聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括聚甲酚磺醛和基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质中的稀释剂的加入可以利于聚甲酚磺醛在栓剂内的分散，提高栓剂的含量均匀度；所述渗透泵阴道膨胀栓能够使聚甲酚磺醛零级平稳释放，栓剂发挥药效更加均一，平缓，同时还可以延长聚甲酚磺醛对阴道的作用时间，并且所述稀释剂还可以促进聚甲酚磺醛的渗透；本发明所提供的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]聚甲酚磺醛，为间甲酚磺酸与甲醛聚合物的水溶液，含有聚甲酚磺醛为45.0%-55.0%，所述聚甲酚磺醛为红棕色的粘稠液体，强酸性，能与水任意混合；所述聚甲酚磺醛具有广谱抗菌作用，通过强酸和蛋白凝固作用杀灭细菌、真菌和滴虫等多种病原微生物；能选择地作用于发生病变的上皮细胞及异位的柱状上皮，使之凝固、变性、脱落，并促进组织修复，而对正常的鱗状上皮细胞无影响，目前临床上主要用于治疗宫颈糜烂、宫颈炎、细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎等各类阴道炎、外阴瘙痒、使用子宫托造成的压迫性溃疡。
[0003]现有技术中所述的聚甲酚磺醛制剂主要包括聚甲酚磺醛注射剂、凝胶剂和栓剂，在治疗例如阴道炎等妇科疾病时，栓剂的使用最广，可被大多数患者接受，疗效更好。
[0004]目前对聚甲酚磺醛栓剂的研究较少；聚甲酚磺醛本身为粘稠的液体，在栓剂中分布不均匀，不利干与其他辅料混合，含量均匀度差；同时聚甲酚磺醛属于强酸性物质，在制成栓剂时可以保持阴道内的酸性环境，但由于其释放不稳定，常出现阴道内聚甲酚磺醛栓的浓度分布不均匀，出现阴道局部酸性过高的问题；并且普通聚甲酚磺醛栓剂还存在着不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。
【发明内容】
[0005]为了解决上述技术问题，使聚甲酚磺醛在栓剂内均匀分散，提高其含量均匀度，本发明研究了一种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了ー种能够控制上述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0006]本发明具体技术方案如下:
[0007]本发明提供ー种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括聚甲酚磺醛、基质和可膨胀的膨胀载体；所述聚甲酚磺醛与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0008]聚甲酚磺醛 4-20
[0009]基质50-200
[0010]膨胀载体50-400
[0011]所述基质包括合成脂肪酸酷、天然脂肪酸酷、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酷、分馏油、硬脂酸酯或胶体化合物中的ー种或多种；
[0012]所述合成脂肪酸酷包括混合脂肪酸甘油酷、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酷、半合成椰油酷、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的ー种或多种；
[0013]所述天然脂肪酸酷包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的ー种或多种；[0014]所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0015]所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的ー种或多种；
[0016]所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的ー种或多种；
[0017]所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的ー种或多种；
[0018]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases—MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的ー种或多种；
[0019]所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；
[0020]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酷、硬脂酸棕榈甘油酷、聚乙二醇单硬脂酸酷、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的ー种或多种；
[0021]所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的ー种或多种。
[0022]本发明所述的英文名称的基质收录于《エ业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.エ业药剂学理论与实践，化学エ业出版社，第二版:215-217)。
[0023]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技木”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药基质)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，減少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技木”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0024]进ー步，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0025]聚甲酚磺醛 5-15
[0026]基质100-180[0027]膨胀载体80-250
[0028]所述基质是氢化油、水溶性基质和硬脂酸酯的混合物，所述硬脂酸酯的重量份数占混合物的5%-10%。所述基质能够有助于聚甲酚磺醛释放，并且能够使栓剂表面更加光滑，提高患者的依从性。
[0029]更进一歩，所述氢化油为氢化蓖麻油，所述水溶性基质为泊洛沙姆，所述硬脂酸为乙二醇单硬脂酸酷，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0030]
【权利要求】
1.ー种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括聚甲酚磺醛、基质和可膨胀的膨胀载体；所述聚甲酚磺醛与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 聚甲酚磺醛 4-20 基质50-200 膨胀载体50-400 所述基质包括合成脂肪酸酷、天然脂肪酸酷、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酷、分馏油、硬脂酸酯或胶体化合物中的ー种或多种； 所述合成脂肪酸酷包括混合脂肪酸甘油酷、硬脂酸丙二醇酯、半合成脂肪酸甘油酷、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的ー种或多种； 所述天然脂肪酸酷包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的ー种或多种； 所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种； 所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；` 所述甘油酯包括甘油三棕榈酸酷、甘油三硬脂酸酷、甘油山嵛酸酯或月桂酸甘油三酯中的ー种或多种； 所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油； 所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酷、硬脂酸棕榈甘油酷、聚乙二醇单硬脂酸酷、こ二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的ー种或多种； 所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的ー种或多种。
2.如权利要求1所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 聚甲酚磺醛 5-15 基质100-180 膨胀载体80-250 所述基质是氢化油、水溶性基质和硬脂酸酯的混合物，所述硬脂酸酯的重量份数占混合物的5%-10%。
3.如权利要求2所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述氢化油为氢化蓖麻油，所述水溶性基质为泊洛沙姆，所述硬脂酸为乙二醇单硬脂酸酷，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
4.如权利要求1所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的稀释剂，所述稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇或葡萄糖中的ー种或多种。
5.如权利要求4所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在干，所述膨胀栓的最外层包裹半透性包衣制得滲透泵阴道膨胀栓，所述半透性包衣上帯有至少ー个释药孔；所述半透性包衣包括重量份为2-10份的高分子材料和3-12份的增塑剂；所述高分子材料包括甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯共聚物或2-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种与甲基丙烯酸十二酷的混合物，所述增塑剂包括鲸蜡醇、硬质醇、肉豆蘧醇或硬脂酸中的ー种或多种；所述释药孔的直径为0.3-0.5毫米，所述膨胀栓包衣后增重1%_4%。
6.如权利要求5所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述高分子材料为甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸十二酷的混合物，所述甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸十二酷的重量份数比为4-8:1-5。
7.如权利要求1- 6任一所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
8.如权利要求5所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的制备方法，其特征在干，所述方法包括如下步骤: 1)含药基质的制备: a.将基质置于水浴中加热熔融； b.将稀释剂粉碎，过80-100目筛，搅拌下缓慢加入聚甲酚磺醛，混合均匀，制得混合物； c.搅拌下将b步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀，制得含药基质； 2)膨胀栓的制备:将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得栓剂； 3)半透性包衣的制备: d.将高分子材料溶于こ醇中，搅拌下加入增塑剂,制成こ醇均一液； 4)将膨胀栓置于包衣锅中，用步骤d所述的均一液喷雾包衣，冷冻干燥，制得半透性包衣膨胀栓,包衣后增重1%_4% ； 5)采用机械钻孔或激光打孔在半透性包衣膨胀栓表面打出0.3-0.5毫米的释药孔，制成渗透泵阴道膨胀栓。
9.如权利要求1-6或8任一所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少ー种方法:1)膨胀值測定方法如下: a.沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，測定所述膨胀载体的初始长度H ； b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓饱和吸水后，測定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
10.如权利要求9所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少ー种检测方法: I)膨胀值測定方法如下: a.先沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，測定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度測量若干次，求平均值Hi ； b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓进行融变时限检测后，測定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度測量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
? hz Pl =——
Hi
(I) 其中，Pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 或，膨胀值測定方法如下:a.先在ー个角度沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的轴向选取ー处或若干位置，測定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度測量若干次，求平均值Ri ； b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓进行融变时限检测后，測定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r ;再滚动不同角度測量若干次，求膨胀后平均直径ri ； c.计算所述膨胀值时，按II式计算；
11.如权利要求10所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法，其特 征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少ー种方法: 1)膨胀值測定方法: 取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒測定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剰余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值巧，计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； 2)重量差异测定方法: 取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400mlこ醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300mlこ醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用カ挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】G01G17/00GK103520087SQ201310473093
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世