度的平均相比提供了显著的噪声减小（参见David R. Chase等，"fineSA Statistics and Repeatability Analysis"，2011 年4 月 6 日，共 16页）。
【专利附图】
【附图说明】
[0028] 图1是根据本发明实施方式的来自胼胝体中所选择的区域的数据的示例并以频 谱的形式显示了沿着棱镜的3个感兴趣的分隔区域的信息。
[0029] 图2是在脑干的顶部沿着AP方向得到的数据的示例以示出即使在与高的心脏感 应活动相关联的大脑区域中也能获得高分辨率数据的能力。
[0030] 图3是来自显示了人类大脑中神经元的柱状组织随着年龄变化的组织结构的 图像。随着正常衰老看出的改变在老年痴呆症和其他形式的痴呆和大脑病理的病例中 被加速，如在中文献所报道的。来自Buxhoeveden D P，Casanova M F Brain2002年； 125:935-951 的图像。
[0031] 图4是以下组织结构的图像：显示了被着色以显示A)大脑皮层内的柱中的神经元 组织以及被着色的另一 B)以显示与细胞体柱相关联的轴突的有髓鞘的维管束的组织。神 经元结构的这两个成分的组织从照片中可以看出。
[0032] 图5在左边是来自组织结构的Steven A. Chance等，"Microanatomical Correlates of Cognitive Ability and Decline:Normal Ageing, MCI, and Alzheimer' s Disease，'(Cerebral Cortex，2011年8月，卷21，No.8,第 1870-1878 页）的图像，该图像 分别示出了在正常的MCI和AD情况下迷你柱组织的混乱，以及通过将现有技术的磁共振细 密肌理测量技术的数据分析部分应用至这些图像所获得的相应的结构频谱，作为改变的频 谱通过神经元迷你柱损害表示疾病发展的说明。
[0033] 图6是来自通过着色以显示脉管系统的新皮质皱襞得到的薄片的组织结构图 像。细黑线是毛细血管网络以及较粗的是支线血管。（来自Steven ChanCe，Nuffield Department of Clinical Neurosciences,牛津大学。）
[0034] 图7是显示了老年痴呆症患者的海马旁回中淀粉样蛋白斑块沉积的组织结构部 分。
[0035] 图8是来自大脑组织的一组频谱的示例，该组频谱根据沿着棱镜的长度以2mm 间隔得到的数据产生并覆盖在一个彩色编码的图表上而绘制以显示出沿着棱镜的频谱的 位置。开始于图底部的虚线是平均噪声等级，根据重复的MR回声的统计学分析获得的 +68.3%，+95.4%和+99.7%的置信区间（参见 David R.Chase 等，"fineSA Statistics and Repeatability Analysis"，2011 年 4 月 6 日，共 16 页）。
[0036] 图9是显示了沿着选择性激发的内部体积轴的感兴趣的所选区域的频谱与位置 的频谱图的示例。横轴是位置以及纵轴是波长。在一种可能的实施方式中，颜色可以被用 于代表不同波长的频谱强度，例如，用于频谱的较长波长的末端的冷色以及在较短波长末 端的暖色。
[0037] 图10在上面图像中显示了强度分布以及在下面图像显示了根据MR回声的线性组 合获得的频谱。从200个重复回声获得的统计数字被用于绘制平均噪声、在下面图像中看 到的+68. 3%，95. 4%和99. 7%的置信区间。
[0038] 图11是显示了定位以使得棱镜的长轴沿着组织（诸如皮层）的弯曲部分确定方 向的棱镜的示意图，该组织的弯曲部分包含重复的结构（诸如神经元柱和纤维维管束）并 进一步被确定方向以使得棱镜与该结构以正交侧的任一侧角度交叉。以这种方式，差动测 量可以通过比较从沿着棱镜长度所选择的连续的R0I获得的肌理/结构频谱来进行，因而 提供对根据频谱测量的结构间隔的检查，并且还提供增加的灵敏度以改变结构间隔。
[0039] 图12显示了 MR参考图像，该图像显示了在感兴趣的组织内棱镜体积的定位，如用 于获得结构的波长数据。这里给出的示例显示了沿着前额皮层中皱襞的顶部定位的棱镜。
[0040] 图13显示了使用沿着棱镜长度的梯度角度范围获得MR信号，以为了确保获得轴 相对于神经元的柱状组织和轴突维管束或其他组织结构的优化校准，以用于某部分的获 得。特定角度将遵循螺旋路径或其他类似定义的范围的值。
[0041] 图14是用于获得皮质区域中或大脑的其他小区域中的T1对照数据以增加高脂肪 含量物质（诸如在轴突周围涂上髓磷脂）与周围的含水量高的实体之间的对照的示例性MR 脉冲序列的示意图。PSSE(局部对称的旋转回声）涉及使用对称旋转回声的局部傅立叶获 得而获得数据的事实。这允许较早的选择回声时间并因而允许较早的感兴趣的高频率结构 数据的后续的边缘数据的获得。
[0042] 图15是用于在皮层和周围的大脑区域中获得T2*对照数据的示例性MR脉冲序列 的图示。通过稍后及时获得数据以避免FID泄漏，对照发生在脉管系统中的血液和周围的 组织之间，因为血液中的铁引起其MR信号的快速衰减；其与来自周围组织的较亮背景相比 呈现暗色。在k0之前放置旋转回声允许在感兴趣的高频率k值被记录的时候更好地开发 T2*对照，在T2之前衰减已经大大降低了信号。这是PEASE(局部早期非对称旋转回声）序 列。
[0043] 图16是显示了在扫描床上头部固定在稳定支架（cradle)内的对象的图像。
[0044] 图17是用于获得诸如将被用于发现炎症性组织响应的T2对照数据的示例性MR 脉冲序列的图示。通过定位在感兴趣的高k值附近的旋转回声，但是对于开发T2对照来说 在时间上太晚了，因为信噪比被最大化。这是PASE(局部非对称旋转回声）序列。
【具体实施方式】
[0045] 本发明由美国专利号7, 932, 720的改善/改进组成，以便于现有技术对大脑病理 的应用，尤其是对伴随着AD和其他相关痴呆的发病及发展的病因的应用，但是该改进还可 以被应用于探测大脑区域以测量许多其他病理及创伤引起的组织影响。
[0046] 图1和图2显示了应用于大脑的磁共振细密肌理（texture)测量技术。结构的波 长频谱产生于所指示的沿着选择性激发的内部体积的轴而感兴趣的区域。
[0047] 为了定义以下陈述的术语，以及参照现有技术的磁共振细密肌理测量技术，在感 兴趣的解剖学中的内部体积通过磁场梯度和RF(射频）脉冲的适当排序而激发。通过沿着 体积内所选择的方向的读取梯度的应用使得精细采样的1D数据能够获得。
[0048] 内部体积可以以多种形状和大小来定义；如一个示例，通过正交磁场梯度的应用 和两个适当选择带宽的RF脉冲的随后应用，矩形棱镜形状的体积可以被激发。通过读取梯 度的应用，例如沿着棱镜的长轴，精细采样的回声数据可以沿着这个轴而获取。虽然矩形棱 镜是一种可以用以获取数据的可能体积，但是许多其他体积也是可以的。
[0049] 读取梯度定义了回声数据获取的方向。名称"读取梯度方向"可以与以下的"获取 轴"或"数据获取的方向"或"数据获取方向"或"获取方向"交替使用。此外，为了指定MR 数据在其中被激发的组织的体积，"选择性激发的内部体积"、"内部体积"和"获取体积"也 在以下交替使用。
[0050] 因为现有技术的磁共振细密肌理测量技术可适用于接近细胞尺寸的大小的肌理 的改变，采用适当的改善，通过测量皮质迷你柱组织的改变和其他伴随组织（at t endant tissue)改变，能够被用于看到神经元较早的改变，这种改变预示了痴呆和其他病理中的大 脑萎缩。
[0051] 通过恰当的调整，现有技术的磁共振细密肌理测量技术可以被用于在大范围的病 理上提供比MR成像可见的更细密组织改变的定量信息。例如，在皮质迷你柱的组织中的 改变（该改变呈现在AD和其他痴呆及大脑病理中认知障碍的敏感指标）可以被测量和量 化，以及这些结构最终的退化和随机化清楚地看作结构相关性的损失；组织改变，诸如那些 伴随疾病的潜在与海马体收缩或脑胼胝体中的白质束的退化相关联的萎缩，也可以使用这 些相同的改进进行评估和监控；另一种应用是评估响应于一系列疾病的微脉管系统中的改 变；炎症性影响，伴随了一系列大脑病理，可以被评为他们引起了组织中和脉管系统的结构 组织中的肌理改变；另一种应用将用于评估在MS (多发性硬化）中看到的白质中的退化和 其他退化的大脑疾病；另一种应用是评估斑块的间隔和组织改变，斑块的间隔和组织改变 与在大脑的各个区域中和血管内的细胞间组织中的沉积物相关联。将获取棱镜聚焦在非常 小范围的区域上，诸如皮层、海马体、接近皮层的白质束、脑胼胝体或海马旁回，例如，结合 使用适当的对照，可以显示伴随一系列额外病理的组织改变。脑血管疾病通过堵塞流过脑 血管系统的血液而导致痴呆。脉管系统组织和完整性的评估可以区别认知障碍是否是由于 痴呆中的CVD (脑血管疾病）引起的而不是AD或其他疾病或多种病因的一些结合。对于监 控CVD，本发明可以与被设计提供与脉管系统的对照的序列相结合来使用，其中所述序列诸 如T2*对照序列，或与被设计提供与脉管系统和诸如BOLD (血氧水平依赖）MR序列的血流 指示对照的序列相结合的使用。
[0052] 在认知缺陷和如使用MR成像所测量的皮质变薄/体积测量之间观察到强相关 性（参见 Clifford R Jack, David S. Knopman, William J Jagust, Leslie M. Shaw, Paul S. Aisen, Michael ff. Weiner, Ronals C. Petersen, John Q.Trojanowski, "Hypothetical Model of Dynamic Biomarkers of the Alzheimer, s Pathological Cascade"，Lancet Neurology2010 ；9 : 119-28 ；An-Tao Du,Norbert Schuff, Joel H.Kramer, Howard J.Rosen, Maria Luisa Gorno-Tempini, Katherine Rankin, Bruce L. Miller, Michael Weiner,"Different Regional Patterns of Cortical Thinning in Alzheimer's Disease and Frontotemporal Dementia"，Brian. 2007 年 4 月；130 (Pt4) :1159-1166 Shrinkage of Hippocampus Predicts Development of Alzheimer' s"，MedPage Today, 2009 年 3 月 16 日,http ://www. medpagetoday. com/Neurology/AlzheimersDisease/13284 ； 以及 Giovanni B. Frisoni, Rossana Ganzola, Elisa Canu, Udo Riib, Francesca B. Pizzini, Franco Alessandrini, Giada Zoccatelli, Alberto Beltramello, Carlo Caltagirone and Paul M.Thompson, "Mapping Local Hippocampal Changes in Alzheimer's Disease and Normal Ageing with MRI at3Tesla，'，Brain (2008)，131，3266 -327)。通过定位皮层内感兴趣的各个区域中选择性激发的内部体积，本发明可以被用于结 合这些萎缩测量以提供关于潜在大脑萎缩的较精细尺度改变的信息，提供较早诊断的可能 性，以及微观和宏观改变之间的相关性的发展。此外，定位白质中的皮层还可以提供关于伴 随大脑萎缩和病理发展的白质改变的相应的信息。通过提供可用于标准MR成像的更高分 辨率的结构信息，较早的疾病阶段和疾病特征二者的敏感性均可以被增加。
[0053] 该技术可以独立被采用，或者可以作为病情检查或现存扫描的一部分以用于添加 至结果诊断信息的诸如萎缩、损伤或脉管系统改变的改变而引发的病理。
[0054] 因为伴随大脑病理的许多肌理改变在非常小的尺度承担了改变，小的、良好定义 的大脑区域（诸如皮层、海马体、脑胼胝体）内的组织改变的结合高对比度的敏感测量，将 帮助提供对在各种形式的痴呆或其他病理或损伤引起的创伤中的病理更完整的理解并可 以被用作对疾病和确定治疗效果的诊断和评估工具。
[0055] 为了监控窄的或小的区域中的改变，需要选择性激发的内部体积的横断面大小和 形状的合适定义以及患者稳定性。必要的是，确保选择性激发的内部体积沿着可用R0I被 完全定位在目标组织内并在数据获取的持续时间内保持定位在该组织内。作为示例，人类 大脑中皮质厚度的范围大约为2-4_，皮质迷你柱延伸通过该厚度的一部分。因此，为了测 量聚焦在该组织上，大约1_高及2_厚的矩形横截面可以适合在皮层内使用，而不会太小 以至于严重损害信号振幅。为了保持定位感兴趣的组织区域内的选择性激发的内部体积， 例如在皮层中，患者动作必须保持最小化。处于这个目的，我们已经研发了一种用于主体稳 定的系统，包括头部支架，该头部支架稳固且舒服地将患者保持在位置中。在其当前实施方 式中，该固定装置包括解剖学形状的支架和围绕头部的衬垫，该支架由玻璃纤维制成，以及 一旦主体被固定，则为舒适稳定会扩展以符合对象头部（图16)。
[0056] 除了这种头部稳定固定装置，用于数据获取的程序已经被研发，通过该程序，高分 辨率3D定位参照图像在每个数据获取序列之前和之后被获取，以确保棱镜保持在感兴趣 的组织内。如果具有任何位移，则在重新开始数据获取之前棱镜被重新定位在感兴趣的组 织内。
[0057] 通过裁剪矩形横截面体积的横截面尺寸以适合在皮层内，用允许小的患者动作的 一些分配，可以获得皮质组织的采样。
[0058] 定位内部体积以沿着皮质褶皱的顶部运行使R0I最大化，并使得皮质迷你柱结构 被校准接近于垂直于获取方向的机会最大化以最大化结构信号，其中沿着R0I，棱镜横截面 停留在皮层中。
[0059] 体积可以进一步被定位以使其长轴沿着组织（诸如皮层）的弯曲部分而被定向， 该组织的弯曲部分包含重复的结构（诸如皮质迷你柱），并进一步被定向以使其正交地及 以正交的任一侧角度横切这些结构。以这种方式，差动测量可以通过比较结构频谱而进行， 该结构频谱从沿着获取方向在不同点所选择的多R0I获得。参照图像允许每个获得的频谱 与R0I的大脑组织中的位置相关，频谱数据从该位置中被获得；在每个R0I处结构的波长频 谱中的变化很大程度上是由于结构相对于获取方向的角度变化引起的。这种变化可以被用 于提供关于结构间隔及其整个组织的信息（图11)。随后的数学分析产生了关于目标结构 的组织的状态的改进信息。
[0060] 如在其他组织应用中，本发明的主要益处在于，因为特别是收集和分析MR数据的 新方式，因而结合内因和外因，可以在大范围的当前MR成像的顶部和对照-生成技术运行。 本地Tl，T2, T2*对照，突出脉管系统的BOLD (血氧水平依赖）成像，以突出CVD (脑血管疾 病）病理和血管、DTI (扩散张量成像）、ASL(动脉自旋标记）、钆和其他引入的对照剂及心 脏阶段频谱学中的Αβ沉积。该技术的应用仅通过信号生成的物理现象而被限制。
[0061] 如采用其他组织类型，大脑组织中的测量可以通过选择MR参数来进行以在不同 的结构或组织之间产生对照，因而突出了例如由水份含量高的组织（诸如脉管系统）与脂 肪含量高的组织（如以以下描述的方式围绕捆绑轴突的髓鞘）引起的信号差异。
[0062] 但是在定义用于MR激发的非常小的区域中出现了问题，诸如适合于皮层或大脑 的其它小区域所需的小的横截面体积。例如，用于数据获取的矩形棱镜内部体积的选择激 发通过在磁场梯度存在的情况中应用两个交叉的切片选择性的RF脉冲激发来在MR扫描仪 中完成。在内部体积具有足够小的横截面时，或通过梯度所选择的切片足够薄时，180°脉 冲切片选择的轮廓显著地与理想的矩形轻度轮廓偏离，导致想要的180°切片选择体积的 重要部分由除了简单的重新聚焦的180°脉冲的其他方式激发。这种远离180°状况的材 料接着将具有重大的横向磁化并且将产生自由感应衰减信号，该信号接着以读取梯度进行 编码。来自需要的体积外部的未被预编码的信号在回声的起始处产生了大信号，在回声读 取的前沿的开始，破坏来自期望的内部体积的信号。（回声被适时读取。）为了避免来自在 回声上的时间快速衰减的信号的污染，数据可以从回声的后沿获得。出于本文的目的（以 及以通常的说法）回声的中心将被定义为在k0处下降，以及前沿较早地适时出现并随后出 现后沿。
[0063] 然而，因为回声的下降沿随后适时出现，所以信号振幅较低，并且T2和T2*的效果 引起更大的信号衰退。为了获得具有ΤΙ、T2和T2*对照的棱镜数据而仍保持高信噪比，我 们已经设计了最大化所需要的对照和信号的脉冲序列而同时通过仅记录后沿数据来减少 或消除不适当编码的180°脉冲的影响。
[0064] 特别地，我们正在使用T1和T2*对照来通过分别提供对照以突出围绕柱中的 轴突的髓鞘形成（参见 David R. Chase 等，"fineSA Statistics and Repeatability Analysis"，2011年4月6日，共16页）以及突出在大脑皮层中并围绕白质的微脉管系统 来评估皮质迷你柱的结构。
[0065] 为突出髓鞘而研发的序列为PSSE获取脉冲序列（局部对称旋转回声），针对该 PSSE获取脉冲序列，对称旋转回声的局部傅里叶获取被用于允许较短的回声时间以及因此 在感兴趣的k值处的较强的信号。这允许获取皮质区域中或大脑的其他小区域中的T1对 照数据以得到脂肪含量高的物质（诸如涂在轴突周围的髓鞘）与周围含水量高的实体之间 的对照。PSSE(局部对称旋转回声）指的是以下事实：使用对称旋转回声的局部傅里叶获 取来获得数据（图14)。
[0066] 使用T2*对照突出脉管系统而研发的序列为PEASE (局部早期非对称旋转回声） 获取脉冲序列，针对该PEASE获取脉冲序列，感兴趣的k值在相对于旋转回声的较晚时间处 下降。通过从回声的后沿获取数据以避免FID泄漏，对照在脉管系统中的血液和周围的组 织之间发展，因为血液中的铁引起其MR信号的快速衰减；相对于来自周围组织的较亮的背 景，其呈现为暗色。在T2衰减已经大大减小信号之前，在k0之前放置旋转回声允许在记录 感兴趣的高频k值的时候T2*对照的较大发展。这就是PEASE (局部早期非对称旋转回声） 序列（图15)。
[0067] 第三序列已经被研发以突出连接至炎症性过程的发展的结构，这些过程常常通过 用T2对照成像。通过定位接近感兴趣的k值的旋转回声，但是对于发展T2对照来说太晚 了，信噪比被最大化。这是图17所示的PASE(局部非对称旋转回声）脉冲序列。
[0068] 除了这些序列，在研究中的皮质区域接近头盖骨的情况下表面线圈（surface coil)已经被用于信号获取，并直接倚靠对象的头部放置，以为了最大化信噪比。与来自标 准多元件（element)(非表面）线圈组件的即将可用的信号相比，紧密接近该线圈的皮质区 域导致了更大的信号。
[0069] 此外，该技术独立于MR扫描仪类型或场强是可应用的，并且如此可在临床和临床 前扫描仪二者上运行。
[0070] 在对于痴呆预测、诊断和监控的应用中，该技术能够被用于空间上从不同的大脑 区域及时间上通过纵向测量二者来获得差动信号，用于监控空间和时间的病理进展，并因 而获得关于所患疾病是AD还是一些其他形式的痴呆引起的病理的信息。
[0071] 例如，在AD中，体积改变伴随了萎缩第一次出现在内侧颞叶并接着发展为 外侧颞叶，并最终在晚期AD中为大脑额叶。恶化比率已经还被与认知障碍联系起来 (参见 Clifford R Jack, David S. Knopman, William J Jagust, Leslie M. Shaw, Paul S. Aisen, Michael ff. Weiner, Ronals C. Petersen, John Q. Trojanowski, "Hypothetical Model of Dynamic Biomarkers of the Alzheimer, s Pathological Cascade"，Lancet Neur〇l〇gy2010 ;9:119-28)。因此监控已知在AD病理中受到影响的大脑中的区域并跟随柱 状衰退的发展及其他组织改变以监控空间上的发展和改变速率，能够得到与疾病发展和治 疗阶段相关的重要信息。来自其他皮质区域（例如，通过疾病发展以不同速率受到影响的 区域）差动测量可以针对诊断的确认或响应于治疗的监控而进行对比。
[0072] 针对大脑中频谱特征中空间上和时间上的差别，另一个目标与在灰质和白质组 织信号强度中所观察到的变更相关，该强度伴随老龄化和认知障碍（参见DH Salat，SY Lee, AJ van der Kouwe, DN Greve, B Fischl, HD Rosas, ^Age-Associated Alterations in Cortical Gray and White Matter Signal Intensity and Gray to White Matter Contrast", Neuroimage· (2009)，48 (1) : 21-28)。现有技术针对大脑的磁共振细密肌理测量 技术的改进可能允许以该强度变化为基础评估和追踪机构改变。
[0073] 此外，对数据获取序列的改进可以被用于有利于依赖作为目标的组织。例如，对于 评估皮质迷你柱或其他有关的有序的、各向异性的肌理，相对于感兴趣的读取梯度角的细 密肌理的方向--沿着该方向可以获得回声，具有优选的校准。如这里优选的校准角度可 以沿着根据研究的结构以不同的位置进行变化，现有技术的磁共振细密肌理测量技术对于 这种情况的改进将以相对于组织来说一系列梯度角来获得连续的回声。在这种情况下，具 有根据研究的细密结构的优选的校准可能出现在一些列用于数据获取的梯度角的频带内。 可以例如在连续回声获取上使用的角度范围制定出螺旋轨道（图13)，但是确定一系列连 续梯度角的其他标准可以被使用。
[0074] -种可能的为皮质迷你柱组织增加敏感性的装置即将定位用于数据获取的取样 的体积（棱镜或其他选择性激发的内部体积），以使得得到数据所沿的方向横穿皮层的弯 曲部分，因此其以沿着长度的不断变化的角度与柱状结构交叉。在波长频谱和位置中的改 变会以数学上与迷你柱的间隔及其整体组织相关的方式反映出这种角度变化。沿着取样长 度的波长频谱中变化的取样因而提供了确定间隔及获得关于迷你柱的有序度的信息（即 病理发展的额外测量）的装置。对你迷住组织评估的最佳定位将使得获取方向与重复的结 构交叉，诸如处于90°的迷你柱与在90°的任一侧的角度。该方法在图11中被描述。
[0075] 在大脑组织中将现有技术的磁共振细密肌理测量技术应用于皮质结构（诸如迷 你柱）的间隔和规则性的可能的棱镜布置的示例如图12所示。类似的棱镜定位可以被用于 该技术的应用中以评估和监控在健康主体和认知障碍主体中所观察的皮质结构作为健康/ 病理的测量。图5描述了由皮质结构的组织成像产生的结构频谱以作为技术的一个目标描 述。
[0076] 虽然现有技术的磁共振细密肌理测量技术对运动是相当不敏感的，只要获取体积 保留在组织的相对同质区域中，非常小范围的区域中的测量可能是有问题的，由于运动在 区域之外进行。对以上讨论的现有技术的磁共振细密肌理测量的一些改进与确保获取体积 在数据获取期间保留在感兴趣的组织内相关。设想的对技术的改进将使用例如感应器、干 涉仪、照相机或其他感应设备和软件主动追踪患者运动，并使用该测量到的信息主动调整 获取体积的定位。
[0077] 用于在大脑病理中使用的上述磁共振细密肌理测量技术的改进的另一种使用即 将制定出活体皮质的各种控制区域的边界，作为功能的或其他大脑研究（大脑情况）的一 部分。这可以通过在这些边界被期望位于的附近一带的皮层的邻近区域获取数据来完成， 并且查找指示了边界处发生结构改变的合成频谱中的改变。数据分析中小的R0I的使用将 使能控制区域边界的高精密度定位。设想的两种可能方法将监控这些随着定位在以下位置 的读取方向的改变：1)平行于皮层或2)垂直于皮层，查找指示边界的频谱特征的改变。
[0078] 这些为了便于其在大脑病理中的使用而对现有技术的磁共振细密肌理测量技术 的改进可以单独或结合使用来评估/诊断和监控响应于一系列疾病和病理的大脑中任何 区域的改变、与创伤的大脑损伤相关联的改变，以及处于大脑功能研究中的改变。
[0079] 在基本的基于MR技术中的改进促进了监控随时间由于病理进展和症状增强而发 生的改变或者由于治疗方法提供了症状的改善而发生的改变。
[0080] 因此本发明具有多个方面，该多个方面可以单独实施或者根据需要进行各种组合 或子组合。而本发明的优选实施方式已经于此被公开和描述以出于示出的目的而不是限制 的目的，本领域技术人员应当理解的是在不背离所附权利要求大范围定义的本发明的思想 和范围的情况下可以进行各种形式和细节中的改变。
【权利要求】
1. 一种评估患者大脑状况或疾病的方法，包括： 在应用磁场梯度的情况下，沿着选择性激发的内部体积的获取轴获取空间编码的MR 回声，该内部体积定位在患者大脑中的目标区域内； 分析沿着所述选择性激发的内部体积中的获取轴的所述空间编码的MR回声，以得到 沿着所述内部体积的空间编码轴的感兴趣区域中的肌理波长的频谱； 相比较来自相同或不同患者对应的感兴趣区域中肌理波长的已知频谱，表征和评估来 自所述感兴趣区域的状况或疾病以及所述感兴趣区域中肌理波长的所述频谱。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性激发的内部体积被定位在所述患者的 皮质内。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在多个时间被重复并用于所述患者的皮 质中的多个感兴趣区域，以评估所述大脑疾病在空间上和时间上的发展。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性激发的内部体积被定位以沿着皮质褶 皱的顶部运行。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性激发的内部体积被定位以沿着皮质褶 皱的侧面运行。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述选择性激发的内部体积被定位以沿着皮质褶 皱的底部运行。
7. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括： 在包含非各向异性的重复结构并具有所述获取轴的感兴趣区域中，沿着所述患者的皮 质中的弯曲来定位所述选择性激发的内部体积，所述获取轴被定向以在正交的任意侧的角 度使所述结构交叉，因此在所述选择性激发的内部体积中沿着所述获取轴的不同的感兴趣 区域相对于所述磁场梯度具有不同的角度；以及 将所述来自沿着所述选择性激发的内部体积的不同的感兴趣区域的所述肌理波长进 行对比； 因而提供对柱状组织引起哪部分结构频谱的验证。
8. 根据权利要求1所述的方法，针对有序的、非各向异性的肌理的评估，该方法还包 括： 在相对于所述选择性激发的内部体积的所述获取轴的一系列读取梯度角处获取连续 的空间上编码的MR回声。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中沿着选择性激发的内部体积的所述空间上编码的 轴获取空间上编码的MR回声包括使用对称旋转回声的局部傅立叶获取以允许较短回声时 间并因此在感兴趣的k值处的较强信号； 因而在脂肪含量高的物质与水含量高的物质之间的大脑区域中获取对照数据。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中呈现在所述空间上编码的MR回声的前部的伪影 通过使用所述回声的后部来避免。
11. 根据权利要求1所述的方法，用于突出脉管系统，其中： 获取沿着选择性激发的内部体积的所述空间上编码的轴的空间上编码的MR回声，包 括使用旋转回声，其中感兴趣的k值在从旋转回声时间被转移的时间下降； 因而对照在所述脉管系统中的血液与周围组织之间发展。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中呈现在所述空间上编码的MR回声的前部的伪影 通过使用所述回声的下降沿来避免。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中对所述回声的后部上感兴趣的k值在较早的时 间产生以允许较好的信噪比，以用于突出有髓鞘的轴突与周围组织之间的对照； 因而通过使用局部傅立叶回声提供较大的信号。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中在kO之前放置所述旋转回声允许在感兴趣的高 频值被记录时且在T2衰减已经显著降低所述回声信号之间进行脉管系统与周围组织之间 的对照的更大开发。
15. 根据权利要求11所述的方法，其中所述旋转回声尽可能接近感兴趣的k值来定位 以突出炎症性结构与周围组织之间的对照。
16. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括：在获取所述空间上编码的MR回声和 所述选择性激发的内部体积接近患者头盖骨的时候，使用接近所述患者的头部的表面卷曲 来获得所述空间上编码的MR回声。
17. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括： 用获取轴定位所述选择性激发的内部体积，该获取轴穿过所述患者的皮质的弯曲部 分，以确保所述获取轴与所述患者的皮质的迷你柱结构在沿着通过所述皮质的所述获取轴 的不同角度校准；以及 使用在具有角度的频谱中所观察的改变来计算所述柱间隔和宽度并获得关于所述迷 你柱结构的有序度的信息以作为疾病进展的额外测量。
18. 根据权利要求1所述的方法，其中所述磁场梯度方向以90°及90°的任一侧的角 度交叉重复的结构。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述重复的结构为皮质迷你柱。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估皮质迷你柱的组 织中的改变。
21. 根据权利要求19所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估皮质迷你柱的组 织中的改变以作为评估自闭症和精神分裂症的一部分。
22. 根据权利要求19所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括在AD发病和进展中评 估皮质迷你柱的组织中的改变。
23. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法被用于诊断和评估痴呆引起的大脑疾 病。
24. 根据权利要求1所述的方法，其中表征所述疾病包括在痴呆引起的大脑疾病之间 进行区分。
25. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估所述疾病的进 展。
26. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估所述疾病的时间 上和空间上的进展。
27. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估淀粉样蛋白β斑 块沉积和大脑组织中和脉管系统内伴随的组织改变。
28. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估响应于痴呆发病 的所述患者的皮质内微脉管系统中的改变和潜在的白质。
29. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估白质中的改变。
30. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估伴随多发性硬化 症的白质中的改变。
31. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估响应于脑血管疾 病的发展的脉管系统和周围组织中的改变。
32. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估在伴随疾病发展 的组织中炎症性的影响。
33. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的疾病包括评估在大脑疾病的发 展和进展中伴随的组织肌理/结构的改变。
34. 根据权利要求1所述的方法，其中评估所述大脑的状况包括确定活体中所述患者 的皮质中控制区域的边界以在疾病和健康大脑中用于大脑功能的测量。
35. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括为了患者稳定性而使用头部支架。
36. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括为了高增益而使用表面卷曲。
37. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括使用对患者动作的实时测量和纠正。
38. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括，在沿着选择性激发的内部体积的所述 空间上编码的轴来获取空间上编码的MR回声的情况下，使用3D参考图像的重复获取，所述 内部体积在应用磁场梯度的情况下定位在患者大脑的目标区域内，以为了监控和纠正患者 的动作。
39. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括裁剪所述选择性激发的内部体积的横 截面，以适合在所选择的组织区域内。
40. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括使用PASE、PEASE或PSSE获取序列。
41. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括使用外因或内因对照。
42. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括监控所述大脑中疾病影响的空间上和 时间上的进展，以标识所述疾病并确定其进展。
43. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括监控由于老龄化和疾病造成的伴随着 组织MR信号敏感中大脑萎缩发展和变化的灰质和白质二者中的组织改变。
44. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括在测量系列期间将磁场梯度的变化角 度应用于连续回声的获取。
45. 根据权利要求1所述的方法，该方法还包括： 沿着组织的结构弯曲的感兴趣区域定位所述选择性激发的内部体积的轴；以及 沿着所述组织的结构弯曲测量结构频谱中的改变。
【文档编号】G01R33/56GK104094131SQ201280055725
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2011年9月13日
【发明者】T·W·詹姆斯, K·詹姆斯, L·W·法尔, D·R·蔡斯, J·M·布雷迪, J·拉弗蒂, J·P·海因里希 申请人:精锐医药有限公司