专利名称：获得血管中钙化沉积不稳定性的定量度量的方法
技术领域：
本发明涉及获得血管中钙化沉积(calcific deposit)不稳定性的定量度量的方法。
背景技术：
目前，心血管病(CVD)是发达国家中最常见的死亡原因，每年CVD引起几乎一百万 例死亡。尽管大量的流行病学和介入研究表明，CVD发病率和流行的显著下降与健康生活 方式以及对风险因子的鉴定和治疗有关，但是CVD死亡率仍然严重。猝死于CVD的女性中 有三分之二没有之前已识别的症状。已经确定了用于评估CVD风险的大多数可能风险因子。因此，不太可能通过鉴定 其它独立风险因子来充分识别处于危险中的患者，因为可能已经鉴定了更具优势的因素。 因此，已提议将几种多元分析模型用于人群中风险的评估。例如，已经设计了 SCORE(全身 冠状动脉风险评估(Systemic Coronary Risk Evaluation))系统以提供评估CVD风险的 标准方法。此系统已被开发用来定义针对CVD预防的生活方式、风险因子和治疗靶标。然而，所述SCORE系统和已设计出的其它类似系统均依赖于对与人有关的多个独 立变量(例如年龄、性别、吸烟习惯、体重、身高等)的采集，这些变量然后通过计算机处理 以评估CVD风险。这些方法不包括考虑心血管系统本身的物理状态。因为似乎已经鉴定了所有主要风险因子，所以注意力已转移到对主要风险因子的 进一步理解、分析、自动化和简化上。目前，与主动脉钙化有关的许多兴趣都致力于涉及遗 传、冠状动脉钙化、临床血管病、胆固醇和抑郁的发现上。许多研究表明主动脉和冠状动脉 钙之间相关联。在II型糖尿病患者中，已经表明主动脉钙化是临床血管疾病的独立风险因 子。由所有这些研究可见，很显然，主动脉钙化是心血管病的重要因素。Kauppila 等(Kauppila,Polak,Cupples,Hannan,Kiel,Wilson" New indices to classify location,severity and progression of calcific lesions in the abdominal aorta :a 25-year follow-up study")描述了一种用于测定主动脉钙化程度的逐节段评 分系统。其评分系统的最大共同点被称为主动脉钙化严重程度评分系统“AC24”。为了 AC24 评分系统，根据4块腰椎骨L1-L4的位置以及前壁和后壁将动脉的腰部放射照片分为8个 节段，如
图1所示。根据节段中可视钙的量，每一节段给出0-3的值。具体而言，0表示没有 主动脉钙化沉积；1-沿主动脉纵向壁少于1/3的小的分散的钙化沉积；2-主动脉纵向壁的 1/3或更多但是小于2/3被钙化；3-纵向壁的2/3或更多被钙化。就AC24评分而言，将后 壁和前壁二者之单个区域的评分进行加和。AC24评分系统旨在提供一种简单、低成本的亚临床血管疾病评估方法。分成节段 具有几个优点，因为当钙化斑块分布在整个腰部主动脉中时，分段法将仅得到大评分。然 而，当对主动脉不同节段进行分级时，该方法仍然严重依赖于临床医生的观察。此外，所述 方法不能区分单个钙化的严重度和分散度。在此方面，相近评分可能导致一个节段严重钙 化或者几个节段轻微钙化的情形。
发明内容
根据本发明的第一个方面，提供了一种通过计算机实施的处理至少一部分血管 的图像以获得表示血管中钙化沉积不稳定性之度量的方法，所述血管包含至少一处钙化 沉积，所述方法包括对一处或多处钙化沉积进行定位和标注，利用对所述钙化沉积进行标 注而获得的信息来计算反映a)和b)之一或两者的度量a)各钙化沉积的圆度偏差集合 (aggregate of the deviations from roundness),以及b)多达至少——个阔值，其禾呈度能 使各钙化沉积彼此间隔开。本发明人发现，就生物学方面而言，分布在血管大部分中的数目较多的小钙化沉 积比相同面积中较少较大的沉积发生心血管疾病的风险更大。本发明人还发现，当钙化沉 积随着生长而增长时患者可能发生心血管疾病事件的风险高，所述钙化沉积相对不稳定。 因为其大小是相对于血管大小而言的，所以大的密集的钙化沉积可能引起严重关注，但是 就导致心血管疾病事件方面而言，其可能是相当稳定和安全的。相比而言，数个小的钙化沉 积由于其大小可能看起来不严重，但是其导致心血管疾病事件的风险可能更大，因为它们 与更大的增长风险相关联。单个钙化物的增长范围也增大，因为钙化物的外缘变得更不规 则并且偏离圆形。通过上述方法，本发明人将钙化沉积在血管中的分散度和沉积增长范围中的一个 或两个因素纳入考虑，以提供有关钙化稳定程度的指标。 这与AC24系统形成对比，在所述AC24系统中，给定数目的大小相等的钙化物可得 出相等评分，而不管它们是否彼此相邻或者沿主动脉分散，并且不考虑沉积的形状。在一个优选的实施方案中，对一处或多处钙化沉积进行定位和标注包括对每个所 述钙化沉积的边界进行定位和标注以及计算反映a)和b)之组合的度量，其是通过以下获 得的计算钙化沉积所占据的面积；将每个所述钙化沉积的边界向外扩展相当于实物大小 图像的4mm至20mm的距离χ ；计算所扩展钙化沉积所占据的面积；以及通过比较经扩展钙 化沉积的面积与未扩展钙化沉积的面积来计算比较指数(comparative index)以获得所述 度量。对血管中钙化沉积的边界进行扩展可得出各钙化沉积可生长到何种程度的指标。 在此方面，对钙化沉积边界进行扩展可描述在钙化沉积形成之前但在血管图像中看不到的 分子作用。通过以固定距离扩展单个钙化物(calcification)的边界，彼此贴近和至少位 于所述固定距离内的任何钙化沉积都将扩展到彼此内。当计算所述度量时，相邻的经扩展 的钙化沉积的重叠区将仅仅考虑一次。因此，所述度量能真实地反映钙化沉积可增长到何 种程度。优选地，所述方法还包括计算钙化沉积的数目并用所述数目对所述比较指数进行 加权。通过比较经扩展钙化沉积的面积和未扩展钙化沉积的面积来对钙化数目进行加权， 以提供血管中钙化程度和发生心血管疾病相关风险的增强的度量。优选地，所述边界扩展之距离χ相当于实物大小图像的7mm至10mm。更优选地，所 述距离χ相当于实物大小图像的约8. 9mm。健康主动脉的典型直径是约20mm-25mm。病态主动脉的典型直径可高达 60mm-65mm。在一个实施方案中，钙化物边界扩展了主动脉直径的约1/6至1/2。
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优选地，所述扩展一处或多处钙化沉积之边界的步骤包括扩大每个钙化沉积的边界。在一些实施方案中，钙化沉积的边界可利用任何合适的结构元件来扩大，使边界 扩展的距离为约X。例如，可以边长2x的平方来扩大一处或多处钙化沉积的边界。在一个优选的实施 方案中，以半径为X的圆来扩大一处或多处钙化沉积的边界。在一个实施方案中，沿着每个分开的钙化沉积的边界的点以固定距离χ向外移动 或者(如果更近时)移动至主动脉壁，或者至相邻钙化沉积的未扩展边界。防止每个钙化 面积的边界扩展超过动脉壁或邻近钙化沉积将给出对于钙化沉积可能增长的真实预测。此外和/或作为选择，用于计算反映b)之度量的方法包括确定钙化沉积的凸壳 (convex hull)以及通过计算凸壳周长和凸壳内面积之一来获得代表凸壳的值。钙化沉积的凸壳定义了围绕钙化沉积的最短路径，其将每个钙化沉积封闭起来。 当钙化沉积更分散地遍布于血管中时，凸壳增加。优选地，所述方法还包括计算表示钙化沉积总面积的值并将所述代表凸壳的值除 以所述总面积。作为选择和/或另外地，所述方法还包括计算钙化沉积的数目以及获得表示乘积 的值，所述乘积是通过钙化沉积的数目乘以代表凸壳的值而得到的。在一个替代性实施方案中，用于计算反映a)之度量的方法包括确定每个单个钙 化沉积的凸壳，通过计算凸壳周长和凸壳内面积之一获得代表每个凸壳的值，将代表凸壳 的值相加，计算表示钙化沉积总面积的值以及将代表凸壳的值的总和除以钙化沉积的总面 积。在一个实施方案中，计算反映a)的度量包括获得表示计算每个钙化沉积的周长 平方与面积之比值的结果的值以及将所述比值相加。在一个替代性实施方案中，计算反映a)的度量包括获得表示计算钙化沉积的周 长总和之平方与面积总和之比值的结果的值。如上所述，本发明人发现，当单个钙化沉积的外缘变得更不规则并且单个钙化沉 积偏离圆形时，单个钙化物的增长速度可能增加。当钙化沉积偏离圆形并且外缘变得更不 规则时，周长面积比增加。此外和/或作为选择，计算反映a)或b)的度量还包括计算表示钙化沉积的分形 维数(fractal dimension)的值。优选地，所述方法还包括计算HausdorfT维数或者利用盒计数法(box-counting method)来计算表示分形维数的值。在较低的网格分辨率下，当利用盒计数法时，当分形维数随钙化沉积更分散而增 加时，测定主动脉内钙化沉积分散的指标。如果所述网格相对大，如果钙化沉积分散，则占 网格更大百分数的盒将被至少一部分钙化沉积所占据。在较高网格分辨率下使用盒计数法时，可测定各钙化物外缘不规则度的指标，并 且分形维数随钙化沉积外缘变得更不规则而增加。如果网格相对小，如果钙化沉积的边缘 较不规则，则占网格更大百分数的盒将被至少一部分钙化沉积所占据。此外和/或作为选择，计算反映b)的度量还包括计算表示钙化沉积之熵的值。
如果所有钙化沉积都彼此贴近，那么钙化沉积的熵将回归到比如果钙化沉积分散 地遍布于血管中更低的评分。作为选择和/或另外地，计算反映b)的度量还包括计算表示钙化沉积间距离之总 和的值。虽然本发明适用于任何血管，但在一个优选的实施方案中，所述血管是动脉，在一 个更优选的实施方案中，所述血管是主动脉。在上述实施方案中，高评分通常表示缺乏钙化稳定性并且表示患者可能发生心血 管病事件的风险更高。然而，应当理解的是，可获得相反的度量，或者可将其它已知数学方 法用于所述测量，使得较低的评分表示缺乏稳定性。尽管原则上将本发明定义为由数字化图像获得重要信息的方法，但是，其当然同 样适于用作用于实施所述方法的计算机指令系统，或者用作适当程序化的计算机。下文将参照附图描述本发明的实施方案，其中图1图示现有技术中用于腰部主动脉钙化的评分系统；图2显示下部区域中具有钙化沉积的腰部主动脉的X射线图；图3显示图2的腰部主动脉的χ射线图，其中已标注了主动脉和主动脉中各处钙 化沉积的边界；图4显示根据本发明实施方案的一个实例的具有经扩展的各钙化沉积边界的主 动脉图；图5示例性地图示说明了形状的扩展；图6显示利用不同方法进行的死亡对存活的比值比。比值比是以10%最高风险 的患者相比于剩余患者而言CVD/癌症死亡率对比存活氯给出的。利用适当组合的逻辑回 归模型的似然比(likelihood ratio)，将差异显著性表示为*p < 0. 05，**p < 0. 01，****p < 0. 001。图7显示根据主动脉钙化的面积和分布对AC24和MA⑶指数进行评分的实例，表 明仅MACD同时受到损伤面积和分布二者的影响；以及图8显示在本发明方法的研究中所用的研究人群和亚人群。下文将特别参照对主动脉χ射线图的分析来描述本发明。然而，应当理解的是，所 述方法可适用于主动脉的其它医学图像，例如DXA、计算机断层扫描成像(CT)或磁共振。此 外，本发明不限于对主动脉图像的分析，还可适用于其它血管。制备用于分析的图像的第一步是在图像中画出腰部主动脉壁的轮廓。图2显示了 腰椎和腰部主动脉部分的图像，其中在所述腰部主动脉中具有钙化沉积4。在腰椎Ll至L4 上标注用于椎体高度度量的6个点，如图3所示，由此可确定和标注所述腰部主动脉。有 关如何画出主动脉轮廓的进一步信息见于Lauze F等(“Towards automated detection and segmentation of aortic calcifications from radiographs，，；proc of SPIE medical imaging 2007 ；6512)以及 Conrad-Hansen 等(“Quantifying calcification in the lumbar aorta on χ-ray images " in N. Ayache, S. Ourselin, and A. Maeder, editors ；Medical Image Computing&Computer—Assisted Intervention ；Lecture Notes in Computer Science，第 4792 卷，第 352-359 页，Springer，2007”)中。第二步是画出位于主动脉中的每个单个钙化沉积的轮廓。对边界的标注可手
7工进 或者禾llfflde Bruijne ( "Shape particle guided tissue classification" in Mathematical Methods in Biomedical Image Analysis (MMBIA), 2006)禾口 Conrad-Hansen 等("A pixelwise inpainting-based refinement scheme for quantizing calcification in the lumbar aorta on 2Dlateral χ-ray images", SPIE Medical Imaging-Image Processing, 2006)中所述的粒子滤波技术进行。基于对钙化沉积的标注，可用计算机计算下述有关钙化沉积和主动脉之几何轮廓 的严重程度评分。此外，利用这些标注，还可计算已知的钙化严重度评分，例如AC24。面积分数(面积被钙化沉积覆盖的投射腰部(L1-L4)主动脉的面积百分比。 面积百分比可与斑块和内腔之间界面的表面积相关，赋予主动脉中央部分更多的权重，并 且这可间接与破裂风险相关。壁沉积物厚度百分数(厚度％ )_沿主动脉壁的钙化沉积的平均厚度占主动脉宽 度的百分数。位于主动脉中的斑块的宽度可与主动脉中的流体动力阻力相关，从而与血压 相关，已知血压是CVD的主要风险因子。壁分数(壁％ )_被钙化沉积覆盖的腰部(L1-L4)主动脉壁的百分比。长度分数(长度％ )_其中钙化沉积存在于任何位置(前部、后部或内部)的主动 脉长度的分数。被动脉粥样硬化覆盖的腰部主动脉壁的长度分数可与斑块和内腔之间界面 的表面积相关，并因此间接与破裂风险相关。钙化沉积的数目(NCD)-腰部区域(L1-L4)中不同钙化沉积的数目。钙化沉积的 数目可与具有增长潜力的独立病变的数目相关。因此，多个小的钙化可表示增长的多个可 能来源。在本发明的一个优选实施方案中，对钙化的标注用于计算下述度量动脉粥样硬化形态分布(MAD)因子-模拟的动脉粥样硬化过程总程度除以可视钙 化斑块面积的度量。所述MAD因子提供基于所有钙化沉积面积的度量并且考虑在钙化形成 之前的看不到的分子活动。因此，MAD因子是延伸超出χ射线可视的钙化外缘的度量。总之，计算可视钙化沉积的总面积，即位于各标注边界内的钙化的总面积。然后， 以相同量扩展每个不同钙化沉积的标注边界，并计算经扩展的钙化沉积的总面积，即位于 各个经扩展的标注边界内的钙化的总面积。MAD因子是钙化的总扩展面积除以可视(未扩 展)钙化总面积的结果。如果将沿每个钙化沉积的边界的点从钙化沉积中央向外移动距离X，则相邻钙化 沉积或者彼此距离在X内的特定钙化沉积之相邻部分的扩展边界将重叠。MAD因子与钙化 斑块的相对可能增长相关，其中两个或更多个相邻钙化沉积的重叠扩展仅仅计算一次。同 样，边界的扩展可限于主动脉壁内的扩展。因此，如果钙化沉积离主动脉壁的距离小于X，则 所述边界可仅最多扩展至主动脉壁。这使得能获得提供钙化沉积之可能扩展的真实指示的 度量。当达到某一阈值时，当各区域分布在主动脉大部分中时，MAD因子通常大。在此方 面，如果至少两个钙化沉积彼此间的距离小于X，则将仅仅考虑钙化沉积的相对接近性。如 果所有钙化沉积彼此之间的距离均大于X，则所述经扩展的边界将会不重叠。MAD因子还考虑单个钙化沉积的形态。具体地，当各钙化沉积的形状偏离圆形时， 钙化沉积的扩展百分数将比相同面积的更圆钙化沉积的大。同样，当钙化沉积的外缘变得更不规则时，钙化沉积的扩展百分数将比外缘更平的钙化沉积的大。因此，与相同面积的钙 化沉积相比，更伸展的沉积物得出更坏的预后。图4显示本发明实施方案的一个实例，其举例说明可能的钙化面积增长。第一步 是定位主动脉壁22并标注每个钙化区域24的边界。图4显示了 7个不同的钙化区域24。 沿每个钙化区域各边界的点(未显示)在基本上垂直于每个各自点之切线的方向上向外延 伸。所述点从原始边界向外移动相同距离，得到扩展边界26，如图4所示。各边界的扩展受到主动脉壁和其它相邻钙化物的限制，例如，如图4所示，第一个 钙化物28的边界贴近主动脉壁22。因此，在该方向上，所述边界最多仅扩展至主动脉壁22。 同样，在钙化物32、34彼此贴近处，各边界最多仅扩展至相邻钙化物的最初未扩展边界，并 且重叠面积仅仅考虑一次。在一个具体的实施方案中，利用200像素(相当于实际大小8. 9mm)的组合半径通 过反复形态膨胀实施的grass-fire方程模拟动脉粥样硬化过程的总程度。边界可通过对 应于实物大小距离(例如4mm至20mm或7mm至IOmm)的像素数来扩展。通常，健康主动脉 的直径为约20mm至25mm。病态主动脉的直径可比健康主动脉宽约40mm至50mm。因此，钙 化边界可扩展主动脉直径的1/6至1/2。如果所分析图像的分辨率变化，则可以以对应于上 述范围内的合适实物大小扩展的合适像素数来扩展边界。图5图示举例说明一般形状40的扩展。为了扩展形状40，例如半径为r的圆42 在方向A上沿形状40外缘滚动。经扩展的形状44由圆42的圆周确定，其外缘距离所述原 始形状40的距离为r。该方法可例如在钙化区24上数字化实施，如图4所示。或者，对钙化区增长的预测可基于之前由Kuhl，R Maas, G Himpel， AMenzel{“ Computational modelling of artherosclerosis-A first approach towards a patient specific simulation based on computer topography" , BMMB 6,321-331, 2007)提出的钙化沉积发展实例的增长模型。动脉粥样硬化钙化形态分布(MA⑶)指数-通过钙化沉积的数目(NCD)衡量的动 脉粥样硬化形态分布(MAD)因子。MACD指数通过将MAD因子乘以钙化沉积数目而将钙化沉 积数目及其相对增长同时纳入考虑。单独地，所述MAD因子不能解释分散的且扩展边界不 重叠的多个小钙化沉积。通过将钙化沉积的数目纳入计算中，可获得对于血管中钙化的可 能进展和发生心血管疾病之相关风险的增强的度量。在此方面，就生物学方面而言，在血管 大部分中分布的较多数目的小钙化沉积表明了发生心血管疾病的风险比相同面积上较少 但更大的沉积的风险要大。惯性矩-为转动质心的每个单个钙化像素所需的能量近似值的总和。为了计算惯 性矩，首先需要定位钙化沉积的总质心。惯性矩等于每个钙化像素与所述质心之距离的平 方和。因此，如果总共100个钙化像素以多个小钙化沉积的形式分散在主动脉中，那么这将 导致比100个钙化像素形成一个较大钙化沉积的更大的惯性矩。惯性矩提供了关于钙化像 素(以及从而钙化沉积)之分开程度的度量，而对其形状依赖性很小。为了提供代表钙化进展之可能风险的更有意义的度量，可将惯性矩乘以钙化沉积 总面积或NCD的度量。凸壳-包含所有钙化沉积的最小凸集。所述凸壳等于围绕每个钙化沉积的最短路
9径，其将每个钙化沉积封闭起来。计算凸壳周长或凸壳内面积提供了钙化沉积分散度的度 量。当钙化沉积更分散时，该值增加。为了获得可能发生心血管疾病之风险的更有意义的 度量，可将凸壳乘以钙化沉积的数目或总钙化面积。也可计算各钙化沉积的凸壳。各钙化沉积的凸壳将等同于所述钙化沉积周围的最 短路径，因此可给出各钙化沉积不规则度的一些指标。为了提供有用的表示钙化沉积总圆 形偏离度的度量，可由代表各钙化沉积的凸壳的周长或面积的总和除以钙化沉积总面积来获得。形状指数-各钙化物的周长和面积之间关系的度量。在一个实施方案中，总形状 指数是通过计算每个钙化沉积的周长平方与面积的比值并将所述比值相加而获得的
权利要求
一种通过计算机实施的处理至少一部分血管的图像以获得表示血管中钙化沉积不稳定性之度量的方法，所述血管包含至少一处钙化沉积，所述方法包括对一处或多处钙化沉积进行定位和标注，利用对所述钙化沉积进行标注而获得的信息来计算反映a)和b)之一或两者的度量a)各钙化沉积的圆度偏差集合，以及b)多达至少一个阈值，其程度能使各钙化沉积彼此间隔开。
2.权利要求1的方法，其中对所述一处或多处钙化沉积进行定位和标注包括对每个所 述钙化沉积的边界进行定位和标注，并且通过如下步骤计算反映a)和b)之组合的度量计算由所述钙化沉积占据的面积；将每个所述钙化沉积的边界向外扩展相当于实物大小图像的4mm至20mm的距离χ ； 计算由所述扩展钙化沉积占据的面积；以及通过比较所扩展钙化沉积的面积与未扩展钙化沉积的面积来计算比较指数以获得所述度量。
3.权利要求2的方法，其中向外扩展每个所述钙化沉积的边界的步骤包括扩大每个钙 化沉积的边界。
4.权利要求3的方法，还包括利用半径为χ的圆扩大每个所述钙化沉积的边界。
5.权利要求2的方法，还包括计算钙化沉积的数目并用所述数目对所述比较指数进行 加权。
6.权利要求1的方法，其中计算反映b)的度量包括确定所述钙化沉积的凸壳以及通过 计算所述凸壳周长和所述凸壳内面积两者之一得到代表所述凸壳的值。
7.权利要求6的方法，还包括计算表示所述钙化沉积总面积的值以及用代表所述凸壳 的值除以所述总面积。
8.权利要求6的方法，还包括计算钙化沉积的数目以及得到表示用所述钙化沉积的数 目乘以代表所述凸壳的值而获得的乘积的值。
9.权利要求1的方法，其中计算反映a)的度量包括 确定每个单个钙化沉积的凸壳；通过计算所述凸壳周长或所述凸壳内面积中之一得到代表每个凸壳的值以及计算所 述值的总和；计算表示所述钙化沉积总面积的值；以及用代表所述凸壳的值的总和除以表示钙化沉积总面积的值。
10.权利要求1的方法，其中计算反映a)的度量包括得到表示计算每个钙化沉积的周 长平方与面积之比值的结果的值，以及计算所述比值的总和。
11.权利要求1的方法，其中计算反映a)的度量包括得到表示计算所述钙化沉积周长 总和平方与所述钙化沉积面积总和的比值的结果的值。
12.权利要求1的方法，其中计算反映a)或b)的度量还包括计算表示所述钙化沉积之 分形维数的值。
13.权利要求12的方法，还包括利用盒计数法来计算表示所述钙化沉积之分形维数的值。
14.权利要求1的方法，其中计算反映b)的度量还包括计算表示所述钙化沉积之熵的
15.权利要求1的方法，其中计算反映b)的度量还包括计算表示钙化沉积之间距离总 和的值。
16.权利要求1的方法，其中所述血管是动脉。
17.权利要求1的方法，其中所述血管是主动脉。
全文摘要
提供了一种通过计算机实施的处理至少一部分血管的图像以获得表示所述血管中钙化沉积不稳定性之度量的方法，所述血管包含至少一处钙化沉积，所述方法包括对一处或多处钙化沉积进行定位和标注。利用对所述钙化沉积进行标注而获得的信息，所述方法还包括计算反映a)和b)之一或两者的度量a)各钙化沉积的圆度偏差集合，以及b)多达至少一个阈值，其程度能使各钙化沉积彼此间隔开。
文档编号G06T7/00GK101946263SQ200980104845
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月12日 优先权日2008年2月13日
发明者克劳斯·克里斯蒂安森, 埃里克·B·达姆, 弗朗索瓦·B·洛兹, 莫滕·A·卡尔斯达尔, 马尔伦·德布鲁伊内, 马斯·尼尔森 申请人:北欧生物科技成像公司