高速极性切换飞行时间质谱仪的制作方法
【专利摘要】一方面，揭示了一种包含飞行时间分析器TOF的质谱仪，所述飞行时间分析器TOF包括：加速器级，其包括多个电极且适于接收及加速多个离子；及漂移室，其安置在所述加速器级下游以用于接收经加速离子的至少一部分。所述TOF分析器进一步包括：脉冲发生器，其耦合到所述加速器级以用于施加一或多个电压于所述多个电极；及控制器，其耦合到所述脉冲发生器且适于致使所述脉冲发生器调整施加于所述电极的所述一或多个电压以配置所述加速器级以在离子检测周期的不同循环期间接收及加速正离子及负离子。
【专利说明】高速极性切换飞行时间质谱仪
[0001 ] 相关申请案
[0002]本申请案主张2013年12月24日申请的第61/920,563号美国临时申请案的优先权，所述申请案以全文引用方式并入本文中。
【背景技术】
[0003]本教示大体上涉及飞行时间(“T0F”)质谱分析。TOF质谱仪可用来基于离子在恒定能量加速之后行进穿过无场漂移区以到达检测器所需要的时间来确定离子的质荷比。
[0004]在一些情况中，希望在质谱仪的单次运行期间检测两种极性的离子(S卩，带正电离子及带负电离子)。例如，可能希望将研究中的样本离子化以在所述样本的分析期间产生正离子及负离子两者，且在共同地构成质谱仪的单次运行的时间周期中检测所述离子。
【发明内容】
[0005]—方面，揭示了一种包含飞行时间分析器(TOF)的质谱仪，所述飞行时间分析器(TOF)包括:加速器级，其包括多个电极且适于接收及加速多个离子;及漂移室，其安置在所述加速器级下游以用于接收经加速离子的至少一部分。所述TOF分析器进一步包括:脉冲发生器，其耦合到所述加速器级以用于施加一或多个电压于所述多个电极;及控制器，其耦合到所述脉冲发生器且适于致使所述脉冲发生器调整施加于所述电极的所述一或多个电压以配置所述加速器级以在离子检测周期的不同循环期间接收及加速正离子及负离子。
[0006]在一些实施例中，所述脉冲发生器包含至少一个正电压源及至少一个负电压源以及用于选择性地将所述电压源耦合到所述多个电极的多个开关。所述控制器可选择性地激活所述开关中的一或多者及将所述开关中的一或多者解除激活以改变施加于所述一或多个电极的一或多个电压的极性以将所述加速器级从正离子模式配置为负离子模式。
[0007]所述质谱仪可包含适于向所述加速器级提供多个离子的离子源。在一些实施例中，所述控制器耦合到所述离子源且适于配置所述离子源以当所述加速器级在正离子模式中时(即，当所述加速器级经配置以接收及加速正离子时)向所述加速器级供应正离子，且当所述加速器级在负离子模式中时(即，当所述加速器级经配置以接收及加速负离子时)向所述加速器级供应负离子。
[0008]在一些实施例中，所述TOF分析器包括第一电极、安置在所述第一电极下游的第二电极及安置在所述第二电极下游的第三电极，其中加速器级经配置以接收所述多个离子到所述第一电极与所述第二电极之间的空间中。所述第三电极可经安置而邻近于所述漂移室的入口。
[0009]在一些实施例中，所述第三电极维持在接地电势，且所述控制器经配置以在用于检测正离子的循环的第一阶段期间将所述第二及第三电极维持在所述共同接地电势，以允许多个正离子积累在所述第一电极与所述第二电极之间的空间中。在所述循环的第二阶段期间，所述控制器致使所述脉冲发生器施加相等的正电压于所述第一及第二电极以抑制额外正离子进入所述第一电极与所述第二电极之间的所述空间中。这还在所述第二电极与所述第三电极之间创建电场，所述电场是在所述循环的第三阶段中加速离子所必需的。在所述循环的第三阶段期间，所述控制器致使所述脉冲发生器施加电压差于所述第一电极与所述第二电极之间，这创建电场，所述电场将积累在所述第一电极与所述第二电极之间的所述空间中的所述正离子朝所述第二电极与所述第三电极之间的区域加速。在阶段二中在所述第二电极与所述第三电极之间创建的电场存留于阶段三中。此场额外地将离子朝漂移室加速。在其中所述经加速离子行进穿过所述漂移室的循环的第四及最终阶段期间，所述控制器致使所述脉冲发生器将所述第一及第二电极维持在所述接地电势。在一些实施例中，此循环的第四阶段具有与用于检测离子的后续循环的相应第一阶段的部分时间重叠。在一些情况中，所述后续循环可为其中检测负离子的循环。替代地，用于检测离子的后续循环的相应第一阶段可开始于所述循环的第四阶段终止之后。
[0010]在一些实施例中，所述第三电极维持在接地电势且所述控制器经配置以在用于检测负离子的循环的第一阶段期间将所述第二及第三电极维持在所述共同接地电势，以允许多个负离子积累在所述第一电极与所述第二电极之间的空间中。在所述循环的第二阶段期间，所述控制器致使所述脉冲发生器施加相等的负电压于所述第一及第二电极以抑制额外负离子进入所述第一电极与所述第二电极之间的所述空间中。这还在所述第二电极与所述第三电极之间创建电场，所述电场是在所述循环的第三阶段中进行加速所必需的。在所述循环的第三阶段期间，所述控制器致使所述脉冲发生器施加电压差于所述第一电极与所述第二电极之间，这创建电场，所述电场将积累在所述第一电极与所述第二电极之间的所述空间中的所述负离子朝所述第二电极与所述第三电极之间的区域加速。在所述第二电极与所述第三电极之间，阶段二中创建的电场存留于阶段三中。此场额外地将离子朝漂移室加速。在其中所述经加速离子行进穿过所述漂移室的循环的第四及最终阶段期间，所述控制器使所述脉冲发生器将所述第一及第二电极维持在所述接地电势。在一些实施例中，此循环的第四阶段具有与用于检测离子的后续循环的相应第一阶段的部分时间重叠。替代地，后续循环的相应第一阶段可开始于所述第四阶段终止之后。在一些情况中，所述后续循环可为其中检测正离子的循环。
[0011]所述TOF分析器可包含安置在所述漂移室下游以用于检测已行进穿过所述漂移室的离子(或其至少一部分)的离子检测器。在一些实施例中，离子偏转器安置在所述加速器级下游以将经加速正离子及负离子沿不同轨迹偏转以行进穿过所述漂移室的至少一部分。在一些此类实施例中，正离子镜安置在所述离子偏转器下游且经配置以从所述偏转器接收所述正离子且朝所述离子检测器反射所述离子。此外，所述负离子镜安置在所述偏转器下游且经配置以从所述偏转器接收所述负离子且朝所述离子检测器反射所述负离子。
[0012]在一些实施例中，TOF分析器可包含级联安置在所述加速器级下游的正离子镜及负离子镜以将经加速正离子及负离子沿不同轨迹朝离子检测器反射。此实施例还可经配置使得级联镜反射正离子及负离子使得两种极性的离子遵循朝所述检测器的相同轨迹。
[0013]在相关方面，揭示了一种TOF质谱仪，其包括用于接收多个离子的加速器级，其中所述加速器级包括多个电极。脉冲发生器经配置以交替地切换施加于所述电极中的一或多者的电压的极性以将所述加速器级交替地置于正离子模式及负离子模式中。
[0014]在一些实施例中，正离子或负离子模式中的任一者包含用于接受多个离子到所述加速器级中的第一阶段、其中不接受额外离子到所述加速器级中且已积累在所述加速器级中的离子未经历电场的第二阶段、其中积累在所述加速器级中的离子被偏转且被加速到所述TOF质谱仪的无场漂移区中的第三阶段及其中所述加速器级的电极维持在接地电势且离子行进穿过所述漂移区以由所述质谱仪的检测器检测的第四阶段。
[0015]在一些实施例中，所述TOF质谱仪进一步包括安置在所述加速器级下游以用于接收经加速离子的离子偏转器，其中所述偏转器有角度地将所述正离子及负离子分别分离到正离子路径及负离子路径上。安置在所述离子偏转器下游的正离子反射器接收沿所述正离子路径传播的正离子且朝所述质谱仪的离子检测器反射所述离子。安置在所述离子偏转器下游的负离子反射器接收沿所述负离子路径传播的负离子且朝所述离子检测器反射所述离子。
[0016]另一方面，揭示了一种使用TOF分析器执行质谱分析的方法，其包括配置所述分析器的加速器级以在分别用于检测正离子及负离子的不同循环期间接收及加速正离子及负离子。在每一循环期间，使所述经加速正离子及负离子行进穿过无场漂移室。由离子检测器检测行进穿过所述漂移室的所述离子的至少一部分。
[0017]在一些实施例中，用于检测正离子的至少一个循环具有与用于检测负离子的至少一个循环的部分重叠。在一些实施例中，配置所述加速器级的所述步骤包括切换施加于所述加速器的一或多个电极的一或多个电压的极性。在一些实施例中，在约10毫秒到约500毫秒的范围中的时间周期内(例如，在小于约100毫秒的时间周期内)获得多个正离子的至少一个质谱及多个负离子的至少一个质谱。
[0018]可通过结合相关联的图式参考以下详述获得对本发明的各个方面的进一步理解，所述图式在下文加以简要描述。
【附图说明】
[0019]图1A示意地描绘根据本教示的实施例的质谱仪，
[0020]图1B示意地描绘图1A的质谱仪的TOF分析器的各个组件，
[0021]图1C示意地描绘图1A的质谱仪的控制器，其控制脉冲发生器(包含高电压源及开关)用于选择性地施加电压于TOF分析器的加速器级的电极，
[0022]图1D示意地描绘控制器的示范性内部硬件，
[0023]图2示意地描绘适于实践本发明的脉冲发生器中的电压源及开关的布置，
[0024]图3指示图2中针对用于检测正离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0025]图4指示图2中针对用于检测负离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0026]图5A示意地描绘包括用于检测正离子的一个循环及用于检测负离子的一个循环的离子检测周期，
[0027]图5B示意地描绘正离子检测及负离子检测的交替循环，
[0028]图5C示意地描绘两个离子检测周期，其中的每一者包含正离子检测的5个循环及负离子检测的5个循环，
[0029]图5D示意地描绘两个离子检测周期，其中的每一者包含正离子检测的7个循环及负离子检测的3个循环，
[0030]图5E示意地描绘两个离子检测周期，其中的每一者包含正离子检测的2个循环及负离子检测的8个循环，
[0031]图5F示意地描绘另一实施例中的正循环及负循环的时间布置，
[0032]图6示意地描绘适于实践本发明的另一脉冲发生器中的电压源及开关的布置，
[0033]图7示意地描绘图6中针对用于检测正离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0034]图8指示图6中针对用于检测负离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0035]图9示意地描绘适于实践本发明的另一脉冲发生器中的电压源及开关的布置，
[0036]图10示意地描绘图9中针对用于检测正离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0037]图11示意地描绘图9中针对用于检测负离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0038]图12示意地描绘适于实践本发明的另一脉冲发生器中的电压源及开关的布置，
[0039]图13示意地描绘图12中针对用于检测正离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0040]图14示意地描绘图12中针对用于检测负离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0041]图15示意地描绘适于实践本发明的另一脉冲发生器中的电压源及开关的布置，
[0042]图16示意地描绘图15中针对用于检测正离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0043]图17示意地描绘图15中针对用于检测负离子的循环的不同阶段所示的脉冲发生器的开关的状态(断开或闭合)，
[0044]图18示意地描绘根据本教示的另一实施例的TOF分析器，
[0045]图19示意地描绘根据本教示的另一实施例的TOF分析器，及
[0046]图20示意地描绘根据另一实施例的TOF分析器，其包含可经配置以用作与分析器的加速器的正模式及负模式同步的正尚子镜或负禺子镜的禺子镜。
【具体实施方式】
[0047]本发明提供了一种能够在离子检测周期内检测两种电荷极性的离子(S卩，正离子及负离子)的质谱仪。周期的持续时间可较短以使TOF质谱仪成为近似同时正离子检测器及负离子检测器。例如，周期的时间尺度可远远短于对应于其它相关事件(例如离子源极性改变)的时间尺度。在一些实施例中，质谱仪包含经配置以提供正离子及负离子的近似同时检测的飞行时间(TOF)分析器。在一些实施例中，离子化可在某次运行期间迅速地从正切换为负，这将要求TOF质谱仪能够迅速地从正模式切换为负模式。需要此能力的一些原因可为通过消除执行两个分析运行(用于正离子的一个分析运行及用于负离子的一个分析运行)的需要来节省时间及样本。在一些实施例中，飞行时间(TOF)分析器包含包括多个电极的加速级，可将交错的正电压及负电压施加于所述多个电极以在离子检测周期的一部分期间将正离子加速到无场漂移室以由离子检测器检测，及在离子检测周期的另一部分期间将负离子加速到无场漂移室以由离子检测器检测。离子源可将离子供应到TOF分析器。控制器可控制离子源，离子源经配置以接收样本进行质谱分析，使得所述源将(例如)经由样本的离子化在离子检测循环的不同部分期间提供正离子及负离子。控制器还可调整施加于加速器的一或多个电极的一或多个电压，使得TOF经配置以用于在离子源产生正离子的时间间隔期间检测正离子，及在离子源产生负离子的时间间隔期间检测负离子。
[0048]各个术语在本文的使用符合其在所属领域中的常规含义。为了进一步清楚起见，下文描述某些术语。
[0049]术语“正离子”是指具有净正电荷的离子。术语“负离子”是指具有净负电荷的离子。术语“循环”或“离子检测循环”是用来指代期间一批离子进入TOF分析器且由分析器的检测器检测的时间周期。术语“检测周期”是指在时间上彼此跟随且可随时间重复的多个离子检测循环。例如，在下文讨论的实施例中，离子检测周期可包含用于检测正离子的一个或多个循环和用于检测负离子的一或多个循环。术语“正离子模式”是指其中TOF分析器经配置用于检测正离子的分析器的操作模式，且术语“负离子模式”是指其中TOF分析器经配置用于检测负离子的分析器的操作模式。此外，术语“离子反射器”及“离子镜”可根据其在所属领域中的一般含义互换地使用以指代经配置以将质谱仪中的离子的行进方向反向的装置。如本文所使用的术语“脉冲发生器”是指适于施加电压于加速器级的电极的装置。脉冲发生器通常包含多个电压源(例如，高电压源)及开关(例如，高速(上升时间小于I毫秒)/高电压开关)。
[0050]图1A、IB及IC示意地示出了根据
【申请人】的教示的质谱仪100的实施例，质谱仪100具有飞行时间(TOF)分析器102，其包含用于从上游单元106(在此实施例中是离子源)接收离子的孔口(孔径)104。离子源106可为脉冲式或连续流离子源。合适的离子源的一些实例包含(不限于)电喷射离子化(“ESI”)源、解吸电喷射离子化(“DESI”)源或超声喷射离子化(“SSI”)源等。在其它情况中，T0F质谱仪100可接收已经历筛选、破碎及/或捕捉的各个阶段的呙子。
[0051]示范性TOF102进一步包含用于将进入质量分析器的离子加速并引导到无场漂移室110中的加速级108，如下文更详细地讨论。在行进穿过无场漂移室之后，离子检测器112接收离子以供检测。由于离子行进穿过无场室以到达检测器所需要的时间取决于离子的质荷比(m/z)，由检测器产生的离子检测信号可用来产生质谱。在此实施例中，检测器输出接地使得跨阻放大器可靠近检测器而并入，而非将信号传递到高压变压器。以此方式，可改善检测器的动态范围及传送带宽，且可通过放大较短接地参考信号减小整体抖动连同降低检测器偏压电压且因此增加检测器寿命。在一些实施例中，多离子收集器配置(例如，16个阳极收集器)也可用于增加灵敏度。漂移室的内衬及检测器的输出的接地提供某些优点。例如，其避免了当检测器浮动时在许多kV DC电压的顶部上检测到带有几毫伏振幅的信号的问题。
[0052]加速级包括三个电极1、2及3。在此实施例中，电极I是具有离子可行进穿过其的中心孔口(未示出)的实心板，且电极2是呈离子可行进穿过其的栅格的形式。电极3也是呈栅格的形式且电耦合到漂移室110的屏蔽罩或内衬114(换句话说，电极3及内衬形成具有呈离子通过其进入漂移室的栅格的形式的前部的单个电极)。在此实施例中，电极3及内衬114维持在接地电势。如图1B中示意地所示且下文更详细地讨论，在用于检测离子的循环的某些阶段中，电压脉冲可施加于电极I及电极2以在电极I与电极2之间的区域中产生电场(El)且在电极2与电极3之间产生电场(E2)。如下文更详细地讨论，经施加电压脉冲经配置使得在离子检测循环的某些阶段中，积累在电极I与电极2之间的空间中的离子朝无场漂移室加速。
[0053]继续参考图1A及1C，根据本教示，质谱仪进一步包含脉冲发生器116，其在系统控制器118的控制下操作以将电压脉冲供应给电极I及电极2。控制器118还控制离子源以(例如，通过调整离子源中采用的一或多个电压的极性)配置所述源以在加速器处于正离子模式及负离子模式中时分别将正离子及负离子供应给分析器。此外，在一些实施例中，控制器可与检测器112通信以(例如)接收离子检测信号并基于所述信号产生质谱。
[0054]控制器可包含用于控制脉冲发生器116、源106及与检测器112通信的任何合适的软件、硬件及固件，如下文更详细地讨论。借助于实例，控制器可确定施加于加速器的电极的高电压的量级、脉冲发生器的开关(例如，晶体管开关)的状态及所述开关的状态变化的时序。
[0055]借助于进一步说明，图1D描绘可用于含有或实施控制器118的示范性内部硬件的框图。总线401互连硬件的其它经说明组件。中央处理单元(CPU)403执行用来执行程序所需要的计算及逻辑运算。根据本教示，程序(例如)可包含用于控制脉冲发生器(例如，闭合及断开脉冲发生器的各个开关以施加正电压及负电压于加速器级的电极)、离子源及检测器的指令。示范性控制器118进一步包含只读存储器(R0M)405及随机存取存储器(RAM)407，其可用于存储程序指令。
[0056]任选显示接口409可允许来自总线401的信息以音频、视觉、图形或字母数字格式显示在显示器411上。与外部装置(例如脉冲发生器)的通信使用各种通信端口 413而发生。
[0057]硬件还可包含接口415，其可允许从输入装置(例如键盘417)或其它输入装置419(例如鼠标、操纵杆、触摸屏、遥控器、指向装置、视频输入装置及/或音频输入装置)接收数据。
[0058]继续参考图1A，在此实施例中，脉冲发生器116包含多个DC高电压源116a(例如，能够产生约IkV到约20kV之间的电压的电压源)以及用于选择性地施加由此类源产生的电压于电极的多个高电压开关116b。如上文提及，系统控制器118可包含用于控制脉冲发生器116的电压源及开关的任何合适的软件、硬件和固件。借助于实例，控制器118可确定施加于电极的高电压的量级、开关(例如，晶体管开关)的状态和所述开关的状态变化的时序等其它参数。
[0059]在此实施例中，控制器及脉冲发生器(包含高电压源及开关)安置在分析器真空室的外侧，而电极安置在真空室的内侧。多个低电压控制线可将控制器电连接到电压源及开关，且多个高电压线可将高电压源连接到开关。电极可经由高电压线及高电压真空馈通连接到开关。在一些实施例中，整个无场漂移室及脉冲发生器电力供应电子器件维持在相同温度以实现高质量准确度。
[0060]在此实施例中，在使用中，在检测周期的不同检测循环期间检测正离子及负离子。如下文更详细地讨论，正离子或负离子的每一检测循环可包含多个阶段，其包含离子接受阶段、离子准备阶段、离子加速阶段、接着是离子的检测。
[0061]例如，在离子检测循环的初始离子接受阶段(本文称为阶段I)期间，电极1、电极2及电极3维持在接地电势，且多个离子通过孔径104进入TOF分析器而进入到电极I与电极2之间的区域中而不对离子轨迹产生任何扰乱。
[0062]在后续离子准备阶段(本文又称为阶段2)中，电极I及电极2维持在相同的正电压或负电压，且电极3维持在接地电势。借助于实例，正电压或负电压可具有约IkV到约20kV的范围中的量值。施加于电极I及电极2的电压经选择以防止额外离子进入加速器中且在电极2与电极3之间创建第二加速场。已存在于电极I与电极2之间的区域中的离子并未经历任何电场且沿其初始轨迹继续前行。
[0063]在后续离子加速阶段(本文又称为阶段3)中，电极I及电极2维持在不同电压，且电极3维持在接地电势。电极I维持在于电极I与电极2之间产生电场所需要的电压，所述电场可致使离子(例如，在检测周期的一个循环期间的正离子及在检测周期的另一阶段期间的负离子)改变其轨迹并朝电极2加速。电极2维持在与先前阶段相同的电压以在电极2与电极3之间产生所需电场。在此阶段期间，离子无法进入加速器且已处在电极I与电极2之间的区域中的离子加速离开加速器而进入无场漂移室110中。在一些实施例中，在加速阶段期间这两个电极I与2之间的电压差可在(例如)约IkV到约1kV的范围中。
[0064]随后，在离子检测阶段(本文称为阶段4)中，已进入无场室110的离子行进穿过所述室并由离子检测器112检测。在此阶段期间，电极1、电极2及电极3维持在接地电势。在一些实施例中，此阶段可具有与后续离子检测循环的离子接受阶段的时间重叠。换句话说，随着经加速离子行进穿过漂移室，可将一批新的离子引入到加速器中，即，电极I与电极2之间的空间之间。替代地，下一个循环的离子接受阶段可开始于完成离子检测阶段(阶段4)之后。
[0065]图2示意地描绘脉冲发生器116的实施例，脉冲发生器116包含正电压源200a及200b及负电压源202a及202b以及被标记为开关I到9的多个高电压开关。在此实施例中，开关可通过以所属领域中已知的方式采用高电压(例如，M0SFET)晶体管来实施，但是在其它实施例中可采用其它技术。
[0066]参考图3，在正离子检测循环的阶段I期间，开关8及开关9闭合且其它开关断开以将电极I及电极2维持在接地电势(如上文指示，电极3在检测循环的4个阶段期间维持在接地电势)。在阶段2期间，开关3、开关6及开关7闭合且其它开关断开以施加相同正电压(SP，V2)于电极I及电极2，而电极3维持在接地电势。如上文提及，这些电压阻止额外正离子进入电极I与电极2之间的区域中。在阶段3期间，开关1、开关3、开关5及开关7闭合且其它开关断开以施加正电压Vl于电极I并施加正电压V2于电极2。在此阶段中电极I与电极2之间的电压差致使正离子改变其轨迹且朝无场漂移室加速(参见例如图1A)。在检测阶段期间，电极I及电极2是通过采用阶段I中利用的相同切换布置而维持在接地电势。在此阶段期间，经加速离子行进穿过无场漂移室且由离子检测器检测。
[0067]参考图4，在负离子检测循环的阶段I期间，开关8及开关9闭合以将电极I及电极2维持在接地电势，且其它开关断开(如上文指示，电极3在检测循环的4个阶段期间维持在接地电势)以在电极之间产生无场区域。如上文提及，在此阶段期间，离子进入电极I与电极2之间的区域。在阶段2期间，开关4、开关6及开关7闭合且其它开关断开以施加相同负电压(即，V2)于电极I及电极2，而电极3维持在接地电势。施加相同负电压于电极I及电极2在电极I与电极2之间产生无场区域，且在电极2与电极3之间产生电场。如上文提及，这些电压阻止额外负离子进入电极I与电极2之间的区域中。在阶段3期间，开关2、开关4、开关5及开关7闭合且其它开关断开以施加负电压Vl于电极I并施加负电压V2于电极2。电极I与电极2之间的电压差导致在电极I与电极2之间的区域中以及电极2与电极3之间的区域中产生电场，所述电场将负离子朝漂移室偏转及加速。在循环的检测阶段期间，电极I及电极2是通过采用与阶段I中利用的切换布置相同的切换布置维持在接地电势。在此阶段期间，经加速离子行进穿过无场漂移室且由离子检测器检测。如上文提及，在一些实施例中，后续离子检测循环的离子接受阶段可具有与离子检测阶段的时间重叠或可开始于终止离子检测阶段之后。
[0068]用于检测正离子及负离子的循环可经布置以获得检测周期内的正循环及负循环的期望比。如本文所使用的检测周期是指时间上可重复的一组正检测循环及负检测循环。借助于实例，图5A示出了包含用于检测正离子的一个循环及用于检测负离子的一个循环的检测周期。换句话说，在此实例中，检测正离子消耗的时间与检测负离子消耗的时间是相等的。虽然在此实例中负循环的阶段I被示为开始于正循环的阶段4完成之后，但是在一些情况中，负循环的阶段I与正循环的阶段4之间存在时间重叠。图5B示出了其中循环在正离子模式与负离子模式之间交替的多个周期。观察正离子消耗的时间与观察负离子消耗相等时间。在其它实施例中，可采用正检测循环及负检测循环的其它时间布置。借助于说明，图5C描绘其中5个连续正循环及5个连续负循环形成离子检测的周期的实施例。如果从正到负的切换的时间尺度远远短于(例如，短10倍或更多倍)其它事件(例如，切换离子源的极性)，那么这可能是有利的。
[0069]在一些实施例中，可希望在检测周期内具有更多正循环或更多负循环。例如，考虑可预期产生负离子比产生正离子多的分析中的样本。借助于实例，图5D示出了其中离子检测的周期包含7个正循环及3个负循环的此一实施例。在此情况中，正离子被观察到的频率小于负离子。通过增加正循环与负循环的比，对正离子或负离子的观察将更被均匀地平衡。因为所述比将是已知的，所以最终计数可按照比例调整以表示样本后获取中的正离子及负离子的存在。图5E示出了其中2个正循环及8个负循环构成离子检测的一个周期的另一实施例中的正及负循环的布置。借助于进一步说明，图5F示出了另一实施例中的正及负循环的时间布置。在图5F中，正循环与负循环的比随时间变化。此布置(例如)在正离子的数目与负离子的数目比也随时间变化的情况下可为有用的，且所述系统经操作以获得正循环与负循环的瞬时光学比。
[0070]可在脉冲发生器中用于实践本教示的开关的数目及布置不限于上文讨论的数目及布置。借助于实例，图6示意地描绘根据另一实施例的脉冲发生器，其包含正电压源300a、300b及负电压源302a及302b以及标记为开关I到开关7的7个开关。参考图7，在此实施例中，在正离子检测循环的阶段I期间，开关5、开关6及开关7闭合且其它开关断开以将电极I及电极2维持在接地电势(再一次，电极3在整个离子检测循环中维持在接地电势)。开关5在阶段I中可断开。在阶段2期间，开关3及开关5闭合且其它开关断开以将相同正电压(S卩，正V2)供应给电极I及电极2，这在电极I与电极2之间产生无场区域且在电极2与电极3之间的区域中产生电场。在阶段3期间，开关I及开关3闭合且其它开关断开以将不同正电压施加于电极I及电极2(即，将正Vl施加于电极I且将正V2施加于电极2)。如上文讨论，此电压差创建致使离子朝漂移室偏转及加速的电场。在阶段4期间，开关5、开关6及开关7闭合且其它开关断开以确保所有三个电极均处在接地电势。
[0071]继续参考图6及8，在用于检测负离子的循环的阶段I期间，开关5、开关6及开关7闭合且其它开关断开以将三个电极维持在接地电势。开关5在阶段I中可断开。在阶段2期间，开关4及开关5闭合且其它开关断开以施加相同负电势(S卩，负VI)于电极I及电极2。在阶段3期间，开关2及开关4闭合以跨电极I及电极2施加电压差以将负离子朝无场漂移室偏转及加速。在阶段4期间，开关5、开关6及开关7闭合且其它开关断开以将三个电极维持在接地电势。
[0072]参考图9，在另一实施例中，脉冲发生器可包含正电压源400a、400b及负电压源402a及402b，且可采用6个开关以在用于检测正离子或负离子的循环的各个阶段期间施加不同电压于电极I及电极2。更具体地说，参考图10，在用于检测正离子的循环的阶段I期间，开关5及开关6闭合且其它开关断开以将电极耦合到电接地。在此循环的阶段2期间，开关3及开关5闭合且其它开关断开以施加相同正电压(S卩，正V2)于电极I及电极2。在循环的阶段3期间，开关I及开关3闭合且其它开关断开以施加电压差于电极I及电极2以将电极I与电极2之间的空间内的离子偏转及加速到无场漂移室。在循环的阶段4期间，开关5及开关6闭合且其它开关断开以将三个电极中的每一者维持在共同接地电势。
[0073]参考图9以及图11，在用于检测负离子的循环的阶段I期间，开关5及开关6闭合且其它开关断开以将电极1、电极2及电极3中的每一者维持在共同电接地。在阶段2期间，开关4及开关5闭合且其它开关断开以施加相同负电压(S卩，负VI)于电极I及电极2以防止额外离子进入电极I与电极2之间的空间中，如上文讨论。在阶段3期间，开关2及开关4闭合且其它开关断开以跨电极I及电极2施加电压差以将在电极I与电极2之间的空间中积累的离子朝漂移室偏转及加速。在阶段4期间，开关5及开关6闭合且其它开关断开以将三个电极中的每一者维持在接地电势。
[0074]借助于额外实例，图12示意地描绘脉冲发生器的另一实施例，所述脉冲发生器包含两个正电压源500a/500b及两个负电压源502a/502b以在用于检测正离子及负离子的循环期间施加电压于电极1、电极2及电极3。参考图13，在用于检测正离子的循环的阶段I中，开关5及开关6闭合且其它开关断开以将三个电极中的每一者维持在接地电势。在此循环的阶段2期间，开关3及开关5闭合且其它开关断开以施加相同正电压(S卩，正V2)于电极I及电极2。在阶段3期间，开关I及开关3闭合且其它开关断开以跨电极I及电极2施加电压差。在阶段4期间，开关5及开关6闭合且其它开关断开以将三个电极中的每一者电耦合到电接地，由此在电极I与电极2之间以及电极2与电极3之间产生无场区域。
[0075]参考图12及图14，在用于检测负离子的循环的阶段I中，开关5及开关6闭合且其它开关断开以将三个电极中的每一者电耦合到接地电势。在阶段2期间，开关4及开关5闭合且其它开关断开以施加相同负电压(即，负VI)于电极I及电极2。在阶段3期间，开关2及开关4闭合且其它开关断开以施加负电压Vl于电极I且施加负电压V2于电极2。在阶段4期间，开关5及开关6闭合且其它开关断开以将电极中的每一者维持在电接地。
[0076]图15说明脉冲发生器的另一实施例，所述脉冲发生器包含2个正电压源600a及600b、2个负电压源602a、602b、被标记为开关I到6的6个开关以及电容器604。电容器604在一个端子处电耦合到电极2且可在其另一端子处经由开关I及开关2耦合到正电压源600a或负电压源602a，且可经由开关5耦合到电极I的一端。
[0077]参考图15以及图16，在用于检测正离子的循环的阶段I期间，开关1、开关6及开关7闭合且其它开关断开以将电极1、电极2及电极3中的每一者维持在接地电势(类似于先前实施例，电极3在检测循环的所有4个阶段期间维持在接地电势)。此外，在此阶段期间，电容器604是由电压源600a充电。在阶段2期间，开关3及开关6闭合且其它开关断开以施加相同正电压(S卩，正V2)于电极I及电极2。在阶段3期间，开关3及开关5闭合且其它开关断开以跨电极I及电极2施加电压差以将在电极I与电极2之间的空间中积累的离子偏转及加速。在此阶段期间，电容器604用作电压源以促进跨电极I及电极2施加电压差。电极I上的电压将是由两个电力供应器递送的电压的和。在阶段4期间，开关1、开关6及开关7闭合且其它开关断开以将电极I及电极2维持在接地电势且对电容器再充电。
[0078]参考图15及图17，在用于检测负离子的循环的阶段I期间，开关2、开关6及开关7闭合且其它开关断开以将电极I及电极2维持在接地电势。在阶段2期间，开关4及开关6闭合且其它开关断开以施加相同负电压(即，负V2)于电极I及电极2且对电容器604充电。在阶段3期间，开关4及开关5闭合且其它开关断开以跨电极I及电极2施加电压差。在此阶段期间，电容器604用作电压源以促进跨电极I及电极2施加电压差。在阶段4期间，开关2、开关6及开关7闭合且其它开关断开以将电极I及电极2维持在接地电势。在此阶段期间，对在先前阶段期间已被放电(或至少部分放电)的电容器进行再充电。
[0079]在一些实施例中，用于检测正离子的循环与用于检测负离子的相邻循环之间的过渡时间可在约10毫秒到约500毫秒的范围中。在一些实施例中，本发明的教示可被结合在线性TOF分析器中，在线性TOF分析器中飞行时间可极短(例如，约10毫秒的数量级)，从而允许极高脉冲发生器频率(例如，高于约200kHz的频率)捕捉高百分比的离子。对于一些离子，捕捉率可为100%。捕捉率可取决于质量。例如，具有低于最优m/z的m/z(即，离子捕捉为100%的m/z)的离子将具有小于100%的捕捉率(例如，归因于其高速度)。在一些实施例中，最优脉冲发生器频率可经选取使得目标质量将在阶段4中消耗的时间期间(S卩，阶段I及阶段4的完整重叠)行进跨过加速器。具有大于目标的质荷比的质荷比的所有离子将被捕捉并加速。具有小于目标的质荷比的质荷比的一些离子将损失，因为一些离子将完全行进穿过加速器且将退出加速器区域。
[0080]在一些实施例中，正离子及负离子的路径可(例如)经由静电偏转器在TOF分析器内分离，其中正离子及负离子路径在用于检测离子的共同检测器上结束。借助于实例，图18示意地描绘根据本教示的TOF分析器700的此实施例的示范性实施方案，TOF分析器700包含包括三个电极1、电极2及电极3的加速器级，电极1、电极2及电极3是以上文结合先前实施例讨论的方式来实施。离子在接受阶段期间沿大体上垂直于分析器的纵轴(A)的路径进入电极I与电极2之间的空间，且在后续阶段中经由施加于电极I与电极2之间的电压差朝纵轴偏转。此电压差进一步将离子加速使得所述离子将实现(例如)约100eV到约15000eV的范围中的期望能量。如在先前实施例中，电极3维持在接地电势，且施加于电极I及电极2的电压的极性可(例如)以上文讨论的方式切换，使得正离子及负离子分别在正离子循环及负离子循环中经加速且由检测器检测，如下文更详细地讨论。
[0081]在此实施例中，TOF分析器700进一步包含安置在加速级下游以用于接收经加速离子的离子偏转器7 O 2。离子偏转器包含沿相对于纵轴(A)的横向方向分隔开以在其间提供离子可行进穿过其的空间的两个相对电极4及5。施加于电极4及电极5的电压差(例如，DC电压差)可沿垂直于离子的传播方向的方向在这些电极之间的空间中产生电场以将正离子沿一个轨迹(Pl)偏转且将负离子沿不同轨迹(NI)偏转。正离子沿轨迹Pl行进穿过无场漂移区以到达正离子镜704，其将所述离子反射到无场漂移区内指向离子偏转器706的路径P2。负离子继而沿轨迹NI行进穿过无场漂移区以到达负离子反射器，其将所述离子反射到无场漂移区内指向离子偏转器706的路径N2。因此，在此实施例中，共同离子检测器用于在正离子循环期间及负离子循环期间分别检测正离子及负离子。
[0082]图19示意地描绘根据本教示的TOF分析器800的另一实施例，TOF分析器800包含加速级802，其包括三个电极1、2及3。这些电极是以上文结合先前实施例讨论的方式来实施且经配置以将在电极I与电极2之间的空间中积累的正离子及负离子朝无场漂移室偏转及加速。在此实施例中，两个离子镜804及806级联地安置在加速级802与离子检测器808之间的离子的传播路径中。离子镜804及806经配置使得离子遇到的第一离子镜(S卩，离子镜804)反射正离子且允许负离子行进穿过，且第二离子镜(即，离子镜806)在负离子行进穿过第一反射器之后反射负离子。在其它实施例中，离子镜804及806可相对于彼此定位使得离子遇到的第一离子镜将反射负离子且第二离子镜将朝离子检测器808反射正离子。
[0083]继续参考图19，由离子镜804反射的正离子沿轨迹(A)传播以到达检测器，且由离子镜806反射的负离子沿不同轨迹(B)传播以到达检测器808。检测器检测这些离子以所属领域中已知的方式产生质谱。在一些实施例中，轨迹(A)及轨迹(B)可为相同轨迹。换句话说，系统可经配置使得级联镜将反射正离子及负离子使得两种极性的离子均遵循朝检测器的相同轨迹。
[0084]在一些其它实施例中，只采用单个离子镜且离子镜是经由控制器控制以在其中检测到正离子及负离子的循环期间分别提供正离子及负离子的反射。借助于实例，图20示意地描绘TOF分析器900的此实施例，TOF分析器900具有包括电极902a、902b及902c的加速器级902以及离子镜904。控制器906控制脉冲发生器908以施加电压于加速器的电极以按照上文讨论的方式针对正离子检测及负离子检测的循环配置加速器。此外，控制器控制脉冲发生器以配置离子镜以与加速器同步地反射正离子或负离子。当加速器经配置以将正离子朝分析器的漂移室偏转及加速时，控制器指示脉冲发生器施加适当的电压于离子镜904的电极使得离子镜将反射行进穿过漂移室的一部分的正离子以使其行进穿过漂移室的另一部分而到达离子检测器910。当加速器经配置以将负离子偏转及加速时，控制器指示脉冲发生器(例如，经由施加适当的电压于其电极)配置离子镜以朝离子检测器910反射负离子。
[0085]在一些实施例中，TOF分析器可从质谱仪的上游级接收离子，而非直接从离子源接收离子。例如，在一些实施例中，质谱仪可为其中TOF分析器从上游四极分析器接收离子的MS/MS分析器。
[0086]可在各种应用(例如，蛋白质、代谢物、食品污染、环境毒素的质谱检测)中在短于由常规质谱仪实现的时间周期的时间周期中采用根据本教示的质谱仪。
[0087]标题是“用于针对质谱分析递送超快脉冲发生器极性切换的三重开关拓扑(Triple Switch Topology For Delivering Ultrafast Pulser Polarity SwitchingFor Mass Spectrometry)”的第2013/0214148号美国公布的申请案以全文引用方式并入本文中。
[0088]所属领域一般技术人员将明白，可在不脱离本发明的范围的情况下对以上实施例做出各种修改。
【主权项】
1.一种质谱仪，其包括 飞行时间TOF分析器，其包括 加速器级，其包括多个电极且适于接收及加速多个离子， 漂移室，其安置在所述加速器级下游以用于接收所述经加速离子的至少一部分， 脉冲发生器，其耦合到所述加速器以用于施加一或多个电压于所述多个电极， 控制器，其耦合到所述脉冲发生器且适于致使所述脉冲发生器调整施加于所述电极的一或多个电压以配置所述加速器级以在离子检测周期的不同循环期间接收及加速正离子及负呙子。2.根据权利要求1所述的TOF分析器，其中所述脉冲发生器包括至少一个正电压源及至少一个负电压源以及用于选择性地将所述电压源耦合到所述多个电极的多个开关。3.根据权利要求2所述的TOF分析器，其中所述控制器选择性地激活所述开关中的一或多者及将所述开关中的一或多者解除激活以改变施加于所述一或多个电极的一或多个电压的极性以将所述加速器级从正离子模式配置为负离子模式。4.根据权利要求2所述的TOF分析器，其中所述控制器耦合到所述离子源且适于配置所述离子源以当所述加速器级在正离子模式中时向所述加速器级供应正离子，且当所述加速器级在负离子模式中时向所述加速器级供应负离子。5.根据权利要求1所述的TOF分析器，其中所述加速器级包括， 第一电极， 安置在所述第一电极下游的第二电极，及 安置在所述第二电极下游的第三电极， 其中加速器级经配置以接收所述离子到所述第一电极与所述第二电极之间的空间中。6.根据权利要求4所述的TOF分析器，其中所述第三电极经安置而邻近于所述漂移室的入口，且其中所述第三电极维持在所述接地电势。7.根据权利要求6所述的TOF分析器，其中所述控制器致使所述脉冲发生器在用于检测正离子的循环的第一阶段期间将所述第一电极及所述第二电极维持在所述接地电势以允许多个正离子积累在所述第一电极与所述第二电极之间的空间中。8.根据权利要求7所述的TOF分析器，其中所述控制器致使所述脉冲发生器在所述循环的第二阶段期间施加相等的正电压于所述第一电极及所述第二电极以抑制额外正离子进入所述第一电极与所述第二电极之间的所述空间中且在所述第二电极与所述第三电极之间创建电场。9.根据权利要求8所述的TOF分析器，其中所述控制器致使所述脉冲发生器在所述循环的第三阶段期间施加电压差于所述第一电极与所述第二电极之间以将积累在所述第一电极与所述第二电极之间的所述空间中的所述离子朝所述漂移室加速。10.根据权利要求9所述的TOF分析器，其中所述控制器致使所述脉冲发生器在其中所述经加速离子行进穿过所述漂移室的所述循环的第四阶段期间将所述第一电极及所述第二电极维持在所述接地电势。11.根据权利要求10所述的TOF分析器，其中所述循环的所述第四阶段具有与用于检测离子的后续循环的第一阶段的时间重叠。12.根据权利要求5所述的TOF分析器，其中所述控制器致使所述脉冲发生器在用于检测负离子的循环的第一阶段期间将所述第一电极及所述第二电极维持在所述接地电势以允许多个负离子积累在所述第一电极与所述第二电极之间的空间中。13.根据权利要求12所述的TOF分析器，其中所述控制器致使所述脉冲发生器在所述循环的第二阶段期间施加相同的负电压于所述第一及第二电极以抑制额外负离子进入所述第一电极与所述第二电极之间的所述空间中且在所述第二电极与所述第三电极之间创建电场。14.根据权利要求13所述的TOF分析器，其中所述控制器致使所述电压源在所述循环的第三阶段期间施加电压差于所述第一电极与所述第二电极之间以将积累在所述第一电极与所述第二电极之间的所述空间中的所述负离子朝所述漂移室加速。15.根据权利要求14所述的TOF分析器，其中所述控制器致使所述脉冲发生器在其中所述经加速负离子行进穿过所述漂移室的所述循环的第四阶段期间将所述第一电极及所述第二电极维持在所述接地电势。16.根据权利要求1所述的TOF分析器，其进一步包括安置在所述加速器级下游的离子偏转器以将经加速正离子及负离子沿不同轨迹偏转以行进穿过所述漂移室的至少一部分。17.根据权利要求16所述的TOF分析器，其进一步包括正离子镜及负离子镜中的一者，所述正离子镜安置在所述偏转器下游且经配置以从所述偏转器接收所述正离子且朝所述离子检测器反射所述经接收正离子;所述负离子镜安置在所述偏转器下游且经配置以从所述偏转器接收所述负离子且朝所述离子检测器反射所述经接收负离子。18.—种使用飞行时间TOF分析器执行质谱分析的方法，其包括: 配置所述TOF分析器的加速器级以在用于检测正离子及负离子的不同循环期间接收及加速正离子及负离子， 在所述循环中的每一者期间使所述经加速正离子及负离子行进穿过漂移室，及 在所述离子在所述循环中的每一者中行进穿过所述漂移室之后检测所述离子的至少一部分。19.根据权利要求18所述的方法，其中用于检测正离子的至少一个循环具有与用于检测负离子的至少一个循环的部分时间重叠。20.根据权利要求18所述的方法，其中配置所述加速器级的所述步骤包括切换施加于所述加速器的一或多个电极的一或多个电压的极性。
【文档编号】G01J3/28GK105849515SQ201480070500
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年11月28日
【发明人】马尔蒂安·丹尼尔·迪马, 罗伯特·霍伊夫勒
【申请人】Dh科技发展私人贸易有限公司