一种肠溶缓释片剂的释放度测定方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种肠溶缓释片剂的释放度测定方法。所述测定方法采用桨法进行释放度测定，其中，溶出介质为pH6.0±0.05的磷酸盐缓冲液，搅拌桨的转速为每分钟50～75转。相对于现有的测定方法，本发明的测定方法具有很强的区分力，为处方开发、质量控制及临床用药提供提示性信息。
【专利说明】
一种肠溶缓释片剂的释放度测定方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种肠溶缓释片剂的释放度测定方法。
【背景技术】
[0002] 帕罗西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂型的抗抑郁药，属于第三代抗抑郁 药，副作用小。该药1997年在美国上市，其化学名为(-)-(33,43)-4-(4-氟苯基)-3-[[3,4-(亚甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶。在药物中帕罗西汀通常以盐酸盐半水合物或盐酸盐无水物 等形式存在，其盐酸盐的结构式如下：
[0004] 但是由于帕罗西汀对胃产生一定的刺激，且使用周期长。因此，制备成肠溶缓释片 是很有必要的。与普通的速释剂型相比，该剂型可以使人体获得平稳的治疗血药浓度，并减 少胃肠道副反应。
[0005] 在文献 CYP2D6and ABCBlgenetic variabi 1 ity : Influence on Paroxetine plasma level and therapeutic response;Ther Drug Monit 2008;474_482中报道了帕 罗西汀在个体间有很大的药代动力学差异性和多种多样的反应类型。此外，其药代动力学 差异性也受遗传因素、年龄、性别、体重、给药方法和肝损伤的影响。
[0006] 口服固体制剂在体内只有溶出才能被机体吸收。帕罗西汀为生物药剂学分类系统 的I类药物，即高溶解性且口服后完全吸收。体内外将具有很好的相关性，即在体外溶出的 特性可以反应制剂在体内的溶出行为。因此，需要建立一种合理的溶出度测定方法，科学客 观的反应制剂的质量，并区分不同原料药理化性质、不同处方和不同工艺制备的样品的质 量差异，方可使药品的安全性和有效性与原研药相似。但是，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的溶 出方法仅被进口药品注册标准和美国药典38版收载。
[0007] 进口药品注册标准中溶出方法为《中国药典》2005年版二部附录XD第二法方法2， 以O.lmol/L盐酸溶液750mL为溶剂，转速为每分钟150转，依法操作2小时后取样、测定，限度 不得过标示量的1〇%。然后弃去上述溶液，加入口117.5七4 8(三羟甲基氨基甲烷）缓冲液 1000ml，转速不变，继续依法操作，在1小时、2小时、4小时与6小时时，取样、测定。每片在1小 时、2小时、4小时与6小时时的释放量应分别为标示量的0~20 %、20 %~45 %、60 %~90 % 和85%以上。
[0008] 《美国药典》38版中溶出方法为溶出度〈711>项下的第一方法篮法，0.1m〇l/L盐酸 溶液750mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作2小时后取样、测定，限度不得过标示量的 10 %。然后弃去上述溶液，加入pH7.5tris缓冲液lOOOmL，转速不变，继续依法操作，在2小 时、4小时与12小时时，取样、测定。25mg规格的每片在2小时、4小时与12小时时的释放量应 分别为标示量的10%~30%、40%~70%和80%以上。37.5mg规格的每片在2小时、4小时与 12小时时的释放量应分别为标示量的20 %~45 %、60 %~85 %和80 %以上。
[0009] 对于肠溶片而言，起到酸性介质中不释放或少量释放、碱性介质中开始释放的释 放机理是通过具有耐酸性的肠溶衣膜进行控制释放。因此，上述两种溶出度的测定方法都 经过了酸性介质才经过碱性介质，这样就掩盖了肠溶层对产品的释放影响，不具有很好的 体外溶出的区分力效果，也就不能更好的区分产品之间的质量差异。
【发明内容】
[0010] 本发明主要目的就是提供一种合适的、具有很强区分力的肠溶缓释片剂的释放度 测定方法。该测定方法是通过实验研究确定的，能够有效控制肠溶缓释片剂(例如盐酸帕罗 西汀肠溶缓释片剂)的质量指标。
[0011] 本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0012] -种肠溶缓释片剂的释放度测定方法，所述测定方法采用桨法进行释放度测定， 其中，溶出介质为PH6.0±0.05的磷酸盐缓冲液，搅拌桨的转速为每分钟50~75转。
[0013]优选地，所述搅拌桨的转速为每分钟50转。
[0014]所述桨法为《中国药典》2015年版四部"0900特性检查法"项下的"0931溶出度与释 放度测定法"项下的第二法桨法。
[0015] 本发明所述肠溶缓释片剂的释放度测定方法中，除了上述条件之外，其他条件采 用与《中国药典》2015年版四部"0900特性检查法"项下的"0931溶出度与释放度测定法"项 下的第二法桨法中相同的条件。
[0016] 所述测定方法中，在不同时间取样后并补充溶出介质，将所取样品滤过，取续滤液 进行测定(例如，注入高效液相色谱仪测定）。
[0017] 优选地，所述测定方法中，取样时间为2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时 与20小时时。
[0018] 优选地，所述测定方法中，所述磷酸盐缓冲液是将磷酸二氢钾溶解于水中形成磷 酸二氢钾水溶液，然后用〇. 2mol/L氢氧化钠溶液调节pH6.0 ± 0.05。
[0019] 更优选地，所述磷酸二氢钾水溶液的浓度为0.2mol/L。
[0020]在一个具体实施方案中，所述磷酸盐缓冲液制备方法为:称取108.88g的磷酸二氢 钾溶于4L水中形成磷酸二氢钾水溶液，然后用0.2mol/L氢氧化钠溶液调节pH6.0 ± 0.5。 [0021]优选地，所述测定方法中，取肠溶缓释片6粒，分别置于溶出杯中，每个溶出杯放置 1粒肠溶缓释片，然后在每个溶出杯中添加上述溶出介质l〇〇〇mL。
[0022]所述溶出杯是《中国药典》2015年版四部"0900特性检查法"项下的"0931溶出度与 释放度测定法"中的第二法的溶出杯。
[0023]优选地，所述测定方法中，所述溶出介质使用之前加热至42°C脱气5分钟。
[0024] 搅拌桨的速度影响药物释放的速度。若速度过慢，药物将不能全部释放;若速度过 快，就不具有区分力。
[0025] 优选地，所述测定方法中，所述溶出介质的温度为37.5°C ± 0.5°C。
[0026]优选地，所述肠溶缓释片剂的外层具有肠溶层，且该肠溶层在pH5.5以上的溶出介 质中溶解。
[0027]优选地，所述肠溶缓释片剂在20小时时的释放度大于等于85%。
[0028] 优选地，所述肠溶缓释片剂为盐酸帕罗西汀肠溶缓释片。
[0029] 优选地，所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释片剂包括:包含含药层和空白层的双层片芯， 以及包覆所述双层片芯的肠溶层。
[0030] 优选地，以所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释片剂的总重量计，各部分的重量百分比含 量如下：
[0031] 含药层 50%~70%
[0032] 空白层 25%~40%
[0033] 肠溶层 5 %~20 %
[0034]其中，
[0035] 所述含药层中：活性成分6 %~18 %、缓释材料6 %~15 %、稀释剂30 %~50 %、润 滑剂0.2%~1.5%、助流剂0~1 %;
[0036] 所述空白层中：粘合剂7 %~12 %、稀释剂13 %~18 %、增塑剂4 %~8 %、润滑剂 0.1%~1%、助流剂0~1%;
[0037] 所述肠溶层包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；以所述缓释片剂的总重量计，所述肠 溶层包括肠溶材料4%~8 %、增塑剂1 %~5 %和抗粘剂0.1 %~1 % ;所述肠溶材料为尤特 奇，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述抗粘剂为滑石粉。
[0038] 在一个具体实施方案中，以所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释片剂的总重量计，各组分 的重量百分比含量如下：
[0040]所述双层片芯是通过分别将含药层和空白层中的部分组分混匀加水制成颗粒，再 与润滑剂和助流剂混合通过压制双层片法制备而成。
[0041 ] 所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释片剂也已在申请号为CN2016102661188,发明名称为 "一种含有双层片芯的缓释片剂"的专利文献中充分公开。该专利文献的全部内容通过引用 的方式并入到本申请中。
[0042]在一个【具体实施方式】中，本发明提供盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的释放度测定方 法，所述方法包括以下步骤：
[0043] (1)溶出介质的制备:将3500mL的0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与392mL的0.2mol/L氢 氧化钠溶液混合后，再加水稀释至14L，摇匀，然后用0.2mol/L氢氧化钠溶液调节pH6.0 土 〇. 5;使用前加热至42°C脱气5分钟，所述0.2mol/L磷酸二氢钾缓冲液的制备方法为:称取 108.88g的磷酸二氢钾溶于4L水中。
[0044] (2)取盐酸帕罗西汀肠溶缓释片6粒，分别置于《中国药典》2015年版四部"0900特 性检查法"项下的"0931溶出度与释放度测定法"中的第二法的溶出杯中，每个溶出杯放置1 粒盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，然后分别在溶出杯中添加上述制备的溶出介质l〇〇〇mL，溶出 介质温度为37.5 °C± 0.5 °C，搅拌桨的转速为每分钟50~75转，在2小时、4小时、6小时、8小 时、12小时、16小时与20小时时，各取溶液5mL，并补充相同温度、相同体积的溶出介质;取续 滤液作为供试品溶液。
[0045] (3)对照品溶液的制备：精密称取盐酸帕罗西汀半水合物对照品约25mg，置于 100mL量瓶中，加入5mL甲醇，超声2分钟使其溶解，用上述制备的溶出介质稀释至刻度，摇 匀，即得对照品母液;精密移取3mL对照品母液置于20mL量瓶中，用上述制备的溶出介质稀 释至刻度，摇匀，即得。
[0046] (4)高效液相色谱条件:Agilent高效液相色谱仪，色谱柱Agilent ZoRBAxTMS，4? 6 X 250mm，5wn，柱温30°C，体积比为60:40:1的乙腈:pH4 ? 5缓冲液:三乙胺为流动相，流速为 1. OmL/min，所述pH4.5缓冲液的制备方法为:将7.8g醋酸铵用纯化水溶解并稀释至200mL， 然后用冰醋酸调节pH到4.5，即得;紫外检测器的测定波长为295nm。
[0047] (5)液相色谱测定:分别取对照品溶液和供试品溶液各40此，进行高效液相色谱分 析;按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度。
[0048] 本发明的测定方法应用于药物分析技术领域，该方法操作简单、方便，灵敏度高， 可为质量标准的确立提供关键技术依据，也为处方设计、生产控制及临床用药提供重要性 信息，具有明显的社会效益和经济效益。相对于现有的测定方法，本发明的测定方法具有很 强的区分力，为处方开发、质量控制及临床用药提供提示性信息。
【附图说明】
[0049] 图1为实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在桨法，pH6.0磷酸盐缓冲液溶出介 质中，搅拌桨转速为75转/分钟条件下的释放度曲线。
[0050] 图2为实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在桨法，0.1N盐酸中2小时后，继续在 Tris缓冲液介质中，搅拌桨转速为150转/分钟条件下的释放度曲线。
[0051] 图3为实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在篮法，0.1N盐酸中2小时后，继续在 Tr is缓冲液介质中，转篮转速为100转/分钟条件下的释放度曲线。
[0052]图4为实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在桨法，pH6.0磷酸盐缓冲液溶出介 质中，搅拌桨转速为50转/分钟条件下的释放度曲线。
【具体实施方式】
[0053] 基于以上
【发明内容】
的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原 理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。
[0054] 为了更好的理解和阐明本发明，以下就本发明提供的肠溶缓释片剂的释放度测定 方法给出示例性说明，但其不应被理解为对
【发明内容】
的限制。
[0055] 以下实施例中所用设备仪器主要包括：
[0056] G20型湿法混合制粒机;BSL-25型混合机;GFSJ型粉碎机;ZP10A型压片机;BGB-5F 高效包衣机;RC806溶出仪。
[0057] 实施例1 [0058] 处方如表1所示：
[0059]表1:1000片盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(37.5mg/片)处方
[0062] 制备方法：
[0063] 1)含药层总混粉的制备：
[0064] 按照上表中处方量将盐酸帕罗西汀、乳糖和缓释材料羟丙甲基纤维素K4M置于湿 法混合制粒机中，设置搅拌速度为150~250转/分，切割刀速度为2000~3000转/分，干混后 逐渐加入适量纯化水制成大小适宜的颗粒。制得的湿颗粒移至流化床中干燥，物料温度为 50°C，之后过1.5mm的筛网得到含有盐酸帕罗西汀的颗粒。将处方量的助流剂和润滑剂过20 目筛后和上述盐酸帕罗西汀颗粒混合均匀，备用。
[0065] 2)空白层总混粉的制备：
[0066] 按照上表中处方量将聚乙二醇、乳糖和羟丙甲基纤维素E5LV置于湿法混合制粒机 中，设置搅拌速度为150~250转/分，切割刀速度为2000~3000转/分，干混后逐渐加入适量 纯化水制成大小适宜的颗粒。制得的湿颗粒移至流化床中干燥，物料温度为50°C，之后过 1.5mm的筛网得到粒径合适的空白颗粒。将处方量的助流剂和润滑剂过20目筛后和上述的 空白颗粒混合均匀，备用。
[0067] 3)压制片芯
[0068] 将上述含药层总混粉和空白层总混粉按照处方量调节片重，调整压片力压制成双 层片芯。
[0069] 4)包肠溶衣
[0070]将肠溶材料尤特奇L30D-55、增塑剂柠檬酸三乙酯、抗粘剂滑石粉分散于相应介质 中，搅拌均匀，混悬液包衣于上述双层片芯上。
[0071] 实验例1(实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在桨法，PH6.0磷酸盐缓冲液介质 中，搅拌桨转速为75转/分钟条件下的释放度测定）
[0072] 分别取实施例1制备的样品和原研药(原研药的生产厂家为:GSK)进行累计释放度 测定，具体步骤如下：
[0073] (1)溶出介质的制备:将3500mL的0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与392mL的0.2mol/L氢 氧化钠溶液混合后，再加水稀释至14L，摇匀，然后用0.2mol/L氢氧化钠溶液调节pH6.0 土 〇. 5。使用前加热至42°C并脱气5分钟，所述0.2mol/L磷酸二氢钾缓冲液的制备方法为:称取 108.88g的磷酸二氢钾溶于4L水中。
[0074] (2)取盐酸帕罗西汀肠溶缓释片6粒，分别置于《中国药典》2015年版四部"0900特 性检查法"项下的"0931溶出度与释放度测定法"中的第二法的溶出杯中，每个溶出杯放置1 粒盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，然后分别在溶出杯中添加上述制备的溶出介质l〇〇〇mL，溶出 介质温度为37.5 °C ± 0.5 °C，搅拌桨的转速为每分钟75转，在2小时、4小时、6小时、8小时、12 小时、16小时与20小时时，各取溶液5mL，并补充相同温度、相同体积的溶出介质。取续滤液 作为供试品溶液进行分析。
[0075] (3)对照品溶液的制备：精密称取盐酸帕罗西汀半水合物对照品约25mg，置于 100mL量瓶中，加入5mL甲醇，超声2分钟使其溶解，用上述制备的溶出介质稀释至刻度，摇 匀，即得对照品母液。精密移取3mL对照品母液置于20mL量瓶中，用上述制备的溶出介质稀 释至刻度，摇匀，即得。
[0076] (4)高效液相色谱条件:Agilent高效液相色谱仪，色谱柱Agilent ZoRBAxTMS，4.6 X 250mm，5wn，柱温30°C，体积比为60:40:1的乙腈:pH4 ? 5缓冲液:三乙胺为流动相，流速为 1. OmL/min，所述pH4.5缓冲液的制备方法为:将7.8g醋酸铵用纯化水溶解并稀释至200mL， 然后用冰醋酸调节pH到4.5，即得;紫外检测器的测定波长为295nm。
[0077] (5)液相色谱测定:分别取对照品溶液和供试品溶液各40此，进行高效液相色谱分 析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度。
[0078]实验结果见图1。图1为实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在桨法，PH6.0磷酸 盐缓冲液介质中，搅拌桨转速为75转/分钟条件下的溶出曲线。
[0079]由图1可知，用上述释放度测定法，实施例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的释 放度曲线和原研药的释放度曲线趋势相同，但实施例1制备的样品释放慢于原研药。说明该 释放度测定方法可以区分制剂的差异，可用于盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的质量评价。
[0080] 实验例2(实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在桨法，0.1N盐酸中2小时后，继 续在Tris缓冲液介质中，搅拌桨转速为150转/分钟条件下的释放度测定）
[0081] 分别取实施例1制备的样品和原研药(原研药的生产厂家为:GSK)进行累计释放度 测定，具体步骤如下：
[0082] (1)溶出介质的制备:称取Tris 6.06g溶于1 OOOmL水中，加盐酸溶液调节pH7.5，得 到pH7.5的Tris缓冲液;精密量取盐酸9mL置于1000mL容量瓶中，加纯化水稀释至刻度，混 匀，即得0. lmol/L盐酸溶液。使用前加热至42.0°C并脱气5分钟。
[0083] (2)供试品溶液的制备：
[0084] 酸中取盐酸帕罗西汀肠溶缓释片6粒，分别置于《中国药典》2015年版四部"0900特 性检查法"项下的"0931溶出度与释放度测定法"中的第二法的溶出杯中，分别向1L体积的 溶出杯中添加上述制备的〇 . lmol/L盐酸溶液介质750mL，释放介质的温度为37.5°C ±0.5 °C，搅拌桨的转速为每分钟150转，在2小时时，取5mL溶液，滤过，续滤液为供试品溶液； [0085] 缓冲液中弃去上述溶出杯中酸液，用蒸馏水洗净后立即加入0.05mo 1/L三羟甲基 氨基甲烷缓冲液(Tris缓冲液）1000mL，搅拌桨转速为每分钟150转，继续依法操作，在2小 时、4小时、6小时、8小时和10小时时，各取溶液5mL，并即时补充相同温度、相同体积的溶出 介质，滤过，续滤液作为供试品溶液。
[0086] (3)对照品溶液的制备:精密称取盐酸帕罗西汀对照品适量，加入甲醇2mL使溶解， 加入0. lmo 1/L盐酸溶液或加入pH7.5Tris缓冲液制成每lmL中含帕罗西汀约5. lmg的溶液， 作为酸中的对照品溶液或缓冲液中的对照品溶液。
[0087] (4)高效液相色谱条件:Agilent高效液相色谱仪，色谱柱Agilent ZoRBAxTMS，4.6 X 250mm，5wn，柱温30 °C，体积比为615: 385的pH5.5缓冲液：乙腈为流动相，流速为1. OmL/ min，所述pH5.5缓冲液的制备方法为:将3.96g醋酸铵溶于615mL水中，加入10mL三乙胺，然 后用冰醋酸调节pH到5 ? 5，即得;紫外检测器的测定波长为295nm和340nm〇 [0088] (5)液相色谱测定:分别取对照品溶液和供试品溶液各40此，进行高效液相色谱分 析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度。
[0089] 实验结果见图2。图2为实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在桨法，0.1N盐酸中 2小时后，继续在Tris缓冲液介质中，搅拌桨转速为150转/分钟条件下的溶出曲线。
[0090] 由图2可知，用上述释放度测定法，实施例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的释 放度曲线和原研药的释放度曲线趋势相同。但是该释放度测定方法未能区分出两种制剂的 差异。
[0091 ]实验例3(实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在篮法，0.1N盐酸中2小时后，继 续在Tris缓冲液介质中，转篮转速为100转/分钟条件下的释放度测定）
[0092]分别取实施例1制备的样品和原研药(原研药的生产厂家为:GSK)进行累计释放度 测定，具体步骤如下：
[0093] (1)溶出介质的制备:称取Tris 6.06g溶于1 OOOmL水中，加盐酸溶液调节pH7.5，得 到pH7.5的Tris缓冲液;精密量取盐酸9mL置于1000mL容量瓶中，加纯化水稀释至刻度，混 匀，即得0. lmol/L盐酸溶液。使用前加热至42.0°C并脱气5分钟。
[0094] (2)供试品溶液的制备：
[0095] 酸中取盐酸帕罗西汀肠溶缓释片6粒，分别置于《中国药典》2015年版四部"0900特 性检查法"项下的"0931溶出度与释放度测定法"中的第一法的溶出杯中，分别向1L体积的 溶出杯中添加上述制备的〇 . lmol/L盐酸溶液介质750mL，释放介质的温度为37.5°C ±0.5 °C，转篮转速为每分钟100转，在2小时时，取5mL溶液，滤过，续滤液为供试品溶液；
[0096] 缓冲液中弃去上述溶出杯中酸液，用蒸馏水洗净后立即加入0.05mo 1/L三羟甲基 氨基甲烷缓冲液(Tri s缓冲液)1 OOOmL，转篮转速为每分钟100转，继续依法操作，在2小时、4 小时、6小时、8小时、12小时、16小时和20小时时，各取溶液5mL，并即时补充相同温度、相同 体积的溶出介质，滤过，续滤液作为供试品溶液。
[0097] (3)对照品溶液的制备:精密称取盐酸帕罗西汀对照品适量，加入甲醇2mL使溶解， 加入0. lmo 1/L盐酸溶液或加入pH7.5Tris缓冲液制成每lmL中含帕罗西汀约5. lmg的溶液， 作为酸中的对照品溶液或缓冲液中的对照品溶液。
[0098] (4)高效液相色谱条件:Agilent高效液相色谱仪，色谱柱Agilent ZoRBAxTMS，4.6 X 250mm，5wn，柱温30 °C，体积比为615: 385的pH5.5缓冲液：乙腈为流动相，流速为1. OmL/ min，所述pH5.5缓冲液的制备方法为:将3.96g醋酸铵溶于615mL水中，加入10mL三乙胺，然 后用冰醋酸调节pH到5 ? 5，即得;紫外检测器的测定波长为295nm和340nm〇 [0099] (5)液相色谱测定:分别取对照品溶液和供试品溶液各40此，进行高效液相色谱分 析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度。
[0100] 实验结果见图3。图3为实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在篮法，0.1N盐酸中 2小时后，继续在Tris缓冲液介质中，转篮转速为100转/分钟条件下的释放度曲线。
[0101] 由图3可知，用上述释放度测定法，实施例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的释 放度曲线和原研药的释放度曲线趋势相同。但是该释放度测定方法未能区分出两种制剂的 差异。
[0102] 实验例4(实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在桨法，pH6.0磷酸盐缓冲液溶出 介质中，搅拌桨转速为50转/分钟条件下的释放度测定）
[0103] 分别取实施例1制备的样品和原研药(原研药的生产厂家为:GSK)进行累计释放度 测定。除了搅拌桨的转速为50转/分钟之外，其他步骤与实验例1相同。
[0104] 实验结果见图4。图4为实施例1制备的肠溶缓释片剂与原研药在桨法，pH6.0磷酸 盐缓冲液介质中，搅拌桨转速为50转/分钟条件下的溶出曲线。
[0105] 由图4可知，用上述释放度测定法，实施例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的释 放度曲线和原研药的释放度曲线趋势相同，但实施例1制备的样品释放明显慢于原研药。说 明该释放度测定方法能很好的区分制剂的差异，可用于盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的质量评 价。
【主权项】
1. 一种肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，所述测定方法采用桨法进行释 放度测定，其中，溶出介质为PH6.0 ±0.05的磷酸盐缓冲液，搅拌桨的转速为每分钟50~75 转。2. 根据权利要求1所述的肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，搅拌桨的转速 为每分钟50转。3. 根据权利要求1所述的肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，所述测定方法 中，取样时间为2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时与20小时时。4. 根据权利要求1所述的肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，所述磷酸盐缓 冲液是将磷酸二氢钾溶解于水中形成磷酸二氢钾水溶液，然后用〇.2mol/L氢氧化钠溶液调 节pH6.0 ± 0.05;优选地，所述磷酸二氢钾水溶液的浓度为0.2mol/L。5. 根据权利要求1所述的肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，所述测定方法 中，取肠溶缓释片6粒，分别置于溶出杯中，每个溶出杯放置1粒肠溶缓释片，然后在每个溶 出杯中添加所述溶出介质l〇〇〇mL。6. 根据权利要求1所述的肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，所述测定方法 中，所述溶出介质使用之前加热至42°C脱气5分钟。7. 根据权利要求1所述的肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，所述测定方法 中，所述溶出介质的温度为37.5 °C ± 0.5 °C。8. 根据权利要求1所述的肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，所述肠溶缓释 片剂的外层具有肠溶层，且该肠溶层在PH5.5以上的溶出介质中溶解。9. 根据权利要求1所述的肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，所述肠溶缓释 片剂为盐酸帕罗西汀肠溶缓释片;优选地，所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释片剂包括:包含含药 层和空白层的双层片芯，以及包覆所述双层片芯的肠溶层。10. 根据权利要求9所述的肠溶缓释片剂的释放度测定方法，其特征在于，所述测定方 法包括以下步骤： (1) 溶出介质的制备:将3500mL的0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与392mL的0.2mol/L氢氧化 钠溶液混合后，再加水稀释至14L，摇匀，然后用0.2mo 1/L氢氧化钠溶液调节pH6.0 ± 0.5;使 用前加热至42°C脱气5分钟，所述0.2mol/L磷酸二氢钾缓冲液的制备方法为:称取108.88g 的磷酸二氢钾溶于4L水中； (2) 取盐酸帕罗西汀肠溶缓释片6粒，分别置于《中国药典》2015年版四部"0900特性检 查法"项下的"0931溶出度与释放度测定法"项下第二法中的溶出杯中，每个溶出杯放置1粒 盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，然后分别在溶出杯中添加上述制备的溶出介质1000mL，溶出介 质温度为37.5°C ±0.5°C，搅拌桨的转速为每分钟50~75转，在2小时、4小时、6小时、8小时、 12小时、16小时与20小时时，各取溶液5mL，并补充相同温度、相同体积的溶出介质；取续滤 液作为供试品溶液； (3) 对照品溶液的制备：精密称取盐酸帕罗西汀半水合物对照品约25mg，置于100mL量 瓶中，加入5mL甲醇，超声2分钟使其溶解，用上述制备的溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得对 照品母液;精密移取3mL对照品母液置于20mL量瓶中，用上述制备的溶出介质稀释至刻度， 摇匀，即得； (4) 高效液相色谱条件:Agilent高效液相色谱仪，色谱柱AgilentZoRBAxTMS，4.6X 250mm，5μπι，柱温30 °C，体积比为60 : 40 :1的乙腈：pH4 · 5缓冲液：三乙胺为流动相，流速为 1. OmL/min，所述pH4.5缓冲液的制备方法为:将7.8g醋酸铵用纯化水溶解并稀释至200mL， 然后用冰醋酸调节pH到4.5,即得;紫外检测器的测定波长为295nm; (5)液相色谱测定：分别取对照品溶液和供试品溶液各40yL，进行高效液相色谱分析； 按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度。
【文档编号】G01N30/02GK106053663SQ201610536367
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月8日
【发明人】徐国杰, 高春荣, 蒋传真, 谭海松, 诸弘刚
【申请人】海南华益泰康药业有限公司