钙代谢化合物的制作方法

专利名称：钙代谢化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够抑制钙受体活性的化合物和这些化合物的用途。优选地，将本文叙述的化合物对病人给药获得治疗效果。
背景技术：
人体中的某些细胞不仅应答化学信号，而且应答离子如细胞外的钙离子(Ca2+)。细胞外的Ca2+是处于严格的稳态控制下，并调节各种过程，如血液凝块，和神经和肌肉的兴奋，和适当的骨的形成。
钙受体蛋白使某些特异细胞对细胞外的Ca2+浓度的变化作出应答。例如，细胞外Ca2+抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素，抑制破骨细胞吸收骨，并刺激C-细胞分泌降钙素。
PTH是血液和细胞外体液中调节Ca2+稳态的基本内分泌因子。通过作用于骨和肾细胞，PTH增加了血液中Ca2+的水平。这增加了细胞外的Ca2+，然后起负反馈信号的作用，抑制PTH的分泌。细胞外的Ca2+和PTH分泌的交互关系形成了维持身体的Ca2+稳定状态的重要机制。
细胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞，调节PTH的分泌。已经证实了存在可以检测细胞外Ca2+的变化的甲状旁腺细胞表面蛋白质。(Brown等人，自然学366:574,1993)。在甲状旁腺细胞中，这一蛋白，钙受体，的作用是细胞外Ca2+的受体，检测细胞外Ca2+的离子浓度的变化，并启动功能性细胞应答，PTH分泌。
细胞外Ca2+可以对不同细胞功能产生效果，Nemeth等人，细胞钙11:319,1990中有综述。Nemeth，细胞钙11:323,1990中讨论了细胞外Ca2+在滤泡旁细胞(C-细胞)和甲状旁腺细胞中的作用。显示这些细胞表达出具有同样的钙受体。(参见，Brown等人，自然学366:574,1993；Mithal等人，骨矿质研究杂志9,Suppl.1,s282,1994；Rogers等人，骨矿质研究杂志9,Suppl,1,s409,1994；Garrett等人，内分泌学136:5202-5211,1995)。Zaidi，生物科学报告10:493,1990讨论了细胞外Ca2+对骨破骨细胞的作用。
在参考文献如Nemeth等人，在“在健康人和病人中结合钙的蛋白质”1987，学术出版社，pp33-35；Brown等人，内分泌学128:3047,1991；Chen等人，J.Bone Miner.Res.5:581,1990；和Zaidi等人，生物物理和生物化学研究通讯167:807,1990讨论了各种分子体外模仿细胞外Ca2+的能力。
Nemeth等人，PCT/US92/07175，国际公开号WO93/04373,Nemeth等人，PCT/US93/01642，国际公开号WO94/18959，和Nemeth等人，PCT/US94/12117，国际公开号WO95/11211描述了钙活性受体分子的特征，并将钙分解物称为能够抑制钙受体活性的化合物。例如，WO94/18959第8页，2-13行表示申请人是第一位叙述了在这些Ca2+受体中鉴定活化的分子的方法，并将活化分子在有用的钙模拟物或钙代谢物的发现，开发，设计，修饰和/或构建中用作领头分子，这两种物质在Ca2+受体中是活化的。这样的钙模拟物或钙代谢物可用于治疗各种疾病状态，这些疾病的特征是一种或多种成分例如多肽，如激素，酶或生长因子的水平不正常，这些成分的表达和/或分泌受到一种或多种Ca2+受体的调节或影响。
背景中提供的参考文献不认为是对待审的权利要求具有优先权技术。
发明概要本发明描述了钙代谢化合物的特征。“钙代谢化合物”是指能够抑制钙受体活性的化合物。化合物“抑制钙受体活性”的能力指引起一种或多种钙受体活性的减低的化合物，这种减低是由细胞外Ca2+引起的。
下面叙述了钙代谢化合物在病人中抑制钙受体活性和/或获得有益的效果的用途。下面同时叙述了可以用来获得其它钙代谢化合物的技术。
描述钙代谢化合物特征的一个例子是具有下面化学式的结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物
结构Ⅰ
其中R1选自一组类包括芳基，较长的烷基，和环烷基；R2选自一组类包括低碳烷基，环烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2,SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分别是较低碳烷基或一起的环丙基；R5是芳基；R6，如果存在，是氢，低碳烷基或低碳烯基，其中如果R2是=O,R6不存在；Y1是共价键，亚烷基，或亚烯基；Y2是亚烷基；Y3是亚烷基；和Z选自包括共价键，O,S,NH,N-低碳烷基，亚烷基，亚烯基，亚炔基，假设如果Z是O,S,NH，或N-低烷基，那么Y1不是共价键，进一步假设Y1和Z可以一起是共价键；和药学可接受盐和其复合物。
下文的部分Ⅱ定义了术语芳基较长长度的烃基，低级烃基，环烃基，烷氧基，亚甲基，亚烯基和亚炔基，以及可能的替代基。下文的部分Ⅱ同时提供了本说明书中叙述的其它化学基团的定义。
如下文的实施例1中叙述的“钙受体抑制剂测试”测量，优选的钙代谢化合物具有IC50≤50微摩尔，甚至更优选的具有IC50＜10微摩尔，更优选的具有IC50＜1微摩尔。
所以，本发明的第一方面描述了通过对病人给药治疗有效量的结构Iα,α-双取代芳基烷基胺衍生物治疗病人的方法。例如可以进行治疗以便阻止患有疾病的病人的疾病的发展或预防性地阻止或防止疾病的发生。
治疗有效量是指通过阻止病人的疾病的发展或防止疾病的发生获得治疗效果的化合物的量。优选地，它是使病人的疾病或功能紊乱的一种或多种症状得到一定程度的缓解；部分或完全使与疾病或功能紊乱相关或成为其原因的生理或生化参数恢复到正常水平；和/或减弱功能紊乱的疾病的发生可能性的量。
“患病者”是指哺乳动物，这些动物中以体内或体外抑制钙受体活性的能力为特征的化合物将具有有益的效果。优选地，患者是人。
利用医学职业人士已知的标准技术可以鉴定得益于给药治疗量的钙代谢化合物的病人。通过抑制一种或多种钙受体活性可以治疗的疾病或功能紊乱，包括一种或多种下面的类型(1)特征为不正常的骨和体内矿质平衡稳定状态；(2)特征为不正常量的细胞外或细胞内信使，该信使的产生受到一种或多种钙受体活性的影响；(3)特征为细胞内或细胞外信使的不正常作用(例如，在种类或数量上的不同效果)，该信使的car.本身得到一种或多种钙受体活性的改良；和(4)其它疾病或功能紊乱，其中抑制一种或多种钙受体活性发挥了有益的效果，例如，在受体活性刺激细胞内或细胞外信使的产生的疾病或功能紊乱中，该信使的产生补偿了不正常的量的不同信使。我们确信细胞外信使的例子包括无机离子，激素，神经递质，生长因子，和趋化因子，抑制钙受体活性可以影响细胞外信使的分泌和/或效果。细胞内信使的例子包括cAMP,cGMP,IP3，钙，镁，和二酰甘油。
优选地，患者是患有下面一个或多个特征的疾病或功能紊乱的人(1)不正常的骨或矿质稳定状态；(2)不正常量的细胞外或细胞内信使，这种状况被能够影响一种或多种钙受体活性的化合物改良；和(3)细胞内或细胞外信使的不正常作用，可通过能够影响一种或多种钙受体活性的化合物来改善。
优选地，疾病或功能紊乱的特征是不正常的骨和矿质稳态，更优选地说是钙稳态。不正常的钙稳态的特征是下面的一种或多种活动(1)血清钙的不正常增加或下降；(2)钙的尿排出不正常地增加或下降；(3)例如通过骨矿质密度测量评估发现的骨钙水平不正常增加或下降；(4)饮食钙的不正常的吸收；(5)影响血清钙水平如PTH和降钙素的信使的生产和/或释放不正常地增加或下降；和(6)影响血清钙水平的信使引发的应答中的不正常变化。钙稳态的这些不同的方面的不正常增加或下降与普通人群中的情况相关，并通常与疾病或功能紊乱相关。
优选地，将钙代谢化合物用于治疗选自包括下面疾病的组的疾病或功能紊乱甲状旁腺功能减退，骨肉瘤，牙周病，骨折愈合，骨关节炎，类风湿关节炎，Paget疾病，体液恶性高血钙，和骨质疏松。
本发明的另一方面叙述了治疗病人的方法，包括对病人给药足够增加血清PTH水平的量的钙代谢化合物。优选地，该方法的进行是通过给药有效量的化合物，该量引起持久地和/或定量地增加足够具有治疗效果的血清PTH水平。
可以通过增加血清的PTH阻止患有疾病的病人的疾病的发展或预防性地阻止或防止疾病的发生获得治疗效果。可以例如，对血清PTH不正常地低的人；或没有低血清PTH但正在增加PTH的人进行预防性治疗，具有有益的效果。血清PTH不正常地低是指血清PTH水平低于普通人群，优选地是指与疾病和疾病的发生相关的量。
增加血清PTH水平可以用于治疗不同类型的疾病包括骨和矿质相关的疾病。
在不同的实施方案中，对病人给药化合物引起血清PTH持续增加达到1小时，约1到约24小时，约1到12小时，约1到6小时，约1到5小时，约1到4小时，约2到5小时，约2到4小时，或约3到6小时。
在其它不同的实施方案中，对病人给药该化合物引起血清PTH高于病人的血清PTH峰值的0.5倍，0.5到5倍，5倍到10倍，和至少10倍。同时对未进行治疗的病人也测量了峰值血清水平。
本发明的另一方面描述了结构Ⅰ钙代谢化合物的特征。
本发明的另一方面描述了包括药学可接受载体和本文叙述的钙代谢化合物的药学组合物的特征。该药学组合物含有适于进入哺乳动物优选地，人类的给药形式的钙代谢化合物。优选地，药学组合物含有足以对人类起治疗效果的适当的药学剂量形式的钙代谢化合物的量。但是，多倍剂量的药学组合物可以用于治疗病人。
与适于给药的剂量形式有关的问题和因素是本领域已知的，包括潜在的毒性效果，可溶性，给药途径，活性的维持。例如注射进血液的药学组合物应该是可溶的。
本发明的另一方面描述了筛选能够抑制钙受体活性的结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物的方法。该方法包括将具有钙受体的细胞与结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物接触，测量该化合物抑制钙受体活性的能力。
筛选方法可以在体内或体外进行，并在鉴定最能起钙代谢化合物作用的结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物时特别有用。体内测试包括测量与钙受体活性相关的生理参数，如血清激素水平或血清钙离子浓度。体外测试包括测量钙代谢化合物影响细胞内钙浓度，或细胞激素的分泌的能力。钙代谢化合物影响激素水平的例子包括PTH和降钙素。
本文叙述的钙代谢化合物可以用作体内或体外方法的一部分。优选地，在体内使用该化合物在病人中获得有益的效果。体外使用的，和其它体内使用的例子包括用于鉴定其它钙代谢化合物的方法和用作研究钙受体活性或在不同有机体中抑制钙受体活性的生理作用的工具。
从下面本发明的详细说明，实施例，和权利要求将能明了本发明的其它特征和优点。本发明的详细说明本专利申请通过说明这样的化合物增加PTH分泌的能力证实了钙代谢化合物对细胞发挥生理相关作用的能力并同时鉴定了钙代谢化合物的靶位点。我们相信本申请是首次证明钙代谢化合物可以增加PTH的分泌。
钙受体存在于不同的细胞类型，能调节不同的细胞类型中的各种应答。当我们确信本文叙述的钙代谢化合物通过钙受体活性调节位点作用于钙受体时，除非权利要求中明确声明化合物通过在这样一个位点作用于钙受体发挥效果，不存在任何意图限制要求保护的方法或化合物需要抑制钙受体活性或任何特殊的作用方式。相反，本说明书证明了能够抑制钙受体活性的化合物发挥了明显的生理效果，该化合物的钙分解活性可以体内或体外地测量。例如，本申请书证明不同钙代谢化合物防止Ca2+对PTH的抑制，和从而导致增加PTH释放的能力。
利用标记化合物与竞争性结合测试格式中的位点结合可以鉴定化合物与钙受体活性调节位点的结合。
本文叙述的优选的钙代谢化合物是能够抑制钙受体活性的结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物。本发明的其它方面包括可以用于鉴定结构Ⅰα,α,-双取代芳基烷基胺衍生物的试验，预期这些衍生物能有效地抑制钙受体活性，和/或在病人中发挥治疗效果；优选的结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物的基团；和本文叙述的化合物治疗不同疾病或功能紊乱的用途。Ⅰ．钙受体活性钙受体应答细胞外钙水平的变化。由钙受体活性导致的准确的变化取决于特定的受体和含有受体的细胞。例如，钙对甲状旁腺细胞中的钙受体的体外作用包括如下1．内部钙[Ca2+]的增加。这种增加是由于外部钙的流入和/或内部钙的移动。内部钙的增加的特征包括如下(a)1微摩尔La3+或1微摩尔Gd3+难于抑制的快速(达到峰值的时间＜5秒)和短暂的[Ca2+]i的增加，这种增加通过肌霉素预处理消失(缺乏细胞外Ca2+)；(b)这种增加不受二氢吡啶的抑制；(c)通过10毫摩尔的氟化钠预处理10分钟，这种短暂的增加消失；(d)通过蛋白质激酶C(PKC)的活化剂，如佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)，欧瑞香素或(-)-吲哚内酰胺V预处理，这种短暂的增加。蛋白质激酶C活化剂的总效应是将钙浓度应答曲线位移到右边而不影响最大应答值；和(e)用百日咳毒素(100纳克/毫升，大于4小时)预处理不影响增加。
2．肌醇1,4,5-三磷酸和/或二酰甘油的形成快速增加(＜30秒)。用百日咳毒素(100纳克/毫升，大于4小时)预处理不影响这一增加；3．抑制多巴胺和异丙基肾上腺素刺激的环AMP的形成。这一效应受到百日咳毒素预处理而阻止(100纳克/毫升，大于4小时)；和4．抑制PTH的分泌。用百日咳毒素预处理(100纳克/毫升，4小时)不影响抑制PTH的分泌。
利用如下面的实施例中叙述的和一些出版物中描述的技术，如Nemeth等人，PCT/US92/07175公开物中叙述的，国际公开号WO93/04373,Nemeth等人，PCT/US93/01642，国际公开号WO94/18959，和Nemeth等人PCT/us94/12117，国际公开号WO95/11211(其中每个引入本文作为参考)所述的技术可以确定化合物的钙代谢活性。
钙代谢活性依赖于细胞类型而变化，其中活性得到测量。例如，当体外测试甲状旁腺细胞时钙代谢化合物具有一个或多个，和最好全部下面的特征1．该化合物部分或完全阻止了增加细胞外Ca2+浓度的能力，包括(a)增加[Ca2+]i，(b)移动细胞内Ca2+,(c)增加肌醇-1,4,5-三磷酸的形成，(d)降低多巴胺或异丙基肾上腺素刺激的环AMP的形成，和(e)抑制PTH的分泌。
2．该化合物阻止用来自牛和人甲状旁腺细胞的poly(A+)-mRNA注射的非洲蟾蜍卵母细胞中的Cl-流动，该氯离子流是由细胞外Ca2+引发的，但在用水注射的非洲蟾蜍中没有；和3．同样地，该化合物阻止了用克隆的表达钙受体的核酸注射的x非洲蟾蜍的卵母细胞中的应答，该应答是由细胞外Ca2+或钙模拟化合物(即，能够模仿细胞外Ca2+效应的化合物，包括加强细胞外Ca2+效应的化合物)引发的。
钙受体存在于不同的细胞中。下面的一些细胞应答细胞外Ca2+中的药理学效应是与钙受体的存在一致的甲状旁腺细胞，骨破骨细胞，肾小球旁肾细胞，近端小管肾细胞，远端小管肾细胞，中央神经系统细胞，周边神经系统细胞，Henle环和/或收集导管的粗上行支管细胞，表皮的角质细胞，甲状腺的滤泡旁细胞(C-细胞)，肠细胞，胎盘中的营养细胞，血小板，血管平滑肌细胞，心脏心房细胞，胃泌激素分泌细胞，胰高血糖素分泌细胞，肾血管细胞，乳房细胞，胰腺中的内分泌和外分泌细胞，脂质/脂肪细胞，免疫细胞，GI神经束细胞，皮肤细胞，肾上腺细胞，垂体细胞，下丘脑细胞和穹隆下器官细胞。
利用物理数据如与编码钙受体的核酸杂交，已经证实了下面细胞上存在钙受体甲状旁腺细胞，中央神经系统细胞，周边神经系统细胞，肾中的Henle环和/或收集导管的厚髓袢升支细胞，甲状腺的滤泡旁细胞(C-细胞)，肠细胞，GI神经束细胞，垂体细胞，下丘脑细胞，穹隆下器官细胞，和胰腺内分泌和外分泌细胞。
Ⅱ.α,α-双取代芳基烷基胺衍生物结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物具有下面的化学式结构Ⅰ
其中R1选自一组类包括烷基，较长长度的烷基，和环烃基。优选地，R1是可选择的取代苯基；可选择的取代吡啶基；可选择的取代苯并硫吡喃；可选择的取代咔唑；可选择的取代萘基；可选择的取代四氢萘基；可选择的取代更长的烷基；可选择的取代更长的烯基或可选择的取代环烷基。
更可优选，R1是可选择的取代苯基；可选择的取代萘基；可选择的取代吡啶基；可选择的取代苯并硫代吡喃基；可选择的取代咔唑；非取代的较长长度的烷基；非取代的较长长度的烯基；或单一取代的较长长度的烷基或烯基，其中单一取代基是可选择的取代苯基，或可选择的取代环烷基，假如可选择的取代苯基或可选择的取代环烷基可以有一到四个取代基，每个都分别选自包括烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH的组。
R2选自一组类包括较低碳烷基，环烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烃基，C(O)NH-低碳烃基，C(O)N(低碳烃基)2,SH,S-低碳烃基，NH2,-NH-低碳烃基，和N(低碳烃基)2。更优选地，R2是OH或烷氧基，甚至更优选地，R2是OH或甲氧基。
R3和R4分别是低碳烃基或一起是环丙基，优选地R3和R4分别是低碳烃基，更优选地，R3和R4分别是甲基或乙基。
R5是芳基。优选地，R5是可选择的取代萘基或可选择的取代苯基。更优选地，R5是在间或对位置具有取代基的取代苯并可选择地含有其它取代基；R6，如果存在是氢，低碳烃基或低碳烯基，其中如果R2是=O,R6不存在。优选地R6是氢或低碳烷基，更优选地R6是氢。
Y1是共价键，亚烷基，或亚烯基。优选地，Y1是共价键或低碳亚烷基，更优选地，Y1亚甲基。
Y2是亚烷基。优选地Y2是低碳亚烷基。更优选地Y2是亚甲基。
Y3是亚烷基。优选地Y3是低碳亚烷基。更优选地Y3是亚甲基。
Z选自一组类包括共价键，O,S,NH,N-低碳烃基，亚烷基，亚烯基，和亚炔基，如果Z是O,S,NH，或N-低碳烃基，那么Y1不是共价键，进一步假设Y1和Z可以一起是共价键。优选地，Z选自包括下面内容的组共价键，O,S,NH,N-低碳烃基，和亚烷基。更优选地，Z是O,S，低碳亚烷基，甚至更优选地，Z是O；和药学可接受盐和其复合物。
“烃基”指烷基，烯基，炔基。“低碳烃基”指低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基，可优选地低碳烷基。
“烯基”指在碳原子之间至少含有一个碳碳双键并含有连接在一起的2-15个碳原子的可选择取代碳氢基团。烯基碳氢基团可以是直链或含有一个或多个支链。支链和直链烯基优选地含有2到7个碳，其中每个可以有选择地取代。烯基取代基分别选自包括下面内容的组低碳烷基，低碳烯基，卤素，烷氧基，低碳卤代烷基，低碳卤代烷氧基，亚甲二氧基，非取代芳基，非取代环烷基，OH,SH,CN,NO,NO2,NH2,CH=NNHC(O)NH2,CH=NNHC(S)NH2,CH2O-低碳烷基，C(O)低碳烷基，C(O)NH2,C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，NH-较长的烷基，N(低碳烷基)2，NHC(O)非取代芳基，NHC(O)低碳烷基，N=N-非取代芳基，NHC(O)NH2,N(低碳烷基)C(O)低碳烷基，NHC(S)低碳烷基，N(低碳烷基)C(S)低碳烷基，NHS(O)低碳烷基，N(低碳烷基)S(O)低碳烷基，OC(O)低碳烷基，OCH2C(O)OH,OC(S)低碳烷基，S(O)低碳烷基，SC(O)低碳烷基，S-低碳烷基，S-低碳卤代烷基，SO2-低碳烷基，SO2低碳卤代烷基，S(O)2NH2,S(O)2NH-低碳烷基，和S(O)2N(低碳烷基)2。优选地，存在不超过三个取代基。甚至更优选地，烯基是低碳烯基，是含有2-4个碳的非取代的支链或直链烯基。
“烷基”指通过单一的碳一碳键连接，具有连接起来的1-15个碳原子的可选择的取代碳氢基团。烷基碳氢基团可以是直链或含有1或多个支链。支和直链烷基优选地含有1到7个碳，其中每个可以有选择地取代。烷基取代基分别选自上面对烯基叙述的取代基。优选地，不存在超过三个的取代基。更优选地，烷基是低碳烷基，是长度为1到4个碳的非取代支或直链烷基。
“炔基”指在碳原子之间至少含有一个碳一碳三键并含有2-15个连接起来的碳原子的可选择取代碳氢基团。炔基碳氢基团可以是直链或含有一个或多个支链。支链和直链炔基优选地含有2到7个碳，其中每个可以可选择地取代。炔基取代基分别选自上面对烯基叙述的取代基。优选地不存在超过三个取代基。更优选地，炔基是低碳炔基，是含有2到4个碳的非取代支链或直链炔基。
“亚烯基”指在碳原子之间至少含有一个碳一碳双键的可选择的取代碳氢链。亚烯基链具有2到6个碳并在两个位置连接于其它功能基团和结构部分。亚烯基取代基分别选自上面对烯基叙述的取代基。优选地，存在不超过三个取代基。更优选地，亚烯基是“低碳烯”，是具有2到3个碳的非取代的支或直链烯。
“烷氧基”指将氧连接到长度为1到12个碳原子的非取代烷基上，优选地长度为1到2个碳。更优选地，烷氧基是甲氧基。
“亚烷基”指在碳原子之间只含有碳一碳单键的可选择的取代碳氢链。亚烷基具有1到6个碳，并在两个位置连接于其它功能基团或结构成分。亚烷基取代基分别选自上面对烯基叙述的取代基。优选地，存在不超过三个取代基。更优选地，亚烷基是“低碳亚烷基”，是含有1到3个碳的非取代支或直链亚烷基。
“亚炔基”指在碳原子之间至少含有一个碳一碳三键的可选择取代碳氢链。亚炔基链含有2到6个碳并在两个位置连接于其它功能基团或结构部分。亚炔基取代基分别选自上面对烯基叙述的取代基。更优选地，亚炔基是“低碳亚炔基”，是含有2到3个碳的非取代支链或直链亚炔基。
“芳基”指至少具有共轭π电子系统的取代芳香基团，该系统含有多达两个共轭或稠合环系统。芳基包括碳环芳基，杂环芳基和双芳基基团，所有这些可以可选择地取代。优选地，芳基是可选择的的取代苯基，可部选择的取代吡啶基，可选择的取代苯并硫代吡喃基，可选择的取代咔唑，可选择的取代萘基，可选择的取代四氢萘基。
对于结构Ⅰ左手R1芳基和结构Ⅰ右手R5芳基，不同的取代基是优选的。优选地，芳基含有不超过五个独立的选定的取代基。
优选地，当R1是芳基时，芳基是可选择的取代苯基，可选择的取代吡啶基，可选择的取代苯硫代吡喃基，可选择的取代咔唑，可选择的取代萘基，或可选择的取代四氢萘基。优选地，R1取代基分别选自一组类包括非取代烷基，非取代烯基，卤素，烷氧基，低碳卤代烷基，低碳卤代烷氧基，亚甲二氧基，非取代的芳基，非取代的环烷基，OH,SH,CN,NO,NO2,NH2，亚甲二氧基，CH=NNHC(O)NH2,CH=NNHC(S)NH2,CH2O-非取代烷基，C(O)-非取代烷基，C(O)NH2,C(O)NH-非取代烷基，C(O)N(非取代烷基)2,C(O)OH,C(O)O-非取代烷基，NH-非取代烷基，N(非取代烷基)2,NHC(O)非取代芳基，NHC(O)非取代烷基，N=N=非取代芳基，NHC(O)NH2,N(非取代烷基)C(O)非取代烷基，NHC(S)非取代烷基，N(非取代烷基)C(S)非取代烷基，NHS(O)非取代烷基，N(非取代烷基)S(O)非取代烷基，NS(O)2芳基，OC(O)非取代烷基，OCH2C(O)OH,OC(S)非取代烷基，S(O)非取代烷基，SC(O)非取代烷基，S-非取代烷基，S-非取代卤代烷基，SO2-非取代烷基，SO2-非取代卤代烷基，S(O)2NH2,S(O)2NH-非取代烷基，和S(O)2N(非取代烷基)2。
优选的R1芳基取代基是分别选自下面的组之一烷氧基，亚甲二氧基，N(CH3)2,C(O)OCH3，苯基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2,和OH。更优选地，每个R1芳基取代基分别选自包括下面内容的组非取代C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，低碳卤代烷氧基，CF3,F,Cl,Br,CN，和NO2。
在另一个优选地实施方案中，R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基，2-硝基苯基，或2-氰-3-氯-苯基。
R5右手芳基取代基分别选自上面对烯基叙述的取代基。在优选的实施方案中，R5芳基取代基分别选自下面的组之一甲氧基，低碳烷基，低碳卤代烷氧基，CFH2,CHF2,CF3,OCH2CF3,F,Cl,Br,I,OH,SH,CN,NO2,NH2，亚甲二氧基，NH-低碳烷基，N(低碳烷基)2,C(O)低碳烷基，S-低碳烷基，S(O)低碳烷基，S(O)2低碳烷基，OC(O)低碳烷基，SC(O)低碳烷基，OC(S)低碳烷基，NHC(O)低碳烷基，N(低碳烷基)C(O)低碳烷基，NHC(S)低碳烷基，N(低碳烷基)C(S)低碳烷基，NHS(O)低碳烷基，N(低碳烷基)S(O)低碳烷基，C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH2,C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2,S(O)2NH2,S(O)2NH-低碳烷基，和S(O)2N(低碳烷基)2。
在另一个优选的实施方案中，R5芳基取代基是分别选自下面的组之一亚甲二氧基，甲氧基，低碳卤代烷基，S-低碳烷基，低碳卤代烷氧基，低碳烷基，卤素，SH,CN,OH,Cl,F，和Br。优选的卤素是Cl,F，和Br。
“碳环芳基”指芳香环或环系统所含原子都是碳。碳原子可选择地可取代。
“环烃基”指可选择的取代环烷基，或可选择的取代非芳香环烯基并包括单一环和多重环结构如双环和三环。环烃具有3到15个碳原子，优选地，5到12个碳原子。可选择的环烃取代基分别选自上面对烯基叙述的基团。优选地，存在不超过三个的取代基。更优选地，环烃是非取代的，甚至更优选地，它是非取代的环烷基。优选地环烷基基团包括环己基和金刚烷基。
“卤代烃基”指取代烷基或取代烯基，具有不超过4碳，其中取代基是卤素并至少存在一个卤素。优选地，卤代烃基是长度为1到3个碳的烷基，卤素分别是Cl或F，更优选地，烷基具有2个碳，更优选地卤代烷基是低碳卤代烷基，它有1个碳。
“杂环芳基”指在芳香环中具有1到3个杂原子作为环上原子，其余环原子是碳原子的芳基。适当的杂原子包括氧，硫，和氮。杂环芳基的例子包括吲哚基，吡啶基，喹啉基，和异喹啉基。
“较长长度的烃基”指较长长度的烷基，较长长度的烯基，或较长长度的炔基，可优选，较长长度的烷基或较长长度的烯基。更可优选，较长长度的烃是4到20个碳原子。
“较长长度的烯基”指在碳原子之间至少含有一个碳一碳双键并含有2到20个连接在一起的碳原子的可选择的取代碳氢基团。优选地，较长长度的烯基是4到20个碳原子。较长长度的烯基碳氢基团可以是直链或含有一个或多个支链。较长长度的烯基取代基是分别选自上面列出的烯基取代基之一。优选地，较长长度的烯基是非取代的或具有一个环烃基或苯基取代基。更优选地，环烃取代基，如果存在是非取代的，并更优选地，环烃取代基，如果存在是环己基或金刚烷基。
“较长长度的烷基”指通过碳一碳单键连接起来的并含有1到20个连接在一起的可选择的取代碳氢基团。优选地，较长长度的烷基是4到20个碳原子。较长长度的烷基碳氢基团可以是直链或含有一个或多个支链。较长长度烷基取代基是分别选自上面列出的烯基取代基之一。优选地，较长长度的烷基是非取代的或具有一个环烃或苯取代基。更优选地，环烃取代基，如果存在是非取代的，更优选地，环烃取代基，如果存在是环己基或金刚烷基。
“较长长度的炔基”指在碳原子之间至少含有一个碳一碳三键并含有2到20个连接在一起的碳原子的可选择取代碳氢基团。优选地，较长长度炔基是4到20个碳原子。较长长度炔基碳氢基团可以是直链或含有一个或多个支链。较长长度炔基取代基是分别选自上面叙述的烯基取代基团。优选地，较长长度炔基是非取代的，或含有一个环烃或苯取代基。更优选地，环烃取代基，如果存在，是非取代的，更优选地，环烃取代基，如果存在，是环己基或金刚烷基。
“卤代烷氧基”指氧与“卤代烃基”连接。优选地卤代烷氧基是“低碳卤代烷氧基”，是氧连接低碳卤代烷基。
A．α,α-双取代β-苯乙胺衍生物更优选的钙代谢化合物是结构Ⅰ衍生物，其中R1,R2,R3,R4,R6,Z,Y1和Y2与上面对结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物所述一样，包括优选的基团(参见，部分Ⅱ，出处同上)；和R5是用一个到四个分别选定的取代基取代的苯，或具有多达4个独立选定的取代基选择取代的萘基。部分Ⅱ提供了R5取代基，出处同上。包括优选的实施方案。更优选地，R5是在间或对位置含有取代基的取代苯基，更优选地，存在于间或对位置的取代基是甲基，乙基，异丙基，甲氧基，Cl,F,Br，或低碳卤代烷氧基。
利用如下所述的钙受体测试方法可以测量不同的钙代谢化合物的活性。具有IC50≤50微摩尔的化合物的例子包括化合物1,9,17,25,29,42,56,79,90,101和164；具有IC50≤10微摩尔的优选的化合物的例子包括化合物2,3,7,8,26,27,32,33,35,37,39,41,45,48,49,59,61,66,68,71,75,93,98,103,104,110,111,114,123,124,125,128,132,144,147,152,155,158,161,162,169和170；具有IC50＜1微摩尔/升的更优选的化合物的例子包括5,6,19,20,21,28,38,40,43,44,46,47,50,51,63,64,65,67,69,72,74,96,105,106,109,112,113,115,116,117,118,119,120,121,122,126,127,129,130,131,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,145,146,148,149,150,151,153,154,156,157,159,160,163,166,167，和168。
B．结构Ⅱ化合物结构Ⅱ化合物具有下面的结构结构Ⅱ
在一个实施方案中，R1,R2,R3，和R4与上面对结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物所述一样，包括优选的基团(参见部分Ⅱ，出处同上)；和R5是选择的取代萘基具有一个到四个取代基选自甲基，乙基，异丙基，甲氧基，Cl,F,Br，或低碳卤代烷氧基，优选的萘是非取代的；或具有一个到四个取代基的取代苯基，至少在间或对位置有一个取代基，选自包括下面的组组低碳烷基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳卤代烷氧基，更优选地甲氧基存在于对或间位置；甚至更优选地，其余的R5取代基分别选自下面的组类甲氧基，低碳卤代烷基，S-低碳烷基，低碳卤代烷氧基，低碳烷基，卤素，SH,CN,OH,Cl,F，和Br。
假如R1不是6-CN-2-吡啶基；和进一步假如，如果R5是3,4二甲氧苯基，那么R1不是CH3(CH2)5O-苯基；2-环戊基-苯基；2-Cl-苯基；2-CN-苯基；2-(3-呋喃基)苯基；或4-(1,2-苯并异噻唑)；优选地，R5不是3,4二甲氧苯基；进一步假设，如果R5是4-甲氧基-苯基，那么R1不是2-环戊基-苯基；2-CH3-苯基；2-苄苯基；3-CH3；4-CH3SO2-苯基；或4-(1,2-苯并异噻唑)；进一步假设，如果R5是4-Cl-苯基，那么R1不是2-CH3-苯基，5-异-丙基-苯基；2-CH3-苯基；4-CH3-苯基；苯基；2-Cl-苯基；4-Cl-苯基；2-甲氧基，4-CH3CHCH-苯基；3,4CH3-苯基；2,4CH3-苯基；2,3CH3-苯基；2-异-丙基，5-CH3-苯基；吡啶基；或1-咪唑；4-(1,2-苯并异噻唑)；优选地，R4不是4-Cl，或R4也不是3,4二氯苯基；和进一步假设，如果R5是3,5，二甲基，4-甲氧基-苯基，那么R1不是4-CH3,6-CN-2-吡啶基；或噻吩酰胺；优选地R5不是3，5，二甲基，4-甲氧苯基。
在另一个实施方案中，R2,R3，和R4如上所述与结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物一样，包括优选地基团(参见部分Ⅱ，出处同上)；R5是一选择取代萘基具有一个到四个取代基，分别选自下面的组类甲基，乙基，异丙基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳卤代烷氧基，优选地萘基是非取代的；或具有一个到四个取代基的取代苯基，至少在间或对位置具有一个取代基，取代基选自下面的组甲基，乙基，异丙基，甲氧基，Cl,F,Br，和较低卤代烷氧基，更优选地甲氧基存在于对或间位置；甚至更优选地，其余R5取代基分别选自包括下面内容的组甲氧基，低碳卤代烷基，S-低碳烷基，低碳卤代烷氧基，低碳烷基，卤素，SH,CN,OH,Cl,F和Br；以及R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基，2-硝基苯基，2-氰-3-氯-苯基，可选择的取代吡啶基，可选择的取代苯并噻喃基，或可选择的取代咔唑，其中如部分Ⅱ所述，出处同上，对于吡啶基，苯并噻喃基，和咔唑的可选择地存在的取代基，对于芳基R1取代基，包括优选的取代基，以及甚至更优选地分别选自下面的组类甲氧基，低碳卤代烷基，S-低碳烷基，低碳卤代烷氧基，低碳烷基，卤素，SH,CN,OH,Cl,F和Br。
C．R2基团立体化学本文叙述的不同的钙代谢化合物在不同的基团周围可以有不同的立体化学。在本发明的实施方案中，结构Ⅰ化合物对于R2有下面唯一的构型结构
Ⅲ．药物组合物本文叙述的不同钙代谢化合物类可以配制成一种药物组合物，以便更容易对病人给药该化合物。优选的配方药含有药学可接受载体和上面部分Ⅱ所述的钙代谢化合物，包括不同的实施方案。
下面在部分Ⅴ“给药”中提供了适当的载体的例子，包括碳酸钙，磷酸钙，乳糖，葡萄糖，蔗糖，明胶，植物油，聚乙二醇类和生理兼容溶剂。
Ⅳ．疾病和功能紊乱的治疗抑制钙受体活性的化合物可以给予患有各种疾病或功能紊乱的病人有益的疗效。利用钙代谢化合物可以治疗的疾病或功能紊乱是本领域已知的，并可以利用本申请书作为指导得到鉴定。例如，根据钙受体活性调节细胞的功能性应答可以鉴定疾病或功能紊乱。
本文叙述的利用钙代谢化合物可以治疗的疾病和功能紊乱包括起因于与不同细胞中钙受体活性相关的不同的细胞缺陷，如有缺陷的钙受体或不正常数目的钙受体，钙受体所作用的有缺陷的细胞内蛋白质，或作用于钙受体的有缺陷的蛋白质或不正常数目的蛋白质。
钙受体所调节的细胞的功能性应答是本领域已知的，包括甲状旁腺细胞分泌PTH,C-细胞分泌降钙素，破骨细胞吸收骨，和肾细胞分泌Ca2+。这样的功能性应答与不同的疾病或功能紊乱相关。
例如，分离的破骨细胞能对细胞外Ca2+浓度增加作出应答，这对应于部分由细胞内Ca2+的活化移动引起的[Ca2+]i的增加。破骨细胞中[Ca2+]1的增加与骨吸收的抑制相关。
在肾中的肾小球旁细胞分泌的肾素受到细胞外Ca2+浓度的增加的抑制。细胞外Ca2+引起这些细胞中细胞内Ca2+的移动活化。其它肾细胞对细胞外Ca2+的应答如下升高的Ca2+通过邻近的小管细胞抑制1,25(OH)2-维生素D的形成，刺激远处小管细胞内结合钙的蛋白质的生产，以及抑制小管重吸收Henle肾小管袢粗上升支(MTAL)中的Ca2+和Mg2+，并减弱皮层收集管中增压素的作用。
受细胞外Ca2+影响的功能性应答的其它例子包括促进大肠小球突细胞，哺乳动物细胞，及皮肤细胞的分化；抑制从心脏心房分泌心房的尿钠肽；减弱血小板中的cAMP的积累；改变胃泌素和胰高血糖素的分泌；作用于血管周围的神经以便修饰细胞分泌血管活性因子；并影响中心神经和周边神经系统的细胞。
根据受影响的细胞，可以治疗和防止的疾病和功能紊乱包括骨和矿质相关的疾病或功能紊乱；甲状旁腺功能减退；中心神经系统的那些疾病如抽搐，搏动，头部创伤，脊髓损伤，低氧诱导的神经细胞损坏，如在心脏停滞或新生儿遇险的情况中发生的，癫痫，神经变性疾病如Alzheimer病，Huntington病和帕金森病，痴呆，肌肉紧张，压抑，焦急，恐惧失调，强迫观念与行为异常，外伤后紧张失调，精神分裂症，抑制精神的恶性综合症，和Tourette综合症；包括肾再吸收过量的水的疾病，如不适当的ADH分泌综合症(SLADH)，肝硬变，充血性心力衰竭，和肾病变；高血压；防止和/或降低来自阳离子抗生素(如，氨基糖苷抗生素)的肾毒性；肠能动性功能失调，如腹泻和结肠道痉挛，GI溃疡疾病；钙吸收过量的GI疾病，如肉瘤病；自我免疫疾病和器官移植排斥；鳞片细胞癌；和胰腺炎。
当一般地将本发明的钙代谢化合物用于治疗病人时，他们同时可以用于治疗其它热血动物种类中的同样或相同的疾病或功能失调如其它灵长类，饲养动物如，猪，牛，和家禽；和运动动物和宠物如马，狗和猫。
优选地，将钙代谢化合物用于治疗骨和矿质相关的疾病或功能失调。骨和矿质相关的疾病和功能失调包括几乎影响身体中每个主要器官系统的各种类别的功能失调。骨和矿质相关疾病的例子或功能失调包括骨肉瘤，牙周病，骨折愈合，骨关节炎，类风湿性关节炎，Paget病，体液恶性血钙过高，和骨质疏松。更优选地，将钙代谢化合物用于治疗骨质疏松，该病的特征是骨的密度减低，和增加了对骨折的敏感性。骨质疏松与衰老有关，特别是在妇女中的老年人。
治疗骨质疏松的一个方法是改变PTH分泌。PTH对骨有分解代谢和合成代谢作用。PTH引起分解代谢作用还是合成代谢作用似乎是取决于血浆中PTH水平怎样变化。当血浆中PTH水平慢性地升高，如处于甲状旁腺功能亢进的状态，存在骨的净损失。相反，血浆中PTH水平间歇性增加，如通过给药外源激素达到的，导致新的骨的形成。例如Dempster等人，内分泌综述14:690-709,1993叙述了PTH对骨的合成代谢作用。
如下面提供的实施例证实的，钙代谢化合物可刺激PTH的分泌。这样的钙代谢化合物可以用于增加病人的骨的形成，例如通过间歇性服药，从而达到PTH的循环水平间歇性地增加。
Ⅴ．给药可以配制本发明叙述的钙代谢化合物用于各种给药方式，包括系统的和局部的或定位的给药。通常可以在Remington’s药学科学，第18版，Mack出版公司，Easton,PA,1990(引入本文作为参考)中找到技术和配方。
适当的剂量形式部分地取决于用途和进入的途径，例如，口服，经皮的，经粘膜的，或通过注射(肠胃外的)。这样的剂量形式允许化合物到达靶细胞不管靶细胞存在于多细胞宿寄主中或培养物中。例如，注射进血流的药理化合物或组合物应该是可溶的。其它因素是本领域已知的，包括考虑毒性和延迟化合物或组合物发挥作用的剂量形式。
这些化合物也可以配制成药学可接受盐和其复合物。药学可接受盐在他们给药的量和浓度时是非毒性盐。制备这样的盐可以通过改变化合物的物理特性而不阻止它发挥生理作用来促进药学用途。物理特性上有用的改变包括降低熔点便于经粘膜的给药和提高可溶性便于高浓度的药物给药。
不同化合物的药学可接受盐可以作为复合物存在。复合物的例子包括8-氯茶碱复合物(类似于如晕海宁∶苯海拉明8-氯茶碱(1∶1)复合物；茶苯海明)和各种内含环糊精的复合物。
药学可接受盐包括加入酸的盐类如含有硫酸盐，盐酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，磷酸盐，氨基磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和金鸡纳酸盐的那些。药学可接受盐可以从酸类得到，如盐酸，马来酸，硫酸，磷酸，氨基磺酸，乙酸，柠檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，乙磺酸，苯甲磺酸，对甲苯磺酸，环己基氨基磺酸，延胡索酸，和金鸡纳酸。
当存在酸性官能团如羧酸或酚时，药学可接受盐可以包括碱性添加盐类如含有苄星青(benzathine)，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，甲基葡胺，普鲁卡因，铝，钙，锂，镁，钾，钠，铵，烷基胺，和锌的盐类。例如，参见Remington’s药学科学，第18版，Mack出版公司，Easton,PA,1445页，1990。可以利用适当的对应的碱类制备这样的盐。
药学可接受盐可以通过标准的技术制备。例如，将化合物的游离碱形式溶解于适当溶剂，如在含有适当酸的水溶液和水-乙醇溶液中，然后通过蒸发溶液分离。在另一个实施例中，通过将游离碱与酸在有机溶剂中反应制备盐。(参见例如PCT/US92/03736，引入本文作为参考)。
载体和赋形剂也可以用来使化合物便于给药。载体的例子包括碳酸钙，磷酸钙，各种糖，如乳糖，葡萄糖，或蔗糖，或淀粉类型，纤维素衍生物，明胶，植物油，聚乙二醇和生理兼容溶剂。生理兼容溶剂的例子包括用于注射的无菌水溶液(WFT)，盐水溶液和葡萄糖。
钙代谢化合物可以通过不同的途径包括静脉内，腹膜内的，皮下的，肌肉内的，口服的，局部的(经皮的)，或经粘膜的给药。对于系统的给药，口服给药是优选的。对于口服给药，例如，该化合物可以配制成传统的口服剂量形式如胶囊，片剂和液体制剂如糖浆，配剂，和浓缩的滴剂。
另一种，可以使用注射(肠胃外给药)，例如，肌肉内，静脉内，腹膜内，和皮下。对于注射，将本发明的这些化合物配制成液体溶液，优选地，生理兼容缓冲液或溶液，如盐水溶液，Hank溶液，或Ringer溶液。另外，这些化合物可以配制成固体形式，在使用前立即再溶解或悬浮。同时可以生产冻干形式。
系统的给药也可以通过经粘膜或经皮的途径。对于经粘膜或经皮的给药，在配方中利用了适合于载体的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的，例如对于经粘膜的给药，包括胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，洗涤剂可以用于促进渗透。经粘膜的给药，例如可以通过鼻喷洒，直肠栓剂或阴道栓剂。
对于局部给药，该化合物可以配制成软膏，油膏，凝胶，或奶液，如本领域通常已知的。
通过标准制备，考虑各种因素如化合物的IC50,EC50，化合物的生物学半衰期，病人的年龄，高矮和体重，和与病人相关的疾病或功能失调可以确定各种给药的钙代谢化合物的量。应该考虑的这些和其它因素的重要性是本领域普通技术人员已知的。通常，它的量是在约0.1和50毫克/公斤之间，优选地是治疗的动物的0.01和20毫克/公斤之间。
Ⅵ．实施例下面提供的实施例，象本文提供的其它实施例，不是为了限制要求保护的本发明，而只是为了说明本发明的不同方面和实施方案。
实施例1钙受体抑制剂测试这一实施例说明了钙受体抑制剂测试的用途。通过确定测试化合物的IC50来测量钙分解活性，该测试化合物用于阻止细胞外Ca2+引起的细胞内Ca2+的增加，这些细胞外的Ca2+是在HEK293 4.0-7细胞中稳定表达人钙受体的。如Rogers等人，骨矿质研究杂志，10Suppl.1:S483,1995(引入本文作为参考)所述构建HEK 293 4.0-7细胞。通过使细胞外Ca2+从1增加到1.75毫摩尔引发了细胞内Ca2+的增加。利用fluo-3，即一种荧光钙指示剂测量了细胞内Ca2+。
方法如下1．在5％CO2:95％空气，在37℃下，在T-150烧瓶中，在选择培养基(用10％胎儿牛血清和200微克/毫升潮霉素B补充的DMEM)中培养细胞，并生长到90％的融合度。
2．丢弃培养基，用保持在37℃的磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤细胞单一层两次。在洗涤两次后，加入6毫升溶解于PBS的0.02％的EDTA并在37℃温育4分钟。在温育后，通过温和搅动分散细胞。
3．合并来自2或3个烧瓶的细胞，使形成丸粒(100×g)。将细胞丸粒再悬浮于10到15毫升的SPF-PCB+并通过离心再形成丸粒。洗涤两次。
无硫酸根和磷酸根的甲状旁腺细胞缓冲液(SPF-PCB)含有20毫摩尔Na-Hepes,pH7.4,126毫摩尔NaCl,5毫摩尔KCl，和1毫摩尔MgCl2。配制SPF-PCB并储存于4℃。在使用的当天，用1毫克/毫升的D-葡萄糖和1毫摩尔的CaCl2补充SPF-PCB，然后分成两部分。向一部分中加入5毫克/毫升(SPF-PCB+)的牛血清白蛋白(BSA；部分V,ICN)。将这一缓冲液用于洗涤，盛载和保持细胞。将无BSA部分用于在试管中稀释细胞用于测量荧光。
4．将再悬浮于10毫升含有2.2微摩尔fluo-3(分子探针)的SPF-PCB+中并在室温下温育35分钟。
5．在温育期后，通过离心使细胞形成丸粒。用SPF-PCB+洗涤得到的丸粒。在洗涤后，将细胞再悬浮于SPF-PCB+，密度为1-2×106细胞/毫升。
6．为了记录荧光信号，将300微升的细胞悬浮液在含有1毫摩尔CaCl2和1毫克/毫升D-葡萄糖的1.2毫升的SPF缓冲液中稀释。在37℃下，不断搅拌，利用荧光光度计进行荧光测量。测得了分别在485和535纳米的激发和发射波长。为了校正荧光信号，加入毛地黄皂苷得到Fmax，通过加入Tris-EGTA(2.5摩尔Tris-Base,0.3摩尔EGTA)测定了明显的Fmin。利用下面方程计算了细胞内钙的浓度细胞内钙=(F-Fmin/Fmax)×Kd；其中Kd=400纳米。
7．为了测定测试化合物的潜在的钙分解活性，在将细胞外Ca2+浓度从1毫摩尔增加到2毫摩尔之前，将细胞用测试化合物(或作为对照的载体)一起温育90秒。通过他们以浓度相关方式阻止细胞外Ca2+引发的细胞内Ca2+的浓度的增加的能力检测钙代谢化合物。
通常，那些在钙受体抑制剂测试中具有较低IC50值的化合物是比较优选的化合物。化合物的IC50大于50微摩尔被认为是失活的。优选的化合物是那些具有IC50为10到50微摩尔的，更优选的化合物具有IC50为1到10微摩尔，最优选的化合物具有IC50为小于1微摩尔。
具有IC50大于50微摩尔的化合物的例子包括化合物22,24,34,36,52,53,54,55,58,60,62,70,84,92,99，和102。
实施例2肾上腺素能的受体活性结构Ⅰα,α-双取代芳基烷基胺衍生物包括具有钙分解活性和β-肾上腺素能的受体活性的化合物。如果需要，利用适当的功能基团和结构修饰可以减弱β-肾上腺素能的活性。能够减弱β-肾上腺素能的受体活性的修饰包括利用另外一些R2基团和利用相反于活性β-肾上腺素能受体拮抗物中存在的绝对立体化学，该拮抗物当R2是OH时提供了对应于R对映体的化合物。β-肾上腺素能受体活性和与β-肾上腺素能的受体的结合可以利用标准技术测量。例如参见Riva等人，分子药学，36:201-210,1989。
在本发明的一个实施方案中，如利用下面所述的“β-肾上腺素能受体结合测试”测量，β-肾上腺素能受体的钙代谢化合物具有IC50≥1.0纳摩尔。在其它实施方案中，利用β-肾上腺素能受体测试，钙代谢化合物具有IC50≥1.0纳摩尔，和IC50≥10.0纳摩尔。
“β-肾上腺素能受体结合测试”进行如下在37℃水浴中，在聚丙烯反应管中进行温育。向每个管中加入50微升测试样品，接着加入300微升测试缓冲液(50毫摩尔Tris-HCl,pH7.5)和50微升20纳摩尔[3H]-二氢心得舒(dihydroal prenolol)。通过在测试缓冲液中加入100微升3.75毫克/毫升洗涤好的兔皮质膜启动结合反应，并允许在37℃温育30分钟。在10微摩尔心得舒存在下测定非特异的结合。反应剂的最后浓度是在0.5毫升反应体积中有2纳摩尔的[3H]-二心得舒，和在75毫克/毫升兔皮质膜。
利用在测试缓冲液中浸泡15分钟的GF/C滤器(Brandel,Gaithersburg,MD)，冰冷的测试缓冲液快速过滤终止结合反应。利用3毫升冷测试缓冲液(4℃)首先稀释反应物，然后吸取到滤器上，接着3×3毫升洗涤。将滤器盘置于7毫升含有5毫升ScintiSafe50％(Fisher科学，Pittsburgh,PA)的聚丙烯闪烁玻璃管中，过夜计数。
实施例3刺激PTH分泌这一实施例说明了不同钙代谢化合物对PTH分泌发挥生物学效应的能力。对于化合物32,33,38，利用如下所述的离解的牛甲状旁腺细胞测定PTH分泌。化合物32,33，和38都刺激PTH分泌，EC50小于10微摩尔。
PTH分泌的刺激测试如下制备离解的牛甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞缓冲液(PCB)含有(毫摩尔)NaCl,126；KCl,4；MgSO4,1；K2HPO4/KH2PO4,0.7；Na-Hepes,pH7.45，和如特别说明(试剂级)的可变量的CaCl2。PCB通常补充以牛血清白蛋白(BSA部分V；ICN生物医学公司，Costa Mesa,CA；catalog#81-003)和1毫克/毫升如标明的D-葡萄糖(试剂级)在使用前立即制备Percoll纯化缓冲液，通过混合8毫升Percoll(Pharmacia LKB,Alameda,CA；catalog#17-0891-01)和7毫升两次浓缩的没有磷酸盐而含有2毫摩尔CaCl2的PCB溶液。
从小牛得到甲状旁腺腺体在屠宰场屠宰后在几分钟内在含有1.25毫摩尔CaCl2的PCB中在冰上过夜急送。将腺体在含有1.25毫摩尔的CaCl2,1毫克/毫升D-葡萄糖，和2％BSA的冰冷的PCB中洁治并剁成碎末。通过在37℃剧烈振荡摇，含有0.5到1.0％的胶原酶P(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN；catalog#1249002),2到5单位的脱氧核糖核酸酶(西格玛，圣路易斯,MO；catalog#D-0876),1毫克/毫升D-葡萄糖和1.25毫摩尔CaCl2(试剂级)的PCB中的切碎的组织，通过胶原酶消化得到离解的细胞。当切碎的组织消化和细胞分散后，在30分钟的间隔，利用25和10毫升的吸移管研碎细胞悬浮液。
在1小时的间隔通过250微摩尔Nitex筛将细胞悬浮液滤15毫升聚苯乙烯离心管中，并以100×g,22℃离心5分钟混合细胞。在Percoll纯化缓冲液中再悬浮混合的细胞丸粒，并在14,500×g,4℃离心20分钟纯化。在浮力密度1.048-1.062内，平衡离解的甲状旁腺细胞，是在红血细胞的浓密带之上和含有脂肪细胞，胶原链，和损坏细胞的弥散带之下。
用无菌的吸管除去离解的甲状旁腺细胞，并在无菌条件下，在1∶1的HamF-12和Dulbecco修饰Eagle培养基(F-12/DMEM,Sigma,St.Louis,MO；catalog#D8900)的混合物中洗涤3到4次，该混合物补充了0.5％BSA,100单位/毫升的青霉素，100微克/毫升链霉素(Gibco BRL,Grand Island,NY；catalog#15140-031)，和20微克/毫升庆大霉素(西格玛，St.Louis,MO；catalog#G1397)。
最后，将细胞再悬浮于F-12/DMEM中，该培养基再补充以较低浓度的抗生素(10单位/毫升青霉素，10微克/毫升链霉素，和4微克/毫升庆大霉素)。这后一培养基缺少血清并含有ITS+(胰岛素，转铁蛋白，亚硒酸，BSA，和亚油酸；生物医学合作产品，Bedford,MA；catalog#40352)。
在37℃，在5％CO2的潮湿空气中用T-75烧瓶温育细胞。在18到24小时初步培养后倾倒烧瓶收集甲状旁腺细胞备用。这里使用的庆大霉素和链霉素浓度比用于细胞内钙活化移动的EC50低得多(分别为150和160微摩尔)。
测量甲状旁腺激素(PTH)的分泌无硫酸盐，磷酸盐的甲状旁腺细胞缓冲液(SPF-PCB)含有(毫摩尔)NaCl,126；KCl,5；MgCl2,1；Na-Hepes,pH7.45,和已特别说明(试剂级)可变量的CaCl2。SPF-PCB通常补充牛血清白蛋白(BSA部分V；ICN生物医学公司，Costa Mesa,CA；catalog#81-003)，和指明的1毫克/毫升D-葡萄糖(试剂级)。
在12×75毫米的聚丙烯或聚苯乙烯试管中重复三次进行温育，向管中加入2.5微升测试化合物。在冰上保存试管直到完成药品的添加，然后转移到水浴，37℃，通过加入0.2毫升离解细胞的悬浮液开始反应，离解细胞的密度为1到2百万个细胞/毫升，于含有0.5毫摩尔Ca2+,1毫克/毫升D-葡萄糖，和0.1％BSA的SPF-PCB中。温育30分钟，通过将试管置于冰上终止反应。通过温和离心(500×g,10分钟4℃)使细胞形丸粒，并除去0.1毫升上清液，储存于-20℃。
利用山羊抗hPTH抗血清H2,HPLC-纯化125I-hPTH(1-34)和牛PTH(1-84)标准通过放射性免疫测试(RIA)测量了氨基末端的牛PTH。在50毫摩尔Tris,pH7.4中进行bPTH标准(1,000皮克/25微升到3.8皮克/25微升)的系列稀释，Tris含有0.5毫摩尔叠氮化纳和2％的牛血清白蛋白(稀释剂)。在4℃，在抗血清存在下温育标准和样品2-3天，然后加入1,500-2,000cpm标记/每管。在4℃再温育1到2天后，加入葡聚糖包衣的活性炭，以便分离结合的和游离的标记物。混合各管的内容物，并通过离心使活性炭形成。将上清液倒入12×75毫米的聚苯乙烯试管中，并在Pckard Cobraγ计数器中计数。
实施例4制备钙代谢化合物的一般工序方法利用标准技术可以制备本发明所述的钙代谢化合物。例如，如这一部分所述可以进行本文叙述的制备优选的化合物的全部步骤。下面的实施例叙述了特异化合物的合成。利用本文叙述的方案作为模型，本领域的普通技术人员可以容易地生产其它结构Ⅰ化合物。
从市场零售商可以得到所有试剂和溶剂。利用标准技术和方法合成起始原料(如，胺和环氧化物)。在用HP-超-2或HP-5MS柱(30毫米×0.25毫米ID)装备的HP-5890系列Ⅱ气相色谱仪上进行GC/EI-MS(气相色谱/电子冲击质谱)分析，并使用了HP-5971或HP-5972质量选择光谱检测器(MSD’s)。利用PMI泵，ISCO UV-6检测器(254纳米)和FOXY200级分收集器，在硅胶柱上进行MPLC(中压液相色谱)分离。利用RAININ HP-XL泵和Dynamix UV-1检测器(254纳米)进行HPLC(高效液相色谱)分析。
在下面的实施例提供的个别试实验说明中给出了特别的分离条件的例子和细节。利用贝克曼系统金HPLC和在Diacel_ChiralCel OD柱(手性技术公司Exton,PA19341)上的UV检测器254nm进行手性HPLC分离。
在Varian Gemini300分光计上进行NMR(核磁共振)图谱分析。分别在300兆Hz和75兆Hz获取质子和碳光谱。在有关于四甲基硅烷(TMS)的ppm中报道了NMR共振谱，对参观察到的多重态有如下描述，s(单线态)，d(双线态)，t(三线态)，q(四重态)，dd(双线态中的双线态)和m(多线态)。在Hz中报告了JAB偶联常数。进行了元素分析并由Oneida研究服务公司，Whitesboro,NY13492得到FT-IR数据。
用于合成许多化合物的-般过程如下进行在50-60℃，将缩水甘油醚溶液(即，1,2-环氧-3-苯氧丙烷，1毫摩尔)和过量的胺(通常为1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，1.5毫摩尔)在无水乙醇(2毫升)中搅拌过夜。通常用三种一般方法中的一个纯化产物(1)转换成盐酸盐后，进行反相高效液相色谱分析(RP-HPLC,0.1％HCl/乙腈)；(2)转换成盐酸盐后，接着从水-甲醇或乙腈中重结晶；和(3)普通相色谱法纯化(式色谱法或制备色谱法，薄层层析(TLC))。通过在含有1摩尔HCl(在二乙醚中)的二乙醚中处理相应的游离碱还可制备盐酸盐。
实施例5制备N-[2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺盐酸盐，化合物2
用1-萘酚(14.42克，100毫摩尔)处理在二甲基甲酰胺(DMF,100毫升)中的搅拌氢化钠悬浮液(4.0克，60％NaH于矿质油中，100毫摩尔)。在环境温度(室温)下搅拌1小时后，用表氯醇(10.18克，110毫摩尔)处理反应，并在100℃搅拌1小时。用水稀释反应物，并利用二乙醚(500毫升)转移到分液漏斗中。用10％的NaHCO3(3×200毫升)水溶液洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥，过滤，和浓缩。Kugelrohr蒸馏(～100微米)产生1-萘缩水甘油醚，状态为透明，无色的油GC/EI-MS,m/z(rel.int.)200(M+,61),184(1),169(5),157(12),144(79),129(16),115(100),101(3),89(16)。
在50-60℃加热无水乙醇(2毫升)中的1-萘缩水甘油醚(400毫克，2毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺(334毫克，2毫摩尔)的搅拌溶液16小时。利用氯仿到氯仿中的5％的甲醇的梯度将得到的反应混合物通过二氧化硅(5×30厘米)的色谱分析产生标题游离碱化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)368(M+1,1),352(2),258(100),183(5),157(4),127(5),115(18),109(23),71(30)。
用过量的1摩尔的HCl(二乙基醚)处理二乙醚中的游离碱。将得到的固体从热乙腈中再结晶产生300毫克状态为结晶固体的标题化合物1H-NMR(DMF-D7)δ9.9(1H,brs),9.5(1H,brs),8.33(1H,d,J=9),7.91(1H,d,J=9),7.57-7.50(3H,m),7.48-7.41(3H,m),7.19(2H,t,J=10),7.03(1H,d,J=7),6.37(1H,brd,J=5),4.67(1H,br s),4.31(2H,br t,J=6),3.61(1H,br t),3.42(1H,brt),3.31(2H,s),1.47(3H,s),1.46(3H,s)；13C-NMR(DMF-D7)δ161.5,158.2,152.2,132.5,130.8,130.7,129.7,125.4,124.4,124.1,124.5,120.0.118.3,113.1,112.8,103.1,68.1,64.2,57.9,43.5,40.3,20.2。
实施例6制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物3
用244毫升2.5摩尔的己烷中的正丁基锂(610毫摩尔)处理四氢呋喃(THF,800毫升)中的二异丙胺(65克，642毫摩尔)冰冷溶液(-78℃)。在室温下搅拌反应物30分钟，冷却到-78℃并用异丁酸(26.8克，305毫摩尔)和六甲基磷酰胺(HMPA,54.7克，305毫摩尔)逐滴处理。在室温下搅拌反应物30分钟并用4-甲氧苄基氯(43.4克，277毫摩尔)处理。在室温搅拌反应物48分钟并用10％HCl(200毫升)处理。将反应物浓缩到300毫升并用水稀释到600毫升。用二乙醚(2×300毫升)萃取得到的溶液，并用10％的HCl(2×200毫升)洗涤合并的醚提取物。然后用1当量浓度的NaOH(3×200毫升)提取醚提取物。加入浓缩的HCl使合并的1当量浓度的NaOH洗涤液酸化(pH1)，用二乙醚(3×300毫升)提取得到的溶液。在无水的硫酸镁上干燥合并的乙醚提取物，并浓缩产生32.6克2，2-二甲基-3-(4-甲氧苯基)丙酸，状态为油状GC/EI-MS,m/z(rel.int.)208(M+,7),121(100),91(5),77(6)。
将三乙胺(16.8克，166毫摩尔)和2,2-二甲基-3-(4-甲氧苯)丙酸(32.6毫克，157毫摩尔)溶解于30毫升水和足够的丙酮中以便保持在0℃的可溶性。然后逐滴加入在丙酮(100毫升)中的氯甲酸乙酯(20.1克，185毫摩尔)溶液。然后逐滴加入叠氮化纳(12.9克，198毫摩尔)水溶液(95毫升)，并在室温下搅拌得到的反应混合物45分钟。然后将中间产物酰迭氮提取到甲苯(200毫升)中。用水洗涤有机提取物，在无水的硫酸镁上干燥，并在100℃加热直到氮的演变终止(约45分钟)。在真空中除去甲苯，并用苯甲醇替代。然后在100℃加热溶液16小时。在真空中除去过量的苯甲醇。将得到的氨基甲酸苄酯溶解于无水乙醇(200毫升)中并在室温下在90p.s.i.氢气下存在氢氧化钯时还原4小时。将反应物过滤和浓缩成黄色的油状。真空蒸馏产生13.0克1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，状态为透明的，无色的油GC/EI-MS,m/z(rel.int.)180(M+1,1),164(5),121(25),91(5),78(19),58(100)。
将1,2-环氧-3-苯氧丙烷(150毫克，1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩尔)用于制备标题化合物中的游离碱，方法是实施例5的方法，出处同上。利用HCl(3纳摩尔)和水稀释反应混合物制备盐酸盐。对得到的溶液进行反相高效液相色谱纯化(RP-HPLC,0.1％HCl对乙腈)产生35mg标题化合物，状态为白色固体GC/EI-MS,m/z(rel.int.)314(M-15,1),209(19),208(100),163(6),120(19),114(7),106(6),77(12),70(9),69(15),58(6)。
实施例7分辨对映体(R)或(S)-N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺氯化氢，化合物32和33
将无碱化合物通过ChiralCel OD(20×2.5厘米)进行手性HPLC得到对映体(R)或(S)-N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐(化合物32和33)，其中利用了含有0.1％的二乙胺(10毫升/分钟)的己烷-异丙醇混合物，在260纳米测量光学密度。每个对映体的GC/EI-MS给出m/z(rel.int)330(M+1,1),314(2),208(100),183(4),163(5),121(16),77(10),70(11)。利用过量的1摩尔/升HCl(二乙基醚)处理二乙醚中的游离碱化合物制备各个对映体的盐酸盐。蒸发溶剂产生固体状的盐酸盐产物。
实施例8制备N-(2-羟基-3-(4-氯苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物5
利用实施例6的方法，出处同上，利用4-氯苯缩水甘油醚(185毫克，1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩尔)制得272毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)348(M-15,1),244(35),243(15),242(100),163(9),121(24),114(7),71(24),70(26),58(15),42(7)。
实施例9制备N-[2-羟基-3-(4-叔-丁苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物6
利用实施例5的方法，出处同上，利用4-叔-苯丙缩水甘油醚(206毫克，1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩尔)制备标题化合物的游离碱。利用HCl(3毫摩尔)和水稀释反应混合物，制备盐酸盐，导致产物沉淀。将混合物加热到产生溶液并允许慢慢冷却以便结晶出产物。过滤收集晶体，用水/MeOH洗涤，并真空干燥得到106毫克白色的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)370(M-15,0.1),265(19),264(100),163(8),121(20),114(9),91(7),71(20),70(21),58(10),57(12)。
实施例10分辨对映体(R)和(S)-N-[2-羟基-3-(4-t-丁苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物20和21
利用实施例7的方法，出处同上制备了对映体(R)和(S)-N-[2-羟基-3-(4-叔-丁苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐。每个对映体的GC/EI-MS给出了m/z(rel.int)386(M+,1),370(2),264(100),163(10),135(4),121(36),91(8),70(11)。利用过量的1摩尔HCl(二乙醚)处理二乙基醚中相应的游离碱化合物制得了每个对映体的盐酸盐。蒸发溶剂产生相应的固体状的盐酸盐产物。
实施例11制备N-[2-羟基-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺盐酸盐，化合物7
利用实施例8的方法，出处同上，利用4-甲氧苯基缩水甘油醚(180毫克，1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩尔)制得了231毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)344(M-15,0.1),239(17),238(100),163(9),123(7),120(17),114(6),77(5),70(13),70(11),58(6)。
实施例12制备N-[2-羟基-3-(2-甲基苯氧基)丙基-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物8
利用实施例9的方法，出处同上，利用2-甲苯缩水甘油醚(164毫克，1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩尔)制得了257毫克白色固体的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)328(M-15,0.1),223(17),222(100)163(8),121(23),114(11),91(13),77(6),71(19),70(21),58(11)。
实施例13制备N-[2-羟基-3-(4-(2-羧酰胺)吲哚氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物9
利用实施例6的方法，出处同上，利用4-缩水甘油氧基-2-吲哚羧酰胺(232毫克，1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩尔)制备222毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)396(M-15,0.1),291(17),290(100),207(10),158(7),130(7),121(28),114(19),71(18),70(15)。实施例14制备N-(3-苯氧丙基)-1,1二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物17
在无水乙腈(10毫升)的50％KF-Celite(0.35克，3毫摩尔)的搅拌悬浮液中加入1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.27克，1.5毫摩尔)和3-溴化苯氧丙基(0.484克，2.25毫摩尔)。将反应物在氮气中回流6小时，接着在室温下搅拌62小时。过滤混合物，蒸发滤液。通过在HCl/甲醇中溶解残留物制备盐酸盐。浓缩得到的溶液并在冷冻干燥器中干燥。在干甲醇中再溶解残留物，并用二乙醚稀释，导致沉淀出210毫克白色固体标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)298(M-15,2),193(15),192(100),120(13),107(5),98(9),77(8),72(7),71(8),70(6),41(4)。
实施例15制备N-[2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物19
利用实施例5的方法，出处同上，利用1-萘基缩水甘油醚(1.0克，5毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.0毫克，5.6毫摩尔)制备标题化合物的游离碱。利用氯仿中的5％的甲醇来用二氧化硅胶凝色谱纯化反应混合物，产生1.66克(88％)的纯化产物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)364(M-15,1),258(100),183(3),163(4),144(4),121(23),115(18),71(19):1H-NMR(C6D6)δ8.50(1H,d,J=8.0),7.65(1H,d,J=7.2),7.36-7.31(3H,m),7.21(1H,t,J=7.9),6.98(2H,d,J=8.6),6.71(2H,d,J=8.6),6.62(1H,d,J=7.7),4.08(2H,m),3.93(1H,m),3.32(3H,s),2.80(1H,dd,J=11.6和3.7),2.71(1H,dd,J=11.4和6.4),2.47(2H,dd,J=13.3和6.2),0.94(3H,s),0.92(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ158.0,154.3,134.4,131.2(2个碳)，129.9,127.4,126.3,125.8,125.2,121.8,120.5.113.3(2个碳)，104.8,70.4,68.5,55.0,53.2,46.4,44.5,26.9,26.8。用过量的1摩尔的HCl(二乙醚)处理二乙醚中的部分游离碱。从热乙腈重结晶得到白色固体标题化合物。
实施例16制备N-(2-羟基-3-t-丁氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物25
利用实施例15的方法，出处同上，利用叔-丁基缩水甘油醚(142毫克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备106毫克透明无色油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)310(M+1.0.3),294(0.5),222(1.8),188(67.9),163(14.6),132(100),121(19.1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.09(2H,d,J=8.6),6.82(2H,d,J=8.6),3.78(3H,s),3.68(1H,m)3.37(2H,m),2.27(1H,dd,J=11.5和4.2),2.63(3H,m),1.19(9H,s),1.05(3H,s),1.03(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ156.0,131.3,130.3,113.3,72.9,69.7,64.5,55.1,52.9,46.6,44.7,27.4,26.9,26.8。
实施例17制备N-(2-羟基-3-丁氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物26
利用实施例15的方法，出处同上，利用正-丁基缩水甘油醚(143微升，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备81毫克透明，无色油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)310(M+1,0.01),174(100),163(19),132(18),121(31),70(20)；1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H,d,J=8.6),6.87(2H,d,J=8.6),3.74(1H,m),3.72(3H,s),3.40(4H,m),2.73(3H,m),2.59(3H,m),1.50(2H,m),1.30(2H,m),1.01(3H,s),0.99(3H,s),0.87(3H,t,J=7.4)；13C-NMR(CDCl3)δ157.9,131.2,129.9,113.2,73.5,71.2,69.0,54.9,53.1.46.2,44.5,31.5.26.6.26.4.19.1,13.8。
实施例18制备N-(2-羟基-3-异丙氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物27
利用实施例15的方法，出处同上，利用异丙基缩水甘油醚(126微升，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备53毫克透明，无色油状的标题化合物；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)296(M+1,0.2),280(1.4),222(1.5),174(100),132(12),121(24)；1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H,d,J=8.4),6.77(2H,d,J=8.4),3.72(3H,s),3.70(1H,m),3.53(1H,m),3.38(2H,m),2.80(1H,宽s),2.73(2H,m),2.58(4H,m)1.09(6H,m),1.01(3H,s),0.99(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ157.9,131.2,129.9,113.2,73.4,71.2,69.0,54.9,53.1,46.2,44.5,31.5,26.6,26.4,19.1,13.8。
实施例19制备N-[2-羟基-3-(2-乙基)己氧基丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物28
利用实施例15的方法，出处同上，利用2-乙基己基缩水甘油醚(209微升，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备55毫克透明，无色油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)366(M+1.0.2),350(1.1),244(100),222(2.5),163(8.7),121(15)；1H-NMR(CDCl3)87.06(2H,d,J=8.5),6.80(2H,d,J=8.6),3.75(3H,s),3.4(2H,d,J=5.3),3.31(2H,d,J=6.0),2.88(1H，宽),2.78(1H,dd,J=11.6和4.0),2.62(2H,m),1.46(1H,q,J=5.7),1.24(6H,m),1.03(4H,m),0.84(4H,m)；13C-NMR(CDCl3)δ158.0,131.3,130.0,113.3,74.4,73.7,69.0,55.1,53.3,46.3,44.6,39.5,30.5,29.0,26.6,26.4,23.8,23.0,14.0,11.0；分析计算C22H39NO3:C,72.3,H,10.8,N,3.8。实际C,72.2,H,9.9,N,3.6。
实施例20分辨对映体(R)和(S)-N-[2-羟基-3-(2-乙基)己氧丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物63和64
利用实施例7的方法，出处同上制备对映体(R)和(S)-N-[2-羟基-3-(2-乙基)己氧丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐。每个对映体的GC/EI-MS给出m/z(rel.int.)366(M+1,1),350(2),244(100),222(3),163(12),133(9),121(21),115(11),100(4),71(21)。利用过量的1摩尔HCl(二乙醚)处理二乙醚中的游离胺制备每个对映体的盐酸盐。蒸发溶剂产生固体状的盐酸盐产物。
实施例21制备N-(2-羟基-3-烯丙氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物29
利用实施例15的方法，出处同上，利用烯丙缩水甘油醚(119微升，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备79毫克透明，无色油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int)294(M+1,0.1),278(0.9),222(1.5),172(100),163(11),121(20)；1H-NMR(CDCl3)δ7.04(2H,d,J=8.6),6.79(2H,d,J=8.6),5.85(1H,ddd,J=22.2,10.5和5.7),5.23(1H,dd,J=17.3和1.5),5.14(1H,dd,J=10.3和1.5),3.96(2H,d,J=5.7),3.74(4H,m),3.43(2H,d,J=5.7),2.83(1H,宽s),2.77(1H,dd,J=11.7和4.1),2.62(5H,m),1.02(3H,s),1.01(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ158.0,134.5,131.3,129.9,117.0,113.3,72.8,72.2,69.0,55.0,53.3,46.3,44.5,26.6,26.4。
实施例22制备N-[2-羟基-3-(2-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物35
利用实施例4的方法，出处同上，利用2-萘基缩水甘油醚(400毫克，2毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(358毫克，2毫摩尔)制备标题化合物的游离碱GC/EI-MS,m/z(rel.int.)364(M-15,1),258(100),183(2),163(3),144(4),127(10),121(22),115(20),71(11)。用过量的1摩尔的HCl(二乙醚)处理二乙醚中的游离碱化合物。从热乙腈中重结晶得到494毫克白色固体状的盐酸盐产物。
实施例23制备N-(2-羟基-3-苯丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物37
利用实施例6的方法，出处同上，2,3-环氧-丙基苯(1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.25毫摩尔)产生179毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)298(M-15,1),193(16),192(100),163(7),121(18),117(12),91(32),77(5),76(5),70(16),58(9)。
实施例24制备N-[2-羟基-3-(3-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺盐酸盐，化合物38
利用实施例6的方法，出处同上，3-甲氧苯基缩水甘油醚(1.5毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.9毫摩尔)产生403毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)344(M-15,1)239(21),238(100),163(10),121(16),114(9),106(3),77(5),71(7),70(10),58(4)。
实施例25制备N-[2-羟基-3-(3-氟苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺盐酸盐，化合物39
用碳酸钾(6.65克，48.2毫摩尔)处理丙酮(100毫升)中的3-氟苯酚(1.8克，16.1毫摩尔)的溶液，并在氮气中回流15分钟。然后用注射器加入表溴醇(4.4克，32.1毫摩尔)，将混合物回流3小时。将混合物冷却和过滤，蒸发滤液到干燥。在醚相/水相分离残留物，并分开各层。用饱和的NaCl洗涤醚层，在硫酸钠上干燥。蒸发在真空中蒸馏得到的油得到1.2克3-氟苯基缩水甘油醚。
利用实施例6的方法，出处同上，3-氟苯基缩水甘油醚(1.5毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.9毫摩尔)产生398毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)332(M-15,1),227(22),226(100),163(7),151(6),120(22),114(6),94(7),71(11),70(16),57(8)。
实施例26制备N-[2-羟基-3-(2-氯苯氧基)丙基-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺盐酸盐，化合物40
利用实施例25的方法，出处同上，2-氯苯基缩水甘油醚(1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.25毫摩尔)产生279毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)348(M-15,5),245(21),244(100),163(29),121(82),114(24),77(21),71(44),70(56),58(24)。
实施例27制备N-[2-羟基-3-2-氟苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺盐酸盐，化合物41
利用实施例25的方法，出处同上，2-氟苯基缩水甘油醚(1.5毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.9毫摩尔)产生385毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int)332(M-15,2)227(20),226(100),163(4),125(3),121(15),78(4),77(4),71(7),70(9),58(3)。
实施例28制备N-[2-羟基-3-(3-氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物43
利用实施例25的方法，出处同上，3-氯苯基缩水甘油醚(1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.25毫摩尔)产生168毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)348(M-15,0.9)245(7),244(35),243(25),242(100),163(7),121(22),71(11),70(16)。
实施例29制备N-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物44
利用实施例25的方法，出处同上，4-氟苯基缩水甘油醚(1.5毫摩尔)和1,1-二甲基-2-2(4-甲氧苯基)乙胺(1.9毫摩尔)产生398毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)332(M-15,1),227(20),226(100),163(5),125(4),121(15),114(3),95(4),71(8),70(10)58(5)。
实施例30制备N-[2-羟基-3-(3-甲苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物45
利用实施例25的方法，出处同上，3-甲苯缩水甘油醚(2.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩尔)产生400毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int)328(M-15,1),223(16),222(100),163(5),147(5),121(18),114(6),91(8),76(4),71(6),70(11)。
实施例31制备N-[2-羟基-3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物46
利用实施例25的方法，出处同上，3-三氟甲苯基缩水甘油醚(2.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩尔)产生600毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,1),277(16),276(100),163(7),126(4),121(18),114(5),96(6),71(8),70(15),57(4)。
实施例32制备N-[2-羟基-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基[-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物47
利用实施例25的方法，出处同上，2-三氟甲苯缩水甘油醚(2.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩尔)产生690毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,1),277(16),276(100),163(10),121(22),114(8),96(11),71(17),70(33),58(9),42(6)。
实施例33制备N-[2-羟基-3-(2-叔-丁基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物48
利用实施例25的方法，出处同上，2-叔-丁基苯基缩水甘油醚(2.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩尔)产生540毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)370(M-15,1),265(19),264(100),163(5),121(17),114(6),91(8),77(3),71(9),70(8),58(3)。
实施例34制备N-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物49
利用实施例25的方法，出处同上，2-甲氧苯基缩水甘油醚(2.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩尔)产生60毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)344(M-15,0.1),239(15),238(100),163(9),122(7),121(20),114(13),77(10),71(19),70(21),58(7)。
实施例35制备N-[2-羟基-3-(3-叔-丁苯氧基)丙基-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物50
利用实施例25的方法，出处同上，3-叔-丁苯基缩水甘油醚(2.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩尔)产生400毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)370(M-15,1),265(19),264(100),163(5),121(15),114(5),110(3),91(4),71(6),70(9),57(3)。
实施例36制备N-[2-羟基-3-(4-三氟甲苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物51
利用实施例25的方法，出处同上，4-三氟甲苯缩水甘油醚(1.43毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.8毫摩尔)产生270毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,3),277(35),276(100),175(8),163(8),145(16),121(34),78(9),71(15),70(19),58(8)。
实施例37制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-苯乙胺盐酸盐，化合物56
利用实施例5的方法，出处同上，1,2-环氧基-3-苯氧丙烷(600毫克，4毫摩尔)和1,1-二甲基-2-苯乙胺(596毫克，4毫摩尔)产生标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)284(M+1,1),208(100),162(1),133(7),91(27),77(15),70(22)。用过量的1摩尔的HCl(二乙醚)处理二乙醚中的游离碱化合物。从热乙腈中重结晶得到596毫克白色固体状的盐酸盐产物。
实施例38制备N-(2-甲氧基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物59
烯丙基苯醚(1.34克，10毫摩尔)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.78克，10毫摩尔)溶解于50毫升甲醇并在室温下搅拌2天。通过蒸发甲醇分离产物，即2-溴-1-甲氧基-3-苯氧丙烷与1-溴-2-甲氧基-3-苯氧丙烷的1∶1的混合物并将残留物溶解于庚烷/醚/水。先用水，然后用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并蒸发到干燥。向6毫升乙腈中溶解粗混合物(1.47克，6毫摩尔)，在其中加入50％KF-Celite(0.7克，12毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(0.54克，3毫摩尔)。在氮气中回流混合物48小时，然后冷却和过滤。将过滤物蒸发到干燥，在水相和醚相中提取残留物。在硫酸钠上干燥醚层并浓缩到干燥。在10毫升二乙醚中溶解残留物并通过加入10毫升1摩尔HCl(二乙醚)沉淀出盐酸盐。通过RP-HPLC纯化收集的固体产生330毫克白色固体状的标题混合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)328(M-15,5),223(43),222(100),163(9),133(13),121(42),107(13),78(11),77(23),71(12),70(32)。
实施例39制备N-(2-羟基-3-辛氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，混合物65
利用实施例5的方法，出处同上，利用1-辛基缩水甘油醚(187毫克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1摩尔)制备105毫克透明，无色，油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)366(M+1,0.08)350(0.08),244(100),222(5.8),163(12),121(18):1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,d,J=8.6),6.82(2H,d,J=8.6),3.79(1H,m),3.77(3H,s),3.45(4H,m),2.92(1H，宽s),2.79(1H,dd,J=11.6和4.1),2.65(2H,m),2.55(2H,m),1.27(8H,m),1.06(3H,s),1.04(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7)；13C-NMR(CDCl3)δ158.0,131,2.129.9,113.2,73.4,71.6,68.9,55.0,53.3,46.2,44.6,31.7,29.5,29.3,29.1,26.5,26.4,26.0,22.5,14.0；FT-TR(薄膜)厘米-13409(宽),1611,1512,1245,1120。
实施例40制备N-(2-羟基-3-己氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物66
利用实施例5的方法，出处同上，利用1-己基缩水甘油醚(175毫克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备95毫克透明，无色，油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel,int.)216(M-121),163(11),121(22),114(14)；1H-NMR(CDCl3)δ7.05(2H,,J=8.7),6.79(2H,d,J=8.7),3.77(1H,m),3.75(3H,s),3.41(4H,m),2.97(2H，宽),2.79(1H,dd,J=11.7和4.1),2.64(3H,m),1.52(2H,m),1.26(6H,m),1.04(3H,s)1.03(3H,s),0.85(3H,t,J=6.7)；13C-NMR(CDCl3)δ158.1,131.3,129.9,113.4,73.4,71.7,68.9,55.1,53.6,46.3,44.6,31.6,29.5,26.5,26.4,25.7,22.6,14.0；FT-IR,厘米-13405(宽),1611,1512,1245,1116,824。
实施例41制备N-(2-羟基-3-癸氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物67
利用实施例5的方法，利用1-癸基缩水甘油醚(235毫克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备175毫克透明，无色，油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)394(M+1,1)378(6),273(97),272(100),222(9),163(37),121(61)；1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H,d,J=8.5),6.82(2H,d,J=8.5Hz),3.78(3H,s),3.75(1H,m),3.45(4H,m),2.80(1H,dd,J=11.7和4.0),2.77(1H,宽s),2.64(4H,m),1.56(2H,m),1.26(16H,m),1.06(3H,s),1.05(3H,s),0.88(3H,t,J=6.1)；13C-NMR(CDCl3)δ158.1,131.3,130.0,113.4,73.5,71.7,69.1,55.1,53.3,46.4,44.6,31.8,29.6,29.5,29.4,29.3,26.7,26.6,26.1,22.6,14.1；FT-IR(胶片)厘米-13115(宽s),1612,1512,1245,1121,824。
实施例42制备N-(2-羟基-3-硫苯丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物68
利用实施例25的方法，出处同上，硫苯缩水甘油(3.9毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(4.9毫摩尔)产生194毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)330(M-15,4),226(21),225(58),224(100),163(25),149(25),123(100),121(75),77(18),71(22),70(26)。
实施例43制备N-(2-羟癸基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物69
利用实施例5的方法，出处同上，利用1,2-环氧癸烷(204毫克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备73毫克透明，无色，油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)214(M-121,100),196(27,8),163(10),121(2.2)；1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,d,J=8.6),6.83(2H,d,J=8.6),3.79(3H,s),3.53(1H,m),2.79(1H,dd,J=11.7和2.9),2.67(2H,s),2.42(1H,dd,J=12.6和9.6),1.26(18H,m),1.08(3H,s),0.88(3H,t,J=6.6)；13C-NMR(CDCl3)δ158.2,131.4,129.8,113.5,77.2,69.8,55.2,53.8,47.8,46.5,35.1,31.9,29.8,29.7,29.6,29.3,26.6,26.4,25.7,22.7,14.1；FT-IR(薄膜)厘米-13399(宽s),1612,1512,1246,1039,823。
实施例44，制备N-(2-羟十二烷基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物70
利用实施例5的方法，出处同上，利用1,2-环氧十二烷(240微升，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备68毫克透明，无色，油状标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)363(M+1,0.2),348(2),242(100),224(8),163(7),121(20)；1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,d,J=8.4),6.83(2H,d,J=8.4),3.79(3H,s),3.50(1H,m),2.78(1H,dd,J=11.8和3.1),2.66(2H,s),2.41(1H,dd,J=11.5和9.3),1.26(18H,m),1.07(6H,s),0.88(3H,T,J=6.5)；13C-NMR(CDCl3)δ158.2,131.4,129.9,113.4,76.9,70.0,55.2,53.6,47.8,46.6,35.1,31.9,29.7,29.6,29.3,26.7,26.5,25.7,22.7,14.1；FT-IR(薄膜)厘米-13386,1612,1512,1246,1039,824。
实施例45制备N-(2-羟癸基-9-烯基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物71
利用实施例5的方法，出处同上，利用1,2-环氧-9-癸烯(202毫克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备80毫克透明，无色，油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)334(M+1,0.02),318(0.7),212(100),194(13),163(11),121(23)；1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H,d,J=8.6),6.80(2H,d,J=8.6),5.79(1H,dddd,J=23.1,10.2,6.6和6.6),4.95(2H,m),3.77(3H,s),3.52(1H,m),2.76(1H,dd,J=11.7和3.0),2.64(1H,s),2.39(1H,dd,J=11.6和9.4),2.03(2H,m),1.33(10H,m),1.05(6H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ158.1,139.1,131.4,129.8,114.1,113.4,69.8,55.2,53.7,47.8,46.5,35.1,33.8,29.6,29.0,28.8,26.6,26.4,25.7；FT-IR(膜片)厘米-13387(宽，s),1612,1512,1246,1038,910,760。
实施例46制备N-(3-十二烷氧基-2-羟丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物72
利用实施例5的方法，出处同上，利用十二烷基缩水甘油醚(242毫克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备121毫克透明，无色，油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)422(M+1,1),406(4),300(100),222(11),163(23),121(34)；1H-NMR(CDCl3)δ7.09(2H,d,J=8.6),6.83(2H,d,J=8.6),3.79(3H,s),3.76(1H,m),3.45(4H,m),2.81(1H,dd,J=7.6和4.0),2.65(4H,m),1.53(2H,m),1.26(20H,m),1.0(3H,s),1.05(3H,s),0.88(3H,t,J=6.4)；13C-NMR(CDCl3)δ158.1,131.3,130.0,113.4,73.5,71.7,69.0,55.1,53.4,46.4,44.6,31.9,29.6,29.4,29.3,26.7,26.6,22.7,14.1；FT-IR(膜片)厘米-13415(宽，s)1612,1512,1246,1121,825。
实施例47制备N-[2-羟基-3-(1-金刚烷甲氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物74
利用实施例9的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-(1-金刚烷甲氧基)丙烷(410毫克，1.8毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(403毫克，2.25毫摩尔)制备625毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)386(M-15,5),281(97),280(100),163(26),149(77),135(23),121(63),107(18),93(29),79(20),71(26)。
实施例48制备N-(2-羟基-3-环己基甲氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物75
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-环己基甲氧丙烷(212毫克，1.2毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(279毫克，1.6毫摩尔)制备200毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)334(M-15,1),229(15),228(100),163(9),132(5),121(16),114(9),97(7),71(8),70(9),55(16)。
实施例49制备N-(2-羟基-4-苯基丁基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物79
用4-苯基-1-丁烷烯(20克，151毫摩尔)处理氯仿(250毫升)中的间-氯过苯甲酸(43.5克，151毫摩尔)溶液。在室温下搅拌反应物1小时并用碳酸氢钠，亚硫酸钠，和饱和的氯化钠洗涤。将溶液在硫酸钠上干燥，并蒸发到干燥产生3,4-环氧丁苯(100％)。
利用实施例6的方法，出处同上，3,4-环氧丁苯(1.4毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.7毫摩尔)制备235毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)312(M-15,0.1),207(16),206(100),163(7),131(28),121(19),91(28),77(7),71(7)70(10),58(10)。
实施例50制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-3-(4-甲氧苯基)丙胺盐酸盐，化合物90
将4-甲氧肉桂腈在乙醇中用载在碳上的氢氧化钯氢化，得到3-(4-甲氧苯基)-丙腈。将在干燥THF(12毫升)中的无水氯化铈(Ⅲ)在室温下搅拌3小时，冷却到-78℃并用Meli(5.8毫升，8.1毫摩尔)处理。在-78℃搅拌1小时后，用3-(4-甲氧苯基)丙腈(0.45克，2.8毫摩尔)处理反应混合物。将反应混合物在-78℃搅拌5小时，然后用氢氧化铵骤冷。在加热到室温后，过滤混合物，用水稀释过滤物并用二乙醚萃取。在硫酸钠上干燥二乙醚层并蒸发。通过正相色谱法纯化粗油得到150毫克1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，状态为微黄色油状。
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(0.62毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.78毫摩尔)制备105毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M+,4),209(14),208(99),161(13),122(9),121(100),77(17),72(25),71(12),70(18),58(13)。
实施例51制备N-[2-羟基-3-(1-金刚烷氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物96
利用实施例16的方法，出处同上，利用1-金刚烷基缩水甘油醚(350毫克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩尔)制备207毫克透明，无色，油状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)338(M+1,0.1),372(0.3),266(65),163(1),135(100),121(16)；1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H,d,J=8.3),6.74(2H,d,J=8.6),3.70(3H,s),3.64(1H,m),3.38(4H,m),2.71(1H,dd,J=11.5和4.0),2.57(3H,m),2.06(3H，宽s),1.64(6H,宽s),1.53(6H,m),1.3(4H,明显的t,J=6.9),0.98(3H,3),0.97(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ157.8,131,2,130.0,113.1,77.8,70.5,69.4,54.9,52.8,46.3,44.6,32.0,26.7,26.6,25.6,23.9。
实施例52制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲苯基)乙胺盐酸盐，化合物98
用4-甲苯胺(1克，8.25毫摩尔)处理乙醇(15毫升)中的2,4,6-三苯吡喃翁四氟硼酸盐(2.97毫克，7.5毫摩尔)溶液。在室温下过夜搅拌反应物，并用二乙醚稀释沉淀产物。从乙醇/二乙醚重结晶产物得到3.15克N-(4-甲苯)-2,4,6-三苯吡啶翁四氟硼酸盐，状态为棕黄色固体。
在0℃，在甲醇(10毫升)中加入氢化钠(0.92克，60％油分散体系，22.9毫摩尔)，接着加入2-硝基丙烷(2.04克，22.9毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，在减压力下蒸发甲醇。然后在2-硝基丙烷的干燥钠盐中加入DMSO(25毫升)中的N-(4-甲苯)-2,4,6-三苯吡啶翁四氟硼酸盐(3.15克，7.6毫摩尔)。在60℃，氮气中搅拌混合物过夜。用水稀释反应物，在二乙醚中萃取产物。用饱和的NaCl洗涤醚层并在硫酸钠上干燥。用Amberlyst15离子交换树脂处理醚溶液以便吸收2,4,6-三苯吡啶。过滤树脂，蒸发过滤物产生1.3克纯1-(4-甲苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷。
将1-(4-甲苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷(1.3克)在65p.s.i.氢气中，在乙醇中，用1.4克Raney镍作为催化剂氢化5小时。过滤除去催化剂，并蒸发溶剂产生1.15克1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，状态为透明油状。
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(1.3毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.6毫摩尔)制备85毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)298(M-15,7),209(47),208(100),114(14),107(13),105(46),79(12),77(28),71(18),70(31),58(13)。
实施例53制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(3-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物99
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(200毫克，1.3毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(3-甲氧苯基)乙胺(263毫克，1.5毫摩尔)制备340毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)209(14),208(100),206(6),121(11),114(5),107(5),91(6),77(12),71(8),70(16)。
实施例54制备N-(2-羟基-2-甲基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物101
向40毫升的氯仿中的3-氯过氧苯甲酸(70％纯，4.2克，17毫摩尔)的溶液中加入甲代烯丙基苯醚(2.5克，16.87毫摩尔)。在室温下搅拌混合物5小时，然后注入醚和碳酸氢钠中。用二硫酸氢钠，碳酸氢钠，和氯化钠洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥，并蒸发得到2.3克1,2-环氧-2-甲基-3-苯氧丙烷。
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-2-甲基-3-苯氧丙烷(0.092克，0.56毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.10克，0.56毫摩尔)制备120毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)328(M-15,1)223(15),222(100),163(13),147(13),121(21),107(11),91(9),77(13),71(12),70(49)。
实施例55制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-氯苯基)乙胺盐酸盐，化合物103
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(950毫克，6.3毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-氯苯基)乙胺制备150毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)318(M-15,7),209(47),208(100),127(11),125(33),114(13),107(12),77(23),71(16),70(29),58(13)。
实施例56制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐，化合物104
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(1.3克，8.8亳摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-氯苯基)乙胺(2.0克，11毫摩尔)制备338毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)318(M-15,1),209(14),208(100),133(4),125(12),114(6),107(6),77(10),71(8),70(15),58(5)。
实施例57分辨对映体(R)-和(S)-N-[2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物105和106
利用乙醇-己烷(1∶4，加0.1％二乙胺)通过ChiralCel OD(20×2.5厘米)，以10毫升/分钟(270纳米)色谱分析化合物19的游离碱(1.5克)。利用0.1％HCl到乙腈的梯度，(50毫升/分钟，264纳米)通过Vydac C-18(5×25厘米)色谱分析每个对映体产生化合物105的盐酸盐(464毫克)[α]D26=15.3°(C=0.928,CHCl3),m.p.113-115℃和化合物106(463毫克)[α]D26=-13.8°(C=0.926,CHCl3)。
实施例58制备N-[2-羟基-3-(4-甲氧基-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物107
利用实施例5的方法，出处同上，将1,2-环氧-3-[4-甲氧基-(1-萘氧基)丙烷(462毫克，2毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(120毫克，0.67毫摩尔)用制备型TLC和RP-HPLC分析后，得到116毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)394(M-15,2),288(100),731(11),121(15),71(22)。
实施例59制备N-[2-羟基-3-(4-氯-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物108
利用实施例5的方法，出处同上，将1,2-环氧-3-[4-氯-(1-萘氧基)]丙烷(469毫克，2毫摩尔)和用制备TLC和RP-HPLC用分析后，1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(120毫克，0.67毫摩尔)产生131毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)414(M+,0.5),398(1),292(100),121(33),71(43)。
实施例60制备(R)-N-[2-羟基-3-(3-氯-2-氰苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺盐酸盐，化合物109
向30毫升的乙腈中的18-冠醚-6(3.96克，15毫摩尔)溶液中加入干燥的乙酸钾(1.47克，15毫摩尔)和2-氯-6-氟苄腈(1.56克，10毫摩尔)。在氮气中回流反应物25小时，然后冷却到室温。加入氢氧化钠(2毫升10摩尔的溶液，20毫摩尔)和水(5毫升)，并在室温下搅拌反应物2小时。在旋转蒸发器上除去乙腈，在醚和水中提取残留物。用醚洗涤碱性水层3次。然后用HCl使碱性水层酸化，在醚中萃取产物。在无水硫酸钠上干燥醚层，过滤，浓缩。从水/甲醇中再结晶得到的固体，产生1.11克3-氯-2-氰苯酚。
将3-氯-2-氰苯酚(0.55克，3.58毫摩尔)溶解于10毫升二甲基甲酰胺，将溶液冷却到0℃。用己烷和二甲基甲酰胺洗涤氢化钠(0.158克，3.94毫摩尔60％在油中)，然后在1分钟内加入冷却的溶液中。在室温下搅拌10分钟后，加入(2R)-(-)-缩水甘油3-硝基苯磺酸酯并搅拌16小时。将反应物注入醚和稀释的氢氧化钠中。分离醚层，用醚再萃取水层-次。用水和饱和的盐水洗涤合并的醚提取物，在无水的硫酸钠上干燥，过滤，浓缩得到0.7克(R)-3-氯-2-氰苯基缩水甘油醚。
利用实施例6的方法，出处同上，利用(R)-3-氯-2-氰苯基缩水甘油醚(0.7克，3.34毫摩尔)和1,1-二甲基(4-甲氧苯基)乙胺(0.72克，4.0毫摩尔)制备570毫克白色固体状的标题化合物1H-NMR(CDCl3)9.65(1H,brs),8.2(1H,brs),7.4(1H,t),7.15(2H,d),7.03(1H,d),6.95(1H,d),6.8(2H,d),4.8(1H,m),4.3(2H,d),3.75(3H,s),3.4(2H,m),3,13(2H,dd),1.44(3H,s),1.40(3H,s)；13C-NMR161.9,159.4,138.2,135.1,132.4,126.8,122.8,114.4,114.2,111.6,104.0,71.8,66.0,61.9,55.8,45.4,43.9,23.5,23.3。
实施例61制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-乙苯基)乙胺盐酸盐，化合物110
利用实施例52的方法，出处同上，利用4-乙苯胺(4.0克，29.6毫摩尔)制备3.6克1,1-二甲基-2-(4-乙苯基)乙胺。利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(0.43克，2.9毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-乙苯基)乙胺(0.5克，2.8毫摩尔)制备600毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)313(M-15,.1),209(23),208(100),133(5),119(12),114(6),107(5),104(7),91(6),77(10),71(8),70(12)。
实施例62制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-三氟甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物111
利用实施例52的方法，出处同上，利用4-三氟甲氧苯基胺(2.0克，10.5毫摩尔)制备2.2克1,1-二甲基-2-(4-三氟甲氧苯基)乙胺。
利用实施例6的方法，出处同上，用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(0.12克，0.8毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-三氟甲氧苯基)乙胺(0.175克，0.8毫摩尔)制备15毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)368(M-15,2),209(39),208(100),175(20),133(5),114(5),107(6),77(11),71(7),70(12),58(5)。
实施例63制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-异丙基苯基)乙胺盐酸盐，化合物112
利用实施例52的方法，出处同上，利用4-异丙苯胺(4.89克,32.8毫摩尔)制备4.1克1,1-二甲基-2-(4-异丙苯基)乙胺。利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3--苯氧丙烷(0.173克，1.15毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-异丙苯基)乙胺(0.275克，1.44毫摩尔)制备89毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)326(M-15,1),209(14),208(100),133(9),117(5),114(5),105(5),91(6),77(8),71(8),70(13),58(5)。
实施例64制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物113
将4-羟苯乙醇(0.35克，2.82毫摩尔)中和氟化四丁胺(0.147克，0.56毫摩尔)溶解于3毫升2-硝基丁烷并在氮气中加热到130-145℃20小时。冷却反应混合物，使水相和醚相分离。分离醚层，用饱和的盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并浓缩。通过利用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂用制备TLC纯化粗物质。1-乙基-1-甲基-2-(4-羟苯基)-硝基乙烷的产量是0.21克。
在3毫升乙腈中的40％(wt/wt)氟化钾和氧化铝(0.73克，5毫摩尔)的悬浮液中加入1-乙基-1-甲基-2-(4-羟苯基)硝基乙烷(0.21克，1.0毫摩尔)和碘化甲烷(0.21克，1.5毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物4天，然后过滤并用乙腈漂洗。在旋转蒸发器上除去乙腈，在醚和水中分离残留物。分离醚层，用二硫酸钠，碳酸钠，和饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥，浓缩。1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)硝基乙烷的产量是0.183克。
将一水合氯化镍(0.107克，0.404毫摩尔)溶解于5毫升甲醇，接着加入硼氢化钠(0.05克，1.2毫摩尔)。在搅拌5分钟后，加入3毫升甲醇中的1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)硝基乙烷(0.18克，0.807毫摩尔)，搅拌5分钟。然后在5分钟中逐步加入硼氢化钠(0.11克，2.83毫摩尔)。然后在氢气球供氢下搅拌反应物，过夜。过滤反应混合物，在旋转蒸发器上除去甲醇。在醚和稀释的氢氧化钠中提取残留物。分离醚层，用饱和的盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺的产量是0.127克。
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(0.086克，0.57毫摩尔)和1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.11克，0.57毫摩尔)制备90毫克的白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)314(M-29,2),223(15),222(100),128(6),121(20),107(5),84(10),78(5),77(12),72(5),56(7)。
实施例65制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物114
在80毫升干燥四氢呋喃中悬浮无水氯化铈(Ⅲ)(13.6克，55.2毫摩尔)并在氮气中搅拌16小时。将悬浮液在冰浴中冷却，在5分钟内加入乙基氯化镁(27.6毫升，55.18毫摩尔，四氢呋喃中2摩尔的溶液)。在搅拌1小时后，向悬浮液中加入甲基4-甲氧苯基乙酸酯(3.98克，22.07毫摩尔)，再搅拌2小时。然后在醚与饱和氯化铵之间分配反应物。分离醚层，用稀释的HCl，水，和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙醇的产量是4.65克。
在烧瓶中放置氰化钠粉末(1.18克，24毫摩尔)并用5.5毫升乙酸覆盖。将硫酸(3毫升)和乙酸(2.75毫升)的混合物冷却到0℃，然后在3分钟内加入到氰化物悬浮液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，接着加入1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙醇(4.6克，22毫摩尔)。搅拌混合物过夜，然后注入冰和氢氧化钠中。用醚萃取产物，在无水硫酸钠上干燥醚层，浓缩。将残留物悬浮于20％氢氧化钠中并在氮气中回流过夜。冷却反应物，用水稀释，并用醚萃取。分离醚层，用饱和的盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。通过反相HPLC(C-18，利用0.1％HCl/乙腈作为洗脱剂)纯化残留物得到1.91克1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(0.15克，1.0毫摩尔)和1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.249克，1.2毫摩尔)制备244毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)328(M-29,6),237(17),236(100),121(22),106(5),98(7),78(5),77(11),70(7),56(5)。
实施例66制备(R)-N-[2-羟基-3-(2,3-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物115
将2,3-二氯苯酚(0.69克，4.24毫摩尔)溶解于15毫升丙酮中，接着加入碳酸钾粉末(1.6克，11.57毫摩尔)。搅拌该混合物2小时，然后加入(2R)-(-)-缩水甘油3-硝基苯磺酸酯，搅拌过夜。将反应物注入水和醚中。分离醚层，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。(R)-2,3-二氯苯缩水甘油醚的产量是0.837克。
利用实施例6的方法，出处同上，利用(R)-2,3-二氯苯缩水甘油醚(0.837克，3.82毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.75克，4.18毫摩尔)制备860毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)382(M-15,1),280(11),278(64),277(16),276(100),163(10),121(35),77(10),71(24),70(27),58(12)。
实施例67制备(S)-N-[2-羟基-3-(2,3-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物116
将2,3-二氯苯酚(0.69克，4.24毫摩尔)溶解于15毫升丙酮中，接着加入碳酸钾粉末(1.6克，11.57毫摩尔)。搅拌该混合物2小时，然后加入(2S)-(+)-缩水甘油3-硝基苯磺酸，搅拌过夜。将反应物注入水和醚中。分离醚层，用饱和盐冲洗，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。(S)-2,3-二氯苯基缩水甘油醚的产量是0.84克。
利用实施例6的方法，出处同上，利用(S)-2,3-二氯苯基缩水甘油醚(0.84克，3.82毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.75克，4.18毫摩尔)制备860毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)382(M-15,1),280(10),279(9),278(63),276(100),163(11),121(28),77(7),71(21),70(23),58(10)。
实施例68制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)乙胺盐酸盐，化合物117
利用实施例64的方法，出处同上，利用4-羟基-3-甲苯乙醇(1.0克，7.25毫摩尔)，2-硝基丙烷(5毫升)和氟化四丁胺(0.38克，0.145毫摩尔)制备0.8克1,1-二甲基-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)乙胺。
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(0.151克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)乙胺(0.2克，1.0毫摩尔)制备130毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)328(M-15,1),209(14),208(100),177(5),135(14),114(5),91(6),76(9),71(8),70(13),58(5)。
实施例69制备N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物118
在50毫升二甲基亚砜中加入氰化钠粉末(9.0克，184毫摩尔)和2,6-二甲氧苄腈，在氮气中加热到145℃110分钟。冷却反应物并注入醚和稀释的HCl中。分离醚层，用稀释的酸洗涤两次，用饱和的盐水洗涤一次，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。2-氰基-3-甲氧苯酚的产量是8.1克。
将2-氰基-3-甲氧苯酚(1克，6.7毫摩尔)和碳酸钾粉末(2.78克，20.1毫摩尔)在15毫升丙酮中搅拌5分钟，接着加入表溴醇(1.38克，10.1毫摩尔)。搅拌混合物72小时，然后注入水/醚中。分离醚层，用碳酸钠和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩。与乙醚/己烷研磨得到的粗固体，过滤和真空干燥得到0.44克2-氰基-3-甲氧苯基缩水甘油醚。
利用实施例6的方法，出处同上，利用2-氰基-3-甲氧苯基缩水甘油醚(0.205克，1.0毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.215克，1.2毫摩尔)制备265毫克白色固体状的标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.6(1H,brs),8.2(1H,brs),7.4(1H,t),7.15(2H,d),6.8(2H,d),6.6(1H,d),6.53(1H,d),4.75(1H,m),4.25(2H,m),3.87(2H,s),3.77(3H,s),3.43(2H,m),3.12(2H,dd),1.45(3H,s),1.41(3H,s)；13C-NMRδ162.9,162,159.3,135.5,132.4,127,114.7,114.4,105.6,104.6,92.2,71.4,66.1,61.9,56.8,55.8,45.4.43.8,23.5,23.3。
实施例70制备N-[2-羟基-3-(3-氯-2-氰基苯酚氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺盐酸盐，化合物119
利用实施例69的方法，出处同上，利用3-氯-2-氰基苯酚(利用实施例60的方法制备，出处同上)(0.48克，3.13毫摩尔)，碳酸钾(1.3克，9.38毫摩尔)和表溴醇(0.89克，6.25毫摩尔)制备93毫克3-氯-2-氰基苯基缩水甘油醚。
利用实施例6的方法，出处同上，利用3-氯-2-氰基苯基缩水甘油醚(0.093克，0.44毫摩尔)和1,1-二甲基-(4-甲氧苯基)乙胺(0.095克，0.53毫摩尔)制备134毫克白色固体状的标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H,brs),8.2(1H,brs),7.4(1H,t),7.15(2H,d),7.03(1H,d),6.95(1H,d),6.8(2H,d),5.7(1H,brs),4.8(1H,m),4.3(2H,d),3.75(3H,s),3.4(2H,m),3.1 3(2H,dd),1.44(3H,s),1.40(3H,s)。
实施例71制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐，化合物120
利用实施例52的方法，出处同上，利用2-氨基-甲基萘(2.51克，16毫摩尔)制备1.9克1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺。
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(0.163克，1.1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.26克，1.3毫摩尔)制备243毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)334(M-15,1),209(14),208(100),141(16),115(7),76(5),70(7)。
实施例72制备N-(2-羟基-3-苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(3,4-二甲苯基)乙胺盐酸盐，化合物121
利用实施例52的方法，出处同上，利用3,4-二甲基-苯胺(5克，37毫摩尔)制备2.29克1,1-二甲基-2-(3,4-二甲苯基)乙胺。
利用实施例6的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-苯氧丙烷(0.165克，1.1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(3,4-二甲苯基)乙胺(0.22克，1.2毫摩尔)制备268毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)312(M-15,1),209(14),208(100),133(5),119(13),114(5),107(5),91(5),76(10),71(8),70(14),58(6)。
实施例73制备(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物122
利用实施例60的方法，出处同上，利用2-氰基苯酚(0.54克，4.5毫摩尔)，氢化钠(0.188克，4.7毫摩尔)和(2R)-(-)-缩水甘油3-硝基苯磺酸酯(1.06克，4.1毫摩尔)制备350毫克(R)-2-氰苯基缩水甘油醚。
利用实施例6的方法，出处同上，利用(R)-2-氰苯基缩水甘油醚(0.35克，2.0毫摩尔)和1,1-二甲基-(4-甲氧苯基)乙胺(0.35克，1.96毫摩尔)制备600毫克白色固体状的标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.7(1H,brs),8.2(1H,brs),7.5(2H,m),7.15(2H,d),7.0(2H,m),6.8(2H,d),4.8(1H,brm),4.25(2H,m),3.75(3H,s),3.45(2H,m),3.12(2H,dd),1.45(3H,s),1.41(3H,s)。
实施例74制备N-(2,10-二羟癸基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物123
利用实施例9的方法，出处同上，利用1,2-环氧-10-羟癸烷(172毫克，1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(230毫克，1.5毫摩尔)制备标题化合物的盐酸盐。对游离胺进行MPLC(二氧化硅胶，1％MeOH/CHCl3)分析，接着用过量的1摩尔的HCl/醚处理，产生130毫克白色粉末状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)336(M+-15,.1),231(14),230(100),212(9),163(10),122(5),121(42),91(8),78(6),77(5),71(13),70(11),58(8),55(8),41(6)。
实施例75制备N-[2-羟基-3-(3,4-亚甲基-二氧苯基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺盐酸盐，化合物124
通过过夜搅拌二氯甲烷(25毫升)中黄樟素(1.48毫升，10毫摩尔)和间一氯过苯甲酸(2.70克，11毫摩尔)的溶液制备黄樟素氧化物。注入水中(50毫升)骤冷反应物。用醚提取水溶液(3×25毫升)。合并有机层，并用10％的硫酸钠水溶液(2×25毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(3×25毫升)，和盐水(25毫升)洗涤。在硫酸镁上干燥有机相，在真空中除去溶剂，不再进-步纯化使用得到黄色油。
在乙腈(1.0毫升)中的黄樟素氧化物(196毫克，1.1毫摩尔)的溶液中加入高氯酸锂(107毫克)，向环境温度下搅拌溶液，溶解所有高氯酸锂固体。在这一溶液中加入1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(180毫克，1.0毫摩尔)并在50℃搅拌反应物过夜。在冷却的反应混合物中加入水(5毫升)并用二氯甲烷(3×1毫升)继续萃取。用水(1毫升)和盐水(1毫升)洗涤合并的有机相并在硫酸镁上干燥。纯化粗的桔黄色油体(MPLC，二氧化硅胶，1％MeOH/CHCl3)并溶解于二氯甲烷(5毫升)。加入过量的1摩尔的HCl/醚制备盐酸盐。在真空中除去溶剂产生139毫克稠的油体GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M+,.1),237(15),236(100),163(5),136(6),135(61),121(23),78(7),77(13),70(15),58(7)。
实施例76制备N-[2-羟基-3-(3,4-亚甲基-二氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，混合物125
利用实施例9的方法，出处同上，利用1,2-环氧-3-(3,4-亚甲基二氧苯氧基)丙烷(194毫克，1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(180毫克，1毫摩尔)制备标题化合物的盐酸盐。对游离胺化合物进行MPLC分离(二氧化硅胶，1％MeOH/CHCl3)，接着用过量的1摩尔的HCl/醚处理，产生88毫克白色粉末GC/EI-MS,m/z(rel.int.)374(M+,0),253(15),252(100),137(8),121(16),114(8),71(12),70(8)。
实施例77制备N-[2-羟基-3-(6-苯基-己氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物126
利用实施例9的方法，出处同上，利用6-苯基己基缩水甘油醚(337毫克，1.44毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(180毫克，1毫摩尔)制备标题化合物。利用制备TLC(20厘米×20厘米×2毫米二氧化硅，用1％MeOH/CHCl3洗脱)纯化该物质，产生275毫克游离碱GC/EI-MS,m/z(rel.int.)398(M+-15,1),293(21),292(100),163(10),121(19),114(9),91(5),90(45),71(13),70(14),58(9)。
实施例78制备N-[2-羟基-3-(4-苯基丁氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物127
利用实施例9的方法，出处同上，利用4-苯基丁基缩水甘油醚(348毫克，1.5毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(268毫克，1.5毫摩尔)制备标题化合物。利用制备TLC(20厘米×20厘米×2毫米二氧化硅，用5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化该物质，产生275毫克游离碱物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)370(M+-15,1),265(19),264(100),163(11),121(19),114(9),90(43),71(10),70(12),58(7)。
实施例79制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(3-氟-4-甲氧苯基)乙胺，化合物128
利用实施例6的方法，出处同上，利用苯基缩水甘油醚(150毫克，1.1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(3-氟-4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1毫摩尔)制备标题化合物。静止结晶标题化合物产生169毫克小的晶体GC/EI-MS,m/z(rel.int.)332(M+-15,.1),209(16),208(100),139(13),133(5),114(7),107(6),77(11),71(12),70(20),58(9)。
实施例80制备N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物129
利用实施例6的方法，出处同上，利用苯基缩水甘油醚(150毫克，1.1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1毫摩尔)制备标题化合物。利用制备HPLC(C18反相，用1％HCl/CH3CN梯度洗脱)纯化该化合物，产生301毫克白色粉末GC/EI-MS,m/z(rel.int.)332(M+-15,1)209(15),208(100),139(14),114(5),107(5),77(6),71(7),70(13),58(5)。
实施例81制备N-[2-羟基-3-(5-甲氧基-1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物130
在封口的真空试管中，向溶于丙酮中的1,5-二羟基萘(6.2毫摩尔)的溶液中加入碳酸钾(13毫摩尔)。将试管加入到70℃30分钟。加入碘甲烷(9.4毫摩尔)，将试管加热到70℃过夜。
在乙醚和10％HCl水溶液之间分配反应混合物。分离醚层，用0.5摩尔KOH萃取。分离水层，用10％HCl水溶液酸化并在乙醚中萃取。分离乙醚层，在硫酸镁上干燥，蒸发成固体。利用反相HPLC，用乙腈/0.1％HCl梯度洗脱纯化固体产生179毫克1-羟基-5-甲氧基萘。
在1-羟基-5-甲氧基萘(1毫摩尔)溶液中加入氢化钠(60％悬浮于矿质油中，1毫摩尔)并搅拌10分钟。加入表氯醇(1毫摩尔)，在70℃搅拌反应72分钟。用1升饱和氯化钠溶液稀释反应混合物，并在乙醚中萃取。然后用水洗涤醚层，分离，在无水硫酸钠上干燥，蒸发得到5-甲氧基-萘缩水甘油醚。
利用实施例6的方法，出处同上，5-甲氧基-萘缩水甘油醚(1毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1毫摩尔)产生161毫克白色固体状标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)360(M+,1),289(18),288(100),173(8),121(20),71(18),70(12)。
实施例82制备N-[2-羟基-3-(2-氰基-环己氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐，化合物131
向在N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中的反式-2-氰基环己醇的溶液中加入氢化钠(60％矿质油中的悬浮液，60毫克，1.59毫摩尔)，并在室温下搅拌10分钟。然后加入表溴醇(0.22克，1.59毫摩尔)，再搅拌反应3小时。使溶液在二乙醚/水中分配，分离各层。用水(3×100毫升)洗涤醚层，在硫酸镁上干燥，蒸发得到0.17克2-氰基环己基缩水甘油醚。
利用实施例6的方法，出处同上，2-氰基环己基缩水甘油醚(0.94毫摩尔)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.17毫摩尔)产生55毫克白色固体状的标题化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)360(M+,1),239(100),121(22),240(14),70(11),163(8),71(8),81(7)。
实施例83合成(R/S)-1-[[2,2-二甲基-4’甲氧基)苯乙基]]氨基-2-羟基-4(1’-萘基)-丁烷，化合物162
将无水乙醚(10毫升)中的1-氯甲基萘(750微升，5毫摩尔，Aldrich)在30分钟内逐滴加入25毫升烯丙基溴化镁(于醚中1摩尔)。将得到的混合物加热回流14小时。在冷却反应物到室温后，用25毫升饱和的NH4Cl(水溶液)骤冷。分离各层。用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发，产生1克1-丁-3-烯基-萘，没有进一步纯化。
将上面得到的1-丁-3-烯基-萘(1克)加入到溶于CH2Cl2(50毫升)中的50％mCPBA(2.1克)的溶液中，在室温下搅拌反应48小时。用CH2Cl2稀释该物质，并用硫化钠(水溶液)和NaHCO3(水溶液)萃取，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发产生1-[(2-氧代芳基)乙基]-萘(1克)，没有进一步纯化。
将溶于乙醇(25毫升)中的1-[(2-氧代芳基)乙基]-萘(1克)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(985毫克，5.5毫摩尔)溶液加热回流12小时。蒸发反应物，在4N HCl/二氧六环中溶解残留物。在加入乙醚后形成结晶，随后收集，在真空烘箱中干燥得到1.4克(R/S)-1-[[2,2-二甲基-4’甲氧基)苯乙基]]氨基-2-羟基-4(1’-萘基)-丁烷。ESMS[(M+H]+=378,1H NMR(CDCl3,360MHz)@300°Kδ8.06(1H,d的d),7.83(1H,d的d),7.78-7.61(2H,m),7.49-7.35(3H,m),7.09-7.02(2H,m),6.84-6.79(2H,m),3.76(3H,s),3.61(1H,m),3.33-3.09(2H,m),2.77-2.72(1H,d的d),2.62(2H,s),2.47-2.42(1H,m),1.85-1.82(2H,m),1.04(6H,s)。实施例84合成(R/S)-1-[(2,2-二甲基-(4’甲氧基)苯乙基)]]氨基-2-羟基-4-[1’-2,3-二氯苯基)]-丁烷，化合物163
从2,3-二氯苄氯(1克，5毫摩尔)开始，接着实施例83叙述的三个步骤，合成660毫克(R/S)-1-[[2,2-二甲基-(4’甲氧基)苯乙基)]]氨基-2-羟基-4-[1’-(2,3-二氯苯基)]-丁烷并分离，为白色晶体。ESMS[M+H]+=3961H NMR(CDCl3,360MHz)@3000Kδ7.3(1H,d的d),7.18(1H,d的d),7.10-7.03(3H,m),6.82-6.80(2H,m),3.78(3H,s),3.47(1H,m),2.97-2.83(2H,m),2.74(1H,m),2.60(2H,s),2.43-2.37(1H,m),1.71(2H,m),1.04(6H,s)。
实施例85(R/S)-1-硝基-5-羟基-6-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)]己烷，化合物164
从6-硝基-1-己烷(1克，7.75毫摩尔)开始，接着实施例83叙述的最后两个步骤，合成了1克(R/S)-1-硝基-5-羟基-6-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)]己烷，并分离，得到棕黄色晶体。ESMS[M+H]==3251H NMR(CDCl3,360MHz)@300°Kδ7.00(4H,d的d),4,37(2H,t),3.77(3H,s),3.49(1H,m),2.74(1H,d的d),2.61(2H,s),2.35(1H,m),2.03(2H,m),1.60-1.43(4H,m),1.08(6H,s)。
实施例86其它化合物利用如上所述各系列中的技术合成了其它化合物。这样一些化合物的例子包括下面的内容化合物1:N-[2-羟基-3-(2-羟苯并咪唑基-4-氧基)丙基]-1,1-二甲基-2,4-甲氧苯基)乙胺。
化合物14:(R)-N-[2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基]-1-甲基-3-甲氧苄胺。
化合物22:N-(3-苯丙基)-1,1-二甲基-2(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物24:N-(4-苯丁基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物34:N-(苄基)-1,1-二甲基-2(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物36:N-(4-苯氧丁基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物42:N-(3-(1-萘氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)。
化合物52:N-[2-羟基-3-(2-乙酰胺苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物53:N-(2-苯氧乙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物54:N-2-羟基-3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-苯乙胺。
化合物55:N-[2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-苯乙胺。
化合物58:N-[2-羟基-3-(4-乙酰胺苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物60:N-[2-羟基-3-(2-苯基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物61:N-[2-羟基-3-(3-苯基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物62:N-[2-羟基-3-(4-苯基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物84:N-(2-苯乙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物92:N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(1-萘基)乙胺。
化合物93:N-(2-羟基-3-环己氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物102:N-(2-羟基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-乙氧苯基)乙胺。
化合物132:N-[2-羟基-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)390(M+,.0),269(17),268(100),163(6),153(5),121(21),114(17),77(5),71(19),70(17),58(7)。
化合物133:N-[2-羟基-3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)390(M+,.0),269(16),268(100),193(9),163(8),154(7),121(24),114(46),76(6),71(11),70(18)。
化合物134:N-[2-羟基-3-(2-羰甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；1HNMR(CDCl3)δ1.42(s,3H),1.44(s,3H),3.2(dd,2H),3.3-.6(bm,2H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.1-4.4(m,3H),4.7(m,1H),6.8(d,2H),7.0(m,2H),7.2(d,2H),7.5(t,1H),7.8(d,1H),8.8(m,1H),9.3(m,1H)。
化合物135:N-[2-羟基-3-(4-甲基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)328(M-15,.1),223(15),222(100),163(6),147(6),121(23),114(9)。
化合物136:N-[2-羟基-3-(3,5-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,.1),280(10),279(9),278(62),276(100),163(11),121(28).
化合物137:N-[2-羟基-3-(3,5-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,.1),280(11),279(9),278(65),277(16),276(100),163(8),146(5),144(5)。
化合物138:N-[2-羟基-3-(2,4-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,1),280(11),279(9),278(65),277(5),276(100),163(10),161(6),132(5)。
化合物139:N-[2-羟基-3-(3,4-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,.1),279(10),279(9),278(63),276(100),163(9),146(5),121(29)。
化合物140:N-[2-羟基-3-(2,5-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,.1),280(11),279(9),278(64),276(100),163(9),161(5),121(29),113(8)。
化合物141:N-[2-羟基-3-(4-乙苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M-15,.1),237(15),236(100),163(5),121(19),114(7)。
化合物142:N-[2-羟基-3-(2-氰基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)339(M-15,.1),234(15),233(100),163(5),121(14)。
化合物143:N-[2-羟基-3-(3-硝基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)359(M-15,.1),254(15),253(100),163(5),121(15)。
化合物144:N-[2-羟基-3-(4-乙氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)358(M-15,.1),253(17),252(100),163(6),121(21),114(8),108(8)。
化合物145:N-[2-羟基-3-(4-异丙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,.1),251(18),250(100),163(7),121(23),117(7),114(8)。
化合物146:N-[2-羟基-3-(3-异丙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,.1),251(18),250(100),163(6),121(21),117(5),114(10),91(9)。
化合物147:N-[2-羟基-3-(3-乙氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)358(M-15,1),253(16),252(100),163(5),121(20),114(12),77(5)。
化合物148:N-[2-羟基-3-(2-正-丙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,1),251(17),250(100),163(6),121(34),114(9),107(6),90(17),78(9),77(10),71(17)。
化合物149:N-[2-羟基-3-(4-正-丙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,.8),251(18),250(100),163(5),121(19),114(7),110(5),107(7),91(6)。
化合物150:N-[2-羟基-3-(3-乙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M-15,6),237(16),236(100),163(5),121(21),114(6),105(5),90(6)。
化合物151:N-[2-羟基-3-(2-乙基苯氧基)丙基]-1,1--二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M-15,1),237(16),236(100),163(5),121(17),114(7),91(6),77(7)。
化合物152:N-[2-羟基-3-(4-三氟甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)398(M-15,2),293(15),292(100),121(20),77(5)。
化合物153:N-[2-羟基-3-(2-异丙苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,1),251(19),250(100),163(5),122(5),121(53),114(8),104(6),103(6),91(24),77(14)。
化合物154:N-[2-羟基-3-(3-三氟甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)398(M-15,.1),293(15),292(100),163(7),121(18)。
化合物155:N-[2-羟基-3-(2,6-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,1),279(11),279(9),277(64),275(100),163(11),163(5),161(6),121(33),114(12)。
化合物156:N-[2-羟基-3-(3,5-双三氟甲基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)450(M-15,.1),345(16),344(100),213(5),163(8),121(20)。
化合物157:N-[2-羟基-3-(3-氯-5-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)378(M-15,.1),275(5),274(34),273(16),272(100),163(5),121(17),114(8)。
化合物158:N-[2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)359(M-15,1),254(14),253(100),163(6),121(12),。
化合物159:N-[2-羟基-3-(2-硝基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)359(M-15,.1),254(15),253(100),163(6),121(17),114(10),96(5),78(5)。
化合物160:N-[2-羟基-3-(3-氰基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)339(M-15,.1),234(15),233(100),121(21),102(7),90(6)。
化合物161:N-[2-羟基-3-(4-氰苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺盐酸盐；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)339(M-15,1),234(16),233(100),163(5),121(15),102(5)。
化合物166:N-[2R-羟基-3-[(2-氰基苯噻吩-3-基氧)丙基]-1,1-二甲基-2-(3,4-二氯苯基)乙胺。制备成盐酸盐，MS(ES)m/e449[M+H]+。
化合物167:R-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙氨基-3-(2’-咔唑氧基)pran-2-醇。制备成三氟乙酸盐，MS(ES)m/e419.2[M+H]+。
化合物168:N-[2R-羟基-3-[(2-溴代吡啶氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧基)乙胺。制备成盐酸盐，MS(ES)m/e411,409[M+H]+。
化合物169:N-(2-羟基-3-(3-N,N-二甲苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，GC/MS251(100),176(9),163(5),138(11),137(6),125(10),121(23),114(46),108(6),77(6),76(7),(10),70(14),42(8)。
化合物170:N-(2-羟基-3-(3-苯基苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。GC/MS(mt,0.1),284(100),121(28),285(27),152(13),70(13),71(11),153(10)。
其它实施方案在下面的权利要求中。所以，当已经展示和叙述了几个实施方案后，还可以做各种改变修饰但都不脱离本发明的精神和范围。
权利要求
1．具有下面化学式的化合物
其中R1选自包括下面基团的组芳基，较长长度的烷基，环烷基；R2选自包括下面基团的组低碳烷基，环烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2。R3和R4是独立的低碳烷基或一起的环丙基；R5是可选择的取代萘基，具有分别选自包括下面基团的组的1到4个取代基甲基，乙基，异丙基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳卤代烷氧基，或取代苯基，具有至少一个取代基在间或对位置，选自包括下面基团的组的一个到四个取代基低碳烷基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳卤代烷氧基，假如所述的取代苯基同时可以含有2到3个其它取代基；R6，如果存在，是氢，低碳烷基和低碳链烯基，其中R6不存在，如果R2是=O；Y1是共价键，亚烷基，亚烯基；Y2是亚烷基；Y3是亚烷基；Z选自包括下面基团的组共价键，O,S,NH,N-低碳烷基，亚烷基，亚烯基，和亚炔基，假如，如果Z是O,S,NH，或N-低碳烷基，那么Y1不是共价键；进一步假设，Y1和Z可以一起形成共价键；还保设想R1不是6-CN-2-吡啶基，进一步假设，如果R5是3,4二甲氧苯基，则R1不是CH3(CH2)5O-苯基；2-环戊基-苯基；2-Cl-苯基；2-CN-苯基；2-(3-呋喃基)苯基；或4-(1,2-苯并异噻唑)；进一步假如，如果R5是4-甲氧基-苯基，那么R1不是2-环戊基-苯基；2-CH3-苯基；2-苄基-苯基；3-CH3,4-CH3SO2-苯基；4-(1,2-苯并异噻唑)；进一步假设，如果R5是4-Cl-苯基，那么R1不是2-CH3-苯基，5-异丙基-苯基；2-CH3-苯基；4-CH3-苯基；苯基；2-Cl-苯基；4-Cl-苯基；2-甲氧基，4-CH3CHCH-苯基；3,4-CH3-苯基；2,4-CH3-苯基；2,3-CH3-苯基；2-异丙基，5-CH3-苯基；吡啶基；1-咪唑；或4-(1,2,-苯并异噻唑)；和进一步假设，如果R5是3,5-二甲基，4-甲氧苯基，那么R1不是4-CH3,6-CN-2-吡啶基；或噻吩羰酰胺；以及药学可接受盐和其复合物；利用钙受体抑制剂测试，其中所述的化合物具有IC50≤10微摩尔。
2．具有下面化学式的化合物
其中R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基，2-硝基苯基，2-氰基-3-氯-苯基，可选择的取代吡啶基，可选择的取代苯硫吡喃基，可选择的咔唑，和较长长度的烷基；R2选自包括下面基团的组低碳烷基，环烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分别是低碳烷基或一起成为环丙基；R5是可选择的取代萘基，具有分别选自包括下面基团的组的一个到四个取代基甲基，乙基，异丙基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳卤代烷氧基，或含有至少一个取代基在间或对位置的选自包括下面基团的组的一个到四个取代基的取代苯基低碳烷基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳卤代烷氧基，假如所述的取代苯基可以同时具有2到3个其它取代基；R6，如果存在，是氢，低碳烷基，和低碳链烯基，其中如果R2是=O,R6不存在。Y1是共价键，亚烷基，或亚链烯基；Y2是亚烷基；Y3是亚烷基；Z选自包括下面基团的组共价键，O,S,NH,N-低碳烷基，亚烷基，亚烯基，和亚炔基，假设，如果Z是O,S,NH，和N-低碳烷基，那么Y1不是共价键；进一步假设，Y1和Z可以一起成为共价键；和药学可接受盐和其复合物。
3．根据权利要求2所述的化合物，其中Y1是亚甲基；Y2是亚甲基；及Y3是亚甲基。
4．根据权利要求3所述的化合物，其中R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基，2-硝基苯基，或2-氰基-3-氯-苯基。
5．根据权利要求3所述的化合物，其中R1是所述的可选择的取代吡啶基，所述的可选择的取代苯并硫吡喃基，或所述的可选择的咔唑，其中所述的可选择吡啶基，所述的可选择的取代苯硫并吡喃基，或所述的可选择的咔唑可选择地分别被选自包括下面基团的1到4个取代基取代非取代的C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，低碳卤代烷氧基，CF3,F,Cl,Br,CN，和NO2。
6．根据权利要求3所述的化合物，其中R1是非取代的较长长度的烷基；非取代的较长长度的烯基；具有可选择的取代环烷基的单一取代的较长长度的烷基，环烷基含有多达四个的取代基，四个取代基分别选自包括下面基团的组烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代的烷基，低碳卤代烷氧基，非取代的烷基，非取代的烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH；具有可选择的取代环烷基的单一取代的较长长度的链烯基，它环烷基含有多达四个分别选自包括下面基团的组的取代基烯基烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代的烷基，低碳卤代烷氧基，非取代的烷基，非取代的链烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH；具有可选择的取代苯基的单一取代的较长长度的烷基，它含有多达四个分别选自包括下面基团的组的取代基烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代的烷基，低碳卤代烷氧基，非取代的烷基，非取代的烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH；具有可选择的取代苯基单一的取代的较长长度的烯基，苯基含有多达四个分别选自包括下面基团的组的取代基，烷氧基，较低卤代烷氧基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代的烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2，和OH；或含有多达四个分别选自包括下面基团的组的取代基的可选择的取代环烷基烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，较低卤代烷氧基，非取代烷基，非取代链烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH。
7．根据权利要求6所述的化合物，其中R1是非取代的较长长度的烷基非取代的较长长度的链烯基；或者所述的可选择取代环烷基。
8．根据权利要求2-7任何一个所述的化合物，其中R2是OH或甲氧基，R6是氢，R3和R4分别是甲基或乙基；和Z是O,S，或非取代的亚烷基。
9．根据权利要求8所述的化合物，其中R1是OH，和Z是O。
10．根据权利要求8所述的化合物，其中所述的化合物是N-[2-羟基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺或药学可接受盐或其复合物。
11．根据权利要求2-7所述的化合物，其中R2是氢，R6是氢，R3和R4分别是甲基或乙基；和Z是O或亚甲基。
12．一种药物组合物含有药学可接受载体和权利要求1-11中任何一项所述的药学有效量的化合物。
13．治疗病人的方法，包括对所述病人给药具有下面通式的化合物的药学有效量
其中R1选自包括下面基团的组芳基，较长长度的烷基，和环烷基；R2选自包括下面基团的组低碳烷基，环烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分别是低碳烷基或一起成为环丙基；R5是芳基；R6，如果存在是氢，低碳烷基或低碳链烯基，其中如果R2是=O,R6不存在。Y1是共价键，亚烷基，或亚链烯基；Y2是亚烷基；Y3是亚烷基；Z选自包括下面基团的组共价键，O,S,NH,N-低碳烷基，亚烷基，亚烯基，和亚炔基，假设，如果Z是O,S,NH，和N-低碳烷基，那么Y1不是共价键；进一步假设Y1和Z可以一起成为共价键；和药学可接受盐和其复合物；其中所述的病人患有下面一个或多个特征的疾病或功能失调(1)不正常的骨或矿质平衡稳定状态；(2)不正常量的细胞外或细胞内信使，能够影响一个或更多钙受体活性的化合物能改良这一状况；(3)细胞内或细胞外信使的不正常作用，能够影响一个或多个钙受体活性的化合物能改良这一状况。
14．根据权利要求13所述的方法，其中所述的疾病或功能失调的特征是所述的不正常的骨或矿质平衡稳定状态。
15．根据权利要求14所述的方法，其中所述的骨或矿质疾病或失调选自包括下面的组骨肉瘤，牙周病，骨折愈合，骨关节炎，类风湿关节炎，Paget病，体液恶性高血钙，和骨质疏松。
16．根据权利要求15所述的方法，其中所述的骨或矿质疾病或功能失调是骨质疏松。
17．治疗病人的方法，包括对所述病人给药足以提高PTH水平的量的化合物，所述化合物具有下面通式
其中R1选自包括下面基团的组芳基，较长长度的烷基，和环烷基；R2选自包括下面基团的组低碳烷基，环烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分别是低碳烷基，或一起成为环丙基；R5是芳基；R6，如果存在是氢，低碳烷基，或低碳链烯基，其中如果R2是=O,R6不存在；Y1是共价键，亚烷基，或亚链烯基；Y2是亚烷基；Y3是亚烷基；Z选自包括下面基团的组共价键，O,S,NH,N-低碳烷基，亚烷基，亚烯基，和亚炔基，假设如果Z是O,S,NH，或N-低碳烷基，那么Y1不是共价键；进一步假设Y1和Z可以一起是共价键；和药物学上可接受盐和其复合物。
18．根据权利要求17所述的方法，其中所述方法通过给药一定量的所述的化合物进行，该量能够有效地引起血清PTH水平耐久，定量，或耐久和定量地增高以致具有治疗效果。
19．根据权利要求17或18所述的方法，其中对所述的病人给药所述的化合物，引起血清PTH增高达1到12小时之久。
20．根据权利要求19所述的方法，其中所述的持久性大约2到4小时。
21．根据权利要求17或18所述的方法，其中对所述病人给药所述的化合物，可引起血清PTH增加达到比病人的血清PTH峰值高出0.5倍。
22．根据权利要求17或18的方法，其中对所述病人给药所述的化合物，可引起血清PTH增加达到比病人的血清PTH峰值高出0.5到5倍。
23．根据权利要求17或18所述的方法，其中对所述病人给药所述化合物，可引起血清PTH增加达到比病人的血清PTH峰值高出5到10倍。
24．根据权利要求17或18的方法，其中对所述病人给药所述的化合物，可引起血清PTH增加达到比病人的血清PTH峰值至少高出10倍。
25．根据权利要求13-24的任何一个的方法，其中R5是取代苯基，含有分别选自包括下面基团的组的一个到四个取代基甲氧基，低碳烷基，OCF3,CFH2,CHF2,CF3,OCH2CF3,F,Cl,Br,I,OH,SH,CN,NO2,NH2，亚甲二氧基，NH-低碳烷基，N(低碳烷基)2,C(O)低碳烷基，S-低碳烷基，S(O)低碳烷基，S(O)2低碳烷基，OC(O)低碳烷基，SC(O)低碳烷基，OC(S)低碳烷基，NHC(O)低碳烷基，N(低碳烷基)C(O)低碳烷基，NHC(S)低碳烷基，N(低碳烷基)C(S)低碳烷基，NHS(O)低碳烷基，N(低碳烷基)S(O)低碳烷基，C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH2,C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2,S(O)2NH2,S(O)2NH-低碳烷基，和S(O)2N(低碳烷基)2。
26．根据权利要求25的方法，其中各个R5取代基分别选自包括下面基团的组烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代的烷基，低碳卤代烷氧基，非取代的烷基，非取代的链烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2，和OH。
27．根据权利要求26所述的方法，其中R5是在间或对位置至少有一个取代基选自包括下面基团的组的取代苯基低碳烷基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳卤代烷氧基，假设，所述的R1取代苯基可以含有2到3个其它取代基。
28．根据权利要求13到24的任何一个所述的方法，其中R5是可选择的取代萘基。
29．根据权利要求28所述的方法，其中R5是取代萘基，含有一个到四个分别选自包括下面基团的组的取代基烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2，和OH。
30．根据权利要求28所述的方法，其中R5是萘基。
31．根据权利要求13-30的任何一项所述的方法，其中R1是非取代的较长长度的烷基；非取代的较长长度的链烯基；具有可选择的取代环烷基的单一取代的较长长度的烷基，环烷基含有多达四个分别选自包括下面基团的组的取代基，烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2，和OH；有可选择取代环烷基的单一取代的较长长度的烯基，该取代环烷基含有多达四个分别选自包括下面的基团的组的取代基烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH；有可选择的取代苯基的单一取代的较长长度的烷基，取代苯基含有多达四个分别选自包括下面基团的组的取代基烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH；有可选择的取代苯基的单一取代的较长长度的烯基，取代苯基含有多达四个分别选自包括下面基团的组的取代基烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH；或可选择的取代环烷基，含有多达四个分别选自包括下面基团的组的取代基烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH。
32．根据权利要求31所述的方法，其中R1是非取代较长长度的烷基，非取代较长长度的烯基，或所述的可选择的取代环烷基。
33．根据权利要求13-30中任何一项所述的方法，其中R1是可选择的取代苯基，可选择的取代吡啶基，可选择的取代苯并硫呋喃基，可选择的咔唑。
34．根据权利要求33所述的方法，其中R1是取代苯基，含有一个到四个分别选自包括下面基团的组的取代基烷氧基，低碳卤代烷基，S-非取代烷基，低碳卤代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，卤素，SH,CN,NO2,NH2和OH。
35．根据权利要求34所述的方法，其中R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基,2-硝基苯基，或2-氰基-3-氯苯基。
36．根据权利要求13-35任何一项所述的方法，其中R2是OH或烷氧基，R6是氢，R3和R4分别是低碳烷基；和Z是O,S，或非取代烯基。
37．根据权利要求36所述的方法，其中R2是OH或甲氧基；Y1是亚甲基；Y2是亚甲基；和Y3是亚甲基。
38．根据权利要求37所述的方法，其中R3是甲基或乙基；和R4是甲基或乙基。
39．根据权利要求38所述的方法，其中Z是O或亚甲基和R2是OH。
40．根据权利要求13-34任何一项所述的个方法，其中所述的化合物是N-[2-羟基-3-(3-氯-2-氰苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺或其药学可接受盐或复合物。
41．筛选钙代谢化合物的方法，包括测量化合物抑制一个或多个钙受体活性的能力，所述化合物具有通式
其中R1选自包括下面基团的组烷基，较长长度的烷基，和环烷基R2选自包括下面基团的组低碳烷基，环烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2,SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分别选自低碳烃基或一起成为环丙基；R5是芳基；R6，如果存在，是氢，低碳烷基或低碳烯基，其中如果R2是=O,R6不存在；Y1是共价键，亚烷基，或亚烯基；Y2是亚烷基；Y3是亚烷基；Z选自包括下面基团的组共价键，O,S,NH,N-低碳烷基，亚烷基，亚烯基，和亚炔基，假设如果Z是O,S,NH，或N-低碳烷基，那么Y1不是共价键；进一步假设Y1和Z可以一起成为共价键；以及药学可接受盐和其复合物。
42．根据权利要求41的方法，其中所述方法是在细胞外的Ca2+的流入受到抑制的条件下进行的。
全文摘要
本发明是以钙代谢化合物为特征。“钙代谢化合物”指能抑制钙受体活性的化合物。本发明同时叙述了钙代谢化合物抑制钙受体活性和/或在病人中获得有益治疗效果的用途;和可以用于获得其它钙代谢化合物的技术。
文档编号G01N33/15GK1221401SQ97195368
公开日1999年6月30日 申请日期1997年4月4日 优先权日1996年4月9日
发明者布拉德福德·C·凡瓦根, 埃里克·G·德尔玛, 德瑞克·奇汉, 罗伯特·M·巴摩尔, 理查德·M·肯南, 尼克什·R·科特查, 摩温·汤普逊, 詹姆斯·F·卡拉汉 申请人:Nps医药公司, 史密斯克兰比彻姆公众有限公司, 史密斯克兰比彻姆