曲美他嗪衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，本发明公开了一种曲美他嗪衍生物I，即N,N-[(2,3,4-三甲氧苯基)二甲基]哌嗪，及其制备方法；本发明解决了盐酸曲美他嗪药物及其制剂中杂质的结构确证及合成方法，以及将制备的杂质对照品用于盐酸曲美他嗪及其制剂质量控制中的用途。
【专利说明】曲美他嗪衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及了一种曲美他嗪衍生物I，即N，N-[ (2，3，4_ 二甲氧苯基)二甲基]哌嗪，及其制备方法，及用途。
【背景技术】
[0002]曲美他嗪通过保障缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境的同时确保离子泵的功能，完善和跨膜纳-钾泵正常转运。动物实验显示，曲美他嗪有助于维持缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，还能缩小实心肌梗死的范围，并且不会产生任何的直接血流动力学效果。心绞痛病人的对照试验显示，在人体内可增加冠状动脉血流储备，治疗由延缓运动诱发的心肌缺血，并可限制快速血压波动且不引起心率显著变化，显著减小心绞痛发作频率。曲美他嗪具有良好的安全性和可靠的疗效，正越来越广泛地应用于临床。
[0003]曲美他嗪衍生物I的化学名为:N，N-[(2，3，4_三甲氧苯基)二甲基]哌嗪，结构
如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种曲美他嗪衍生物I，I如下式i所示:
2.根据权利要求1所述衍生物I，其特征在于:衍生物I的制备是以哌嗪为反应起始原料，与2，3，4_三甲氧基苯甲醛反应制得。
3.根据权利要求2所述衍生物I，其特征在于:衍生物I的制备方法为: (1)向压力釜中，投2，3，4-三甲氧基苯甲醛、哌嗪、溶剂和催化剂，密闭排除釜内空气后，通氢气，搅拌、进行加压反应； (2)反应完成，过滤，除去催化剂，将滤液浓缩至干，加水和盐酸调解pH至1-2； (3)过滤，干燥得衍生物I。
4.根据权利要求3所述衍生物I，其特征在于:上述制备方法中，溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃；催化剂是钯碳。
5.根据权利要求2所述衍生物I，其特征在于:2，3，4_三甲氧基苯甲醛与哌嗪投料摩尔比值为I~4。
6.根据权利要求5所述衍生物I，其特征在于:2，3，4_三甲氧基苯甲醛与哌嗪投料摩尔比值为1.8~2.2。
7.根据权利要求1所述曲美他嗪衍生物I，其特征在于:衍生物I作为标准品或对照品用于曲美他嗪及其盐的质量控制。
8.根据权利要求1所述曲美他嗪衍生物I，其特征在于:衍生物I作为标准品或对照品用于盐酸曲美他嗪制剂的质量控制。
9.根据权利要求7所述衍生物I，其特征在于:衍生物I应用于盐酸曲美他嗪的HPLC检测中，色谱条件如下: 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-甲醇-乙腈-庚烷磺酸钠溶液(取庚烷磺酸钠5.5g，加磷酸3ml，用水稀释至100ml，摇匀，即得)(55:45:10:3)为流动相；检测波长为210nm ;理论板数按盐酸曲美他嗪峰计算应不低于4000 ;盐酸曲美他嗪峰和相邻峰的分尚度应付合规定。
【文档编号】G01N30/02GK103554057SQ201310567723
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月13日 优先权日:2013年11月13日
【发明者】杨波, 郭亚兵, 朱墨, 陈国华 申请人:武汉武药科技有限公司