专利名称：预测心理和神经障碍治疗期间的不利事件的系统和方法
预测心理和神经障碍治疗期间的不利事件的系统和方法 相关申请的交叉引用
本申请声明对2005年1月12日提交的序列号为60/643,350的美国临时申请 的优先权。
背景技术：
抑郁症是一种心境障碍，每年影响一千七百万美国人、并造成九百七十万次 诊治。它以各种各样的方式影响患者，导致心境抑郁、易怒、睡眠障碍、感觉焦躁、 内疚和没有价值、缺乏活力和动力、不能集中注意力、并且自杀发生率增大。现在 有许多的抗抑郁药剂，并且一旦确定了适当的治疗方案，它们的疗效相当高。
严重的抑郁性障碍(MDD)是最常与已遂自杀相关联的精神病诊断。美国自 杀学协会在他们的网页上指出在未治疗MDD患者中自杀的终生危险将近有20%。 自杀已遂人群中约有2/3在死亡时处于抑郁状态。在芬兰对自杀已遂并患有严重的 抑郁性障碍的71个个体进行的研究中，只有45%在死亡时正在接受治疗，且只有 1/3正在服用抗抑郁药物。
证据显示 一些抑郁症患者的药物治疗会增加青少年自杀意愿和行为的危险。 开发识别这些发展不利事件(尤其是自杀)危险加大的患者的方法将向患者和医务 人员提供显著益处。
Cook等人证明前额脑电图(EEG) cordance—量化EEG (QEEG)参数一可预 测对氟西汀抗抑郁疗法的成功反应。Greenwald等人在序列号为10/337,088的美国 专利申请中描述EEG指标的使用，即使用双频谱特性来评估抑郁症的严重性并预 测对抗抑郁症药物治疗的反应。已有报告表征为每次诊治的平均副作用量的副作 用负荷与正在接受抗抑郁治疗的患者中安慰剂导入期间的EEG指标(前额 cordance)变化相关联，但在安慰剂对照组中无关联。
也已观察到异常的脑电图(EEG)活动与包括抑郁、自杀和攻击的各种精 神障碍和行为相关联，并且已有报告EEGa频带功率的内半球分布(尤其是头皮 的后部区域)的差异(ot不对称)在年轻女性自杀尝试者和匹配的对照之间不同。 具体地，与自杀尝试者相比，对照在右半球展现出更大的EEGot频带功率。注意，该研究不是自杀行为的危险预测，而是自杀尝试之后进行的EEG模式的观察研究。 数个研究者已报告突发性EEG异常增加了患者自杀的危险。
发明内容
本发明是导出和计算预测诸如自杀意愿和/或动作的心理和神经不利事件的可 能性的特性和指标的一种系统和方法。本发明方法还预测在心理疾病治疗之前或治 疗期间自杀意愿和/或动作的可能性。为了获得这样的特性和指标，功率谱和时域 值根据从测试患者获得的生物电位信号导出。该系统和方法识别有可能经历诸如自 杀意愿或动作的心理和神经不利事件的症状变化(尤其是恶化)、因此处于危险之 中(例如自杀)的人。
图1是本发明的用于在心理和神经障碍治疗期间预测不利事件的系统的框图。 图2是本发明方法的步骤的流程图。
图3是示出根据抗抑郁治疗分层的对恶化自杀意念(SI)组和未恶化SI组的 指标Pred2的值的误差条形图。
图4是示出在治疗的最初四周期间Pred2值与就Ham-D项3观察到的离开基 线的最大变化的误差条形图。
图5是示出根据抗抑郁治疗分层的对恶化自杀意念(SI)组和未恶化SI组的 左边减去右边相对e+a不对称特性的基线值(BDRTAS12)的误差条形图。
图6是在基线和第1周时测量的左边减去右边的相对e+a不对称(分别为 BDRTAS12和DRTAS12)的散布图。
具体实施例方式
参看图1和2，本发明图1所示的较佳实施例结合有数据采集单元(DAU) 20，该数据采集单元20用来在步骤22从患者10处获得EEG信号以便进一步处理。 DAU20通常由一计算机系统构成，该计算机系统具有一集成模数(A-D)转换器 25和代表性地示为被设置在患者10头皮之上的一组电极。尽管仅示出了单个电极 15，但在本发明中可使用多个电极的任何组合体来获得EEG信号。A-D转换器25 被用来在步骤24将从电极15处获得的模拟EEG信号转换成一个信号值样本集， 然后由数据计算单元(DCU) 30的处理器35进行分析。DCU30结合有处理器35和从DAU 20接收采样值的通信设备。在该较佳实施例中，DAU 20和DCU 30的 处理器是同一个处理器。然而，在一替换实施例中，DAU IO可获得EEG信号， 并在通信链路上向远程DCU 30发送EEG样本信号。这样的通信链路可以是串行 或并行数据线、局域或广域网、电话线、因特网、或无线连接。进行评估的医务人 员可使用键盘40和显示设备50来与DCU 30通信。在使用远离DAU 20的DCU 30 的替换实施例中，附加键盘和显示设备可附连于DAU20以便医务人员使用。
在DCU 30接收来自DAU 20的采样值之后，DCU 30首先在步骤26对EEG 采样信号检查因患者移动、眨眼睛、电噪声等引起的伪像。或者从该信号去除检测 到的伪像，或者将具有伪像的信号部分排除在进一步处理之外。也可过滤EEG信 号以分别减少或去除来自高频和/或低频噪声源的伪像，例如肌电图和射频干扰以 及移动伪像。也可在采样之前采用低通滤波以降低感兴趣信号频带上方频率处的功 率，从而防止功率因不足采样频率(混叠)作为伪像出现在较低频率上。
DCU 30接着在步骤28根据无伪像EEG数据计算一组参数。这些参数可根据 功率谱阵列、高阶频谱(双频谱、三频谱等)阵列、cordance (诸如美国专利No. 5,269,315和美国专利No. 5,309,923中所述)、z变换变量、熵度量、以及时域度量 导出，包括但不限于从应用于各个数据系列的诸如模板匹配、峰值检测、阈值交叉、 零交叉和Hjorth描述符的各种技术导出的参数。这些参数量化数据的某些方面， 被称为特性。特性也可因参数的组合而形成。指标是结合有一个或多个特性作为变 量的函数。指标函数可以是线性或非线性的，或者可具有诸如神经网络的替换形式。 在步骤32， DCU30根据所有参数计算一系列特性和指标，这些特性和指标可预测 患者经历诸如自杀意念或自杀动作的不利事件的可能性。在步骤34这些特性和指 标可在显示设备50上向用户显示。在DCU 30远离DAU 20的实施例中，结果可 被传送回DAU20上的显示设备、或经由电子邮件传送给患者的医生、或经由安全 的因特网网页可用。
在较佳实施例中，EEG数据使用由美国罗德岛Warwick的Grass-Telefactor出 售的指定型号F-E5SHC的Ag-AgCl电极采集。最好使用双极4信道电极组合体， 且各个EEG信道被采集为四对电极F7-Fpz、 F87-Fpz、 Al-Fpz和A2-Fpz (Jasper， 国际电极放置10-20系统)各自之间的电压差，其中Al为左耳垂而A2为右耳垂。 当电极都置于发际线之下时，电极最好是由美国麻省Newton的Aspect Medical Systems, Inc.制造的Zipprep⑧型的，或者是诸如由Grass-Telefactor Inc.制造的其它 Ag-AgCl电极。当电极置于头发内时，可使用金杯型电极，通过由各个制造商提供的火棉胶或诸如电极帽放置设备的物理限制固定到位。可使用各种各样不同的电极 放置或组合体。
在较佳实施例中，EEG信号由A-D转换器25以128个样本每秒的速率采样， 较佳地在患者眼睛闭上时采样以尽可能减少眨眼睛产生的伪像。来自每个电极对的 采样EEG信号被独立地处理；初始处理将对单个通道进行描述，但应当理解它对 每个通道都是相同的。所采样的EEG信号被分成不重叠的两秒出现时间(epoch)。 在较佳实施例中，处理了包括120个不重叠的连续的两秒出现时间构成的4分钟 EEG数据。对于每个两秒出现时间，通过首先平均去趋势(mean de-trending)来 去除信号的DC (偏移)分量、然后通过将出现时间乘以汉明(Hamming)窗口来 最小化谱泄漏(拖尾效应)，使用快速傅立叶变换(FFT)计算功率谱(0.5Hz分辨 率)。通过计算与120个出现时间的每一个相关联的功率谱的相应频率值的中值得 到120个出现时间的中值功率谱。对于一组预定义频带，由中值功率谱计算绝对和 相对功率；这些频带是e (4-7.5Hz)、 a (8-11.5Hz)、 e+a (4隱11.5Hz)以及全功率 (2-20Hz)频带。绝对功率被计算为中值功率谱中各特定频带内功率之和，而相对 功率被计算为特定频带的绝对功率与总功率频带的绝对功率之比。EEG通道之内 和之间的各个绝对和相对功率、以及绝对与相对功率的组合、乘积和比率联合形成 了候选特征池。
对本领域技术人员显而易见的是，该候选特征池可被扩展到功率谱特征之外 以包括从表示EEG信息的其它方法获得的特征，这些方法包括但不限于双频谱 分析、时频分析、熵度量、分数度量、关联维度、以及包括相干性、交叉频谱、交 叉双频谱特征和交互信息度量的交叉通道分析。
在较佳实施例中， 一组EEG特征联合形成其值可用于预测患者对抗抑郁治疗 作出反应的概率的指标。使用统计学建模技术开发了该指标的数学结构、所使用的 变量和系数及其组合方法。
根据机构审查委员会的批准和书面知情同意，符合严重抑郁性障碍(MDD) DSM-IV(精神障碍诊断与统计手册一版本4)标准的36位门诊患者参与开放标记、 灵活剂量的选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)抗抑郁药为期8周的预期治疗试 验。在未给药基线和治疗期间的第1、 4和8周采用17项汉密顿抑郁量表(Ham-D) 来评估抑郁症状的变化。治疗反应被定义为Ham-D评分在第8周从基线至少下降 50%。李每个研究诊疗(基线、1、 4、和8周)系列，4-通道EEG以128个样本 每秒的速率采样，并使用由麻省Newton的Aspect Medical Syst ems出售的AspectA1000EEG监视器被记录到计算机内。如上所述，从每个记录中提取候选EEG特 征池。
将二进制治疗反应用作相关变量，逻辑回归被用来标识基线和第1周时测量 的那些候选EEG特征，这些EEG特征在模型中组合预测治疗反应。所得数学逻辑 模型预测对治疗作出反应的概率("Pred2"，范围为1 100%):
< 2.7355-(1—~^^^~)+39.0795—MWr78—周+14.6946-SD及7MS12-9.0977、
Prec/2 = 100/ l + e 腿2-周
其中
MRT12是对通道Al-Fpz和A2-Fpz计算的相对e功率的均值， MRT12 -，是在一周时测量的MRT12的值， MRT78是对通道F7-Fpz和F8-Fpz计算的相对e功率的均值， MRT78 i是在一周时测量的MRT78的值，DRTAS12是通道Al-Fpz的组合相对e+a功率减去通道A2-Fpz的组合相对e+ct 功率的值(因此DRTAS12是左边减去右边不对称的度量)， DRTAS12 ^是在一周时测量的DRTAS 12的值，以及 BDRTAS12是在基线时测量的DRTAS 12的值。
在较佳实施例中，指标Pred2及其分量的结构被进一步精练以形成其值可用于 预测患者遭受不利事件的概率的指标。在较佳实施例中，不利事件是自杀意念(例 如自杀想法或动作的发生率，如根据神经感知评价量表所量化的那样)。
为了评价Pred2指标预测自杀意念的能力，在模型开发之后将其他患者加入到 数据库中达总共42位患者。对每位患者检査汉密顿抑郁量表的项3，以识别产生 新的(或恶化)自杀意念症状的那些个体。估算Pred2及其分量以确定它们是否可 预测哪些患者将具有新的或恶化的自杀意念症状。这些变量还被估算用于确定它们 是否与自杀意念症状离开基线严重程度的变化相关联。
对每个患者计算二进制值变量(SuicideGroup)，以表示在第1和4周诊疗时 患者产生了新的或恶化的自杀意念症状(WorseSI)或没有产生(NotWorseSI)。对 照患者后来接受的抗抑郁药物治疗(即依他普仑、氟西汀或文拉法辛)的Pred2变 量分析证明当计入治疗组之间的差异时Pred2的值在WorseSI和NotWorseSI组 之间显著不同(图3中框内水平线是每个亚组中数据点的中值，而框的上下边缘分 别是75%和25%，因而框的长度为四分位范围。框上下"胡须"末端的水平线表示每个亚组中数据点的极限值。)Pred2也与图4所示的最初四周治疗内自杀意念 (SI)的最大恶化相关联(Spearman秩相关(R) =-0.307， p=0.047)。此外，基 线左边减去右边的相对e+ot不对称特性(BDRTAS12)是WorseSI和NotWorseSI 组之间显著性差异的边界(p=0.053)。产生新的自杀意念(SI)症状的患者通常具 有正的(即左边占优势的)不对称。不管患者后来接受了哪种抗抑郁药物，特性 BDRTA12看起来都类似地执行(图5)。
将基线相对e+a不对称(BDRTAS12)用作将来产生SI症状的预测值在该数 据集中实现了以下性能67%的灵敏度、78%的独特性和76%的准确度、且正预测 准确度(PPA)为33%而负预测准确度(NPA)为93%。在第1周时测得的相对e+a 不对称(DRTAS12-》提供了改善对产生(和不产生)SI症状的患者的分辨的信 息(图6)。产生新SI症状的患者中的EEG不对称开始时在基线上X)，并且在一 周的治疗后未显著降低。使用将BDRTAS12>0和DRTAS12 —^〉-0.02的患者分类为 有可能产生SI症状、将其它患者分类为不可能产生SI症状的检测规则在该数据集 中实现了以下性能67%的灵敏度、89%的独特性和86%的准确度、且PPA为50W 而NPA为94%。
图5示出离DRTAS12 - 对BDRTAS12关系的原点的距离是特定个体自杀意 念概率的预测值。所有体验自杀意念的那些患者都密集在DRTAS12 i对 BDRTAS12散布图的中心处。在与远离原点的数据点相对应的那些患者中，没有 自杀意念的实例。因此，本发明的一替换实施例根据DRTAS12 ^与BDRTAS12 的绝对值之和导出。
指标自綠念叫DRTAS12 —周I+IBDRTAS121 自杀意念的极低风险与指标自**》>0.06的值相关联。在一替换实施例中，自杀意念 风险的数学直观测量可被构建为数据点离图5中散布图的原点的距离，它被计算 为
指标自杀意念2= (IDRTAS12—ffl|2+|BDRTAS12|2) 1/2 离原点的距离越大，指标自*^2的值增加越多，预测自杀意念的概率越低。
EEG Pred2指标与EEG不对称特性DRTAS12 —周和BDRTAS12是对治疗的反 应、以及不利事件尤其是自杀意念概率的有用预测值。这些度量响应初始治疗的变 化可提供可能改善预测性能的附加信息。尽管这些度量的产生是用来预测与药物治 疗相关的反应的，但可预期它们可预测对其它形式治疗的反应，这些治疗包括但不 限于精神疗法、电休克疗法(ECT)、转磁力刺激以及包括深部脑刺激和外周神经刺激(例如迷走神经刺激)的各种形式的神经刺激。
尽管开发了较佳实施例的指标(度量)来预测与抑郁治疗相关的反应和事件， 但可预期这些度量可预测治疗其它类型的心理和神经障碍时的反应和/或不利事 件，这些其它类型的心理和神经障碍包括但不限于焦躁、两极抑郁、躁狂症、精 神分裂症、强制性障碍和痴呆。
以上研究证明EEG Pred2指标、EEG不对称特性DRTAS12 -周和BDRTAS12、 以及指标^^和指标自*^ 2可用来预测包括自杀意念和自杀动作的不利症状的发 作。下文中称为EEG指标的这些指标以及其它基于EEG的指标也可在治疗之前用 于预测因治疗引起的症状的可能发作。
EEG指标可计算并用来预测在整个疗程中不利症状的发作。
EEG指标可用来预测其它不利症状，诸如躯体症状、性副作用、恶心、呕吐 以及不被视为是心理和/或神经状况改善表现的其它症状。
尽管前面已参照较佳实施例描述了本发明，但对本领域技术人员而言可进行 各种改变和更改。所有这些改变和更改旨在落于所附权利要求的范围内。
权利要求
1.一种根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的方法，包括以下步骤从所评估患者处获取生物电位信号，根据所述生物电位信号计算至少一个参数，从所述至少一个参数导出至少一个生物电位特征，以及通过使用所述至少一个生物电位特征预测不利事件。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述不利事件是自杀想法。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述不利事件是自杀动作。
4. 如权利要求i所述的方法，其特征在于，所述至少一个特征是相对e频带功率。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一个特征是相对e+a频 带不对称。
6. —种根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的方法，包括以下步骤 从所评估患者处获取生物电位信号， 根据所述生物电位信号计算至少一个参数， 从所述参数导出第一生物电位特征和第二生物电位特征，以及 创建用于预测不利事件的指标，所述指标从所述至少两个生物电位特征的组合导出。
7. —种根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的方法，包括以下步骤从所评估患者处获取生物电位信号， 根据所述生物电位,信号计算至少一个参数， 从所述参数导出第一时间点处的第一生物电位特征和第二时间点处的第二生 物电位特征，以及创建用于预测不利事件的指标，所述指标从所述至少两个生物电位特征的组 合导出。
8. —种根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的方法，包括以下步骤从所评估患者处获取生物电位信号，根据所述生物电位信号计算至少一个参数，在治疗前状况下测量第一生物电位特征，在开始治疗患者之后根据所述参数测量第二生物电位特征，通过组合所述第一生物电位特征和所述第二生物电位特征创建一指标，以及 通过使用所述指标来预测不利事件。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，组合所述第一和第二特征的所述指标是由所述两个特征表示的点离开原点的距离。
10. 如权利要求1所述的根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的方法，其特征在于，所述至少一个参数使用相对eege功率和相对组合e+a不对称的组合来计算。
11. 一种根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系统，包括 数据采集单元，用于从所评估患者处获取生物电位信号，处理器，用于根据所述生物电位信号计算至少一个参数，并从所述至少一个 参数导出至少一个生物电位特征，以及分析设备，用于通过使用所述至少一个生物电位特征预测不利事件。
12. 如权利要求11所述的根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系 统，其特征在于，所述不利事件是自杀想法。
13. 如权利要求11所述的根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系 统，其特征在于，所述不利事件是自杀动作。
14. 如权利要求11所述的根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系统，其特征在于，所述至少一个特征是相对e频带功率。
15. 如权利要求1所述的根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系统，其特征在于，所述至少一个特征是相对e+ot频带不对称。
16. —种根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系统，包括数据采集单元，用于从所评估患者处获取生物电位信号， 处理器，用于根据所述生物电位信号计算至少一个参数，从所述参数导出第 一生物电位特征和第二生物电位特征，以及创建用于预测不利事件的指标。
17. —种根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系统，包括 数据采集单元，用于从所评估患者处获取生物电位信号，处理器，用于根据所述生物电位信号计算至少一个参数，从所述参数导出第 一时间点处的第一生物电位特征和第二时间点处的第二生物电位特征，以及创建用 于预测不利事件的指标，所述指标从所述至少两个生物电位特征的组合导出，以及 创建用于预测不利事件的指标，所述指标从所述第一和第二生物电位特征的组合导出。
18. —种根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系统，包括 数据采集单元，用于从所评估患者处获取生物电位信号，处理器，用于根据所述生物电位信号计算至少一个参数，在治疗前状况下测 量第一生物电位特征，在开始治疗患者之后根据所述参数测量第二生物电位特征， 以及经由组合所述第一生物电位特征和所述第二生物电位特征创建一指标，通过使 用所述指标来预测不利事件。
19. 如权利要求18所述的根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系 统，其特征在于，组合所述第一和第二特征的所述指标是由所述两个特征表示的点 离开原点的距离。
20. 如权利要求11所述的根据生物电位信号预测心理和神经不利事件的系 统，其特征在于，所述至少一个参数使用相对EEGe功率和相对组合e+ct不对称的 组合来计算。
全文摘要
本发明涉及一种预测心理和神经障碍治疗期间的不利事件的系统和方法，特别是导出和计算预测诸如自杀意愿和／或动作的心理和神经不利事件的可能性的特性和指标的一种系统和方法。本发明方法还预测在心理疾病治疗之前或治疗期间自杀意愿和／或动作的可能性。为了获得这样的特性和指标，功率谱和时域值根据从测试患者获得的生物电位信号导出。该系统和方法识别有可能经历诸如自杀意愿或动作的心理和神经不利事件的症状变化(尤其是恶化) 因此处于危险之中(例如自杀)的人。
文档编号G06F19/00GK101529429SQ200680002078
公开日2009年9月9日 申请日期2006年1月12日 优先权日2005年1月12日
发明者J·C·希格尔, P·H·德芙林, S·D·格林沃德 申请人:艾斯柏克特医疗系统股份有限公司