专利名称：基于图像的临床试验评估的制作方法
基于图像的临床试验评估下文总体上涉及利用医学成像数据评估临床试验。医疗保健领域中的临床试验提供用于确定新药或装置的临床效力的信息。典型的药物试验涉及若干受检者，其中一些摄取被试验的药物，而其他受检者摄取安慰剂。监测受检者响应于药物随时间的生理变化，所述生理变化是假设的。分析由药物导致的改变或两组受检者之间的变化程度并将其用于测试该假设以及确定新药的效力。可以使用医学成像来监测受检者响应于药物在其体内的结构和/或功能性变化。 例如，纵向成像涉及随时间针对同一受检者采集同一解剖结构的图像，这能够研究随时间变化药物对受检者的影响。定量成像流程当前充当临床试验中的替代终点。用于定量脑成像的标准程序是统计学脑绘图。在统计学脑绘图中，以统计学方式比较受检者的脑图像以控制一组脑图像。对于一种技术而言，将新药施予一些受检者，而将安慰剂施予其他受检者，并随着时间流逝扫描受检者。在空间上将所得的图像标准化到标准坐标，并对标准化的图像执行统计分析。可以将结果映射到脑表面的三维模型或在模型上投射的表面。统计分析可以提供t统计或ζ分数，这是每个体素的标量值。再现最终的图像，其示出了统计值高于给定阈值的那些体素。根据这样的图像可以确定药物的效力。文献指出，临床试验的成本构成新药总开发成本的多达百分之六十(60% )。试验的相对高成本的组成是试验中招募的受检者数量；更多的受检者导致更高成本的试验。差异较小要求更强的统计功效(power)，或者试验有更大的能力以可靠地检测药物相对于安慰剂的效果的量值。遗憾的是，具体试验中招募的受检者数量一般取决于试验评估技术的变异性(或噪声)，使得试验所需的受检者数量、以及因而试验的成本随着变异性的增大而增大。本申请的各个方面解决了上述问题以及其他问题。根据一个方面，一种用于在试验下评估治疗(treatment)的方法，包括获得图像， 所述图像是根据试验时间段期间针对受检者的同一解剖区域在不同时间采集的图像数据生成的。为受检者施予治疗以进行试验。该方法还包括将图像相互配准并将相互配准的图像映射到表示被扫描解剖区域的参考图像。所述方法还包括基于映射的相互配准的图像生成解剖区域的试验图像并显示所述试验图像，所述试验图像显示发生于试验时间段期间的至少一种结构或功能性生理变化。在另一方面中，一种用于确定试验中治疗的效力的计算机实施的方法，包括利用计算机通过单仿射配准将与受检者的同一区域对应的图像与基准图像相互配准。所述图像是在为受检者施予试验治疗之后的不同时间采集的。该方法还包括向相互配准的图像应用计算机实施的变换从而将相互配准的图像拟合到表示被考虑的解剖区域的解剖模型。该方法还包括基于映射的相互配准的图像生成表示感兴趣区域中的生理变化的值。该方法还包括基于该值确定治疗的效力。在另一方面中，一种系统，包括试验群体估计器，其基于给定的统计功效和图像分析算法生成表示估计的试验群体大小的第一信号。该算法包括将施予了试验治疗的受检者的同一感兴趣区域的相互配准的图像变换到基于相同变换的模型。该系统还包括试验成本估计器和辅助装置(service)，所述试验成本估计器根据估计的试验群体大小生成指示估计的临床试验成本的第二信号，并且所述辅助装置通过计算机网络向客户端(client)提
供第二信号。在另一方面中，一种系统，包括基于试验预算和统计功效生成指示试验图像分析算法的信号的辅助装置，试验预算和统计功效二者都是由客户端通过网络提供的，其中，所述算法包括将施予了试验治疗的受检者的同一感兴趣区域的相互配准的图像变换到基于相同变换的模型，并且所述辅助装置通过网络向所述客户端提供信号。在阅读并理解了下述详细说明的情况下，本领域技术人员将认识到本发明的其他方面。可以通过各种部件或部件设置，以及通过各种步骤或步骤安排实现本发明。附图仅用于图示说明优选实施例，而不应认为其对本发明构成限制。
图1图示了范例临床试验流程图。图2图示了第一范例图像标准化技术。图3图示了第二范例图像标准化技术。图4示出了为受检者的相互配准的图像的范例。图5示出了变换相互配准的图像的范例。图6图示了临床试验规划服务。图1图示了范例临床试验流程图。图示的流程图通过减小临床试验数据的变异性实现了更大的临床试验统计功效或针对给定的统计功效实现了更小的临床试验群体。在102，识别用于临床试验的处理，诸如新药物或装置。可以进行一项或多项预备试验以获得针对临床试验规划的认识。这可以包括获得关于用于试验的适当受检者(试验群体)特征的信息、诸如替代治疗和/或安慰剂的比较数据、临床试验预算等。在104，确定治疗假设。所述假设可以包括预测结果、确定期望输出等。在106，针对试验设置期望的统计功效。统计功效提供了试验可靠地检测治疗效果的能力的定量度量。在108，基于统计功效识别用于试验的图像分析算法。在一种情况下，如下文结合图2更详细所述，该算法包括以仿射方式将针对试验的受检者的图像相互配准，并且随后基于平均图像以立体方式对每幅相互配准的图像进行标准化。在另一范例中，如下文结合图3更详细所述，该算法包括以仿射方式将针对受检者的图像相互配准，并且随后基于参考以立体方式对每幅相互配准的图像进行标准化。图2和3的方法利用单次估计的非刚性(弹性)配准变换来变换彼此仿射配准的图像，并且能够相对于如下配置改善针对给定试验群体大小的临床试验统计功效经由不同的非刚性(弹性)配准逐个变换未对准(非相互配准)图像，因为图2和3的方法给处理后的图像带来了较小变化，并由此为临床试验提供了较高的统计功效。或者，可以针对给定的统计功效减小试验群体大小。利用不同的弹性配准逐个变换未相互配准的图像没有那么精确，并给已处理的图像带来更多变异(噪声)，这降低了统计功效。在110，基于统计功效和分析算法确定试验群体大小。群体的大小一般随着变异性的增大而增大，从而可以利用图2和3的算法减小群体的大小。
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在112，根据群体大小确定试验的估计成本。在114，确定估计成本是否小于试验的目标群体成本(Tj5k*)。或者，将估计成本与试验的其他成本相加，并将总成本与试验预算加以比较。在本范例中，如果估计成本大于目标成本，那么不进行试验，并且流程在116结束，而如果估计成本小于目标成本，那么试验继续。在118，为受检者施予试验和替代/控制治疗。例如，可以为第一组受检者施予试验治疗。可以为不同的第二组受检者施予安慰剂。备选地或此外，可以为一个或多个其他组施予一种或多种替代治疗。在120，随着时间监测受检者。在一个实施例中，这包括在诸如几小时、几天、几周、 几个月或几年期间在一些时间通过对受检者进行周期性扫描或成像来采集图像数据。例如，在一种情况下，在施予试验治疗、替代治疗和/或安慰剂之前、期间或稍后采集受检者的基准(baseline)图像。接下来在试验时间段期间获得试验后治疗、替代治疗和/或安慰剂施予图像数据或根据其生成的图像。图像可以是正电子发射断层摄影(PET)、单光子发射计算机断层摄影 (SPECT)、计算机断层摄影(CT)、磁共振(MR)、超声(US)、其他医学和/或非医学图像。在122，如下文更详细所述，根据在108识别的图像分析算法针对每个受检者的所得图像进行标准化。如上所述，结合图2和3描述了这样的算法的范例。可以在标准化之前和/或之后提供图像用以在计算装置的显示器上显示。在124，分析试验的结果。在一种情况下，这包括执行基于计算机的统计分析。统计分析可以包括通过标准化的图像针对每位受检者随时间确定感兴趣区域的生理(结构和/或功能)改变。这包括针对每位患者随时间测量和记录表示图像间变化的值。该值可以包括诸如表示改变的程度的颜色或灰度级值的信息。可以通过一幅或多幅图像以视觉或图形方式和/或通过数字符号以数值方式提供该值。识别的改变可以与由用户或以其他方式选择的特定感兴趣区域对应，并且可以包括单个体素、多个体素或整幅图像。所显示的图像可以仅示出与大于阈值的改变对应的像素，可以高亮显示或以其他方式突出与大于阈值的改变对应的像素，等等。在126，基于分析的结果评估治疗。例如，可以使用结果评估新药或装置对特定种类的患者、不同剂量的药物与通常使用的剂量相比的、已经销售的药物或装置对于新的症状的安全性和有效性，从而确定新药物或装置是否比已经使用的标准药物或装置对患者更为有效，等等。例如，如果差异大于假设的差异，那么确认该假设，而如果差异小于假设的差异，那么否定该假设。图2图示了可以结合图1的动作122采用的范例图像标准化技术。该技术包括基于相互配准的图像的平均生成单一估计的弹性变换并将这一估计的弹性变换应用于每幅相互配准的图像。在202，利用仿射配准将每位受检者的图像彼此配准。在一种非限制性情况下，这包括识别图像中的一幅作为参考或基准图像，而其他图像相互配准到所述参考图像。参考图像可以是时间上的第一图像、时间上的最后图像、或者其间的任意图像。可以由用户手动选择和/或通过计算机处理器执行的计算机可执行指令自动选择参考图像。通常，在相互配准之前，受检者的图像相对彼此未对准。在配准期间，相对于参考图像旋转和/或平移和/或几何地缩放图像，使得其中的解剖结构对准。图4示出了一系列三个未对准图像被相互配准的范例。图示的2维图像是3维图像的表达。在这一范例中， 选择图像402作为参考或基准图像，并且基于相应的配准变换Rl和R2将图像404和406 与图像402配准，以产生相互配准的图像402、406和408。返回到图2，在204，生成平均图像。平均图像是相互配准的图像的平均，并且能够通过对相互配准的图像求和并将总和除以相加图像的总数来生成。在206，基于平均图像和感兴趣解剖结构的模型生成立体标准化弹性变换。在一种情况下，该变换表示平均图像和感兴趣解剖模型之间的映射。适当的变换将每幅图像像素映射到已知的解剖位置。在208，将弹性变换应用于相互配准的图像中的每幅。该变换以弹性方式变换或扭曲相互配准的图像中的每幅以拟合该模型。图5示出了范例，其中，利用变换504变换相互配准的图像502以生成标准化的图像506。在这一范例中，变换504基于模板图像508。可以如上文结合IM所述那样分析所得的立体标准化的相互配准的图像。图3图示了可以结合图1的动作122采用的范例图像标准化技术。该技术包括基于参考或基准相互配准的图像生成单次估计的弹性变换并将所述估计的弹性变换应用于相互配准的图像。在302，类似于202，利用刚性配准将受检者的图像彼此配准。在304，使用图像中的一幅生成立体标准化变换。该图像可以是用于相互配准的参考图像或不同图像。如上所述，该变换代表图像和解剖模型之间的映射。应当注意到，如果使用时间上的第一图像生成该变换，可以交换步骤302和304的次序，即304第一，然后针对同一受检者的每幅额外图像为302。在306，通过相同的立体标准化变换来变换每幅相互配准的图像。可以并行变换相互配准的图像，例如，一旦采集到所有图像，或者在获得图像时顺序变换。可以如上文结合IM所述那样分析所得的立体标准化的相互配准的图像。图2的方法一般相对于图3的方法提供了更高的统计功效。然而，如果在生成弹性变换之后采集到受检者的额外图像，那么重新计算变换以考虑后来采集的图像。如本文论述的，图2和3的方法可以通过减小测量中的变异性来改善统计功效，从而便于减小试验群体大小，以及由此减小试验成本。以下提供了非限制性范例。采用0.05 的双侧(two-sides)显著性水平(“ρ值”)、0. 8的统计功效要求和大小相等的2组之间 10%的假设的效果尺寸。还采用0.01( => δ =0.001)的平均输出度量，使用图2和3的方法标准偏差为0. 014，而使用图像未相互配准并且每幅图像利用其自身的变换来逐个被变换的方法标准偏差为0. 015。图2和3的方法的大致群体大小为3078，而另一种方法的大致群体大小为3533。因此，使用图2和3的方法相对于其他方法将减小试验群体大小。本领域的普通技术人员将认识到，可以利用存储于计算机处理器可访问的计算机可读存储介质上的计算机可读指令实施本文所述的各种技术。当执行时，指令使处理器执行所述技术。应当注意，介质不必是处理器本地的；可以经由诸如因特网的通信网络下载或以其他方式存取指令。相关的计算机也可以远离成像系统，通过适当的网络或其他介质传输扫描数据。
图6图示了范例临床试验规划服务。如图所示，临床试验客户端602向辅助装置 604提供临床试验信息，辅助装置604基于临床试验信息估计临床试验的成本。在图示的范例中，客户端602和辅助装置604经由有线或无线，通过诸如因特网、内部网等计算机网络 610以电子方式通信。辅助装置604可以基于订阅或其他方式。临床试验客户端602可以是金融或记账客户端或者可以确定或影响是否执行临床试验的其他客户端。在一种情况下，临床试验客户端602提供信息，诸如期望的临床试验统计功效、用于分析数据的算法和/或算法的已知变型。该算法可以是统计功效增强算法， 诸如上文结合图1-3所述的那些。将这种信息提供给临床试验群体确定器606，其基于预期的统计功效、用于分析数据的算法和/或已知的变型估计用于试验的群体。成本估计器608根据试验群体估计试验成本。由辅助装置604向临床试验客户端602提供指示成本估计的信号。成本估计可以包括替代物，诸如对由于分析算法而统计功效较大的临床试验的成本估计以及对由于分析算法而在预期的统计功效具有减小的群体的临床试验的成本估计。在另一实施例中，临床试验客户端602提供信息，诸如预期的临床试验统计功效和为试验群体分配的预算，辅助装置602基于该信息确定适当的算法和/或估计的群体大小。辅助装置604向客户端602提供指示适当算法和/或估计的群体大小的一个或多个信号。在这一实施例中，可以省略成本估计器608。已经参考各实施例描述了本发明。在阅读详细描述后，他人可以想到修改和变化。 这意味着，应当将本发明推断为包括所有此类落在权利要求及其等同要件的范围内的修改和变化。
权利要求
1.一种用于在试验下评估治疗的方法，包括获得图像，所述图像是根据试验时间段期间针对受检者的同一解剖区域在不同时间采集的图像数据生成的，其中，为所述受检者施予所述治疗用于试验；将所述图像相互配准；将相互配准的图像映射到表示所述解剖区域的参考图像；基于经映射的相互配准的图像生成所述解剖区域的试验图像，所述试验图像显示所述试验时间段期间发生的结构或功能性生理变化中的至少一种；以及显示所述试验图像。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括对接受替代治疗或安慰剂的一个或多个其他受检者的一幅或多幅试验图像执行统计分析以在试验下评估所述治疗的效力。
3.根据权利要求1所述的方法，还包括选择所述图像中的一幅作为基准图像；其中， 对所述图像进行相互配准包括将所述图像与选定的基准图像相互配准。
4.根据权利要求1到3中的任一项所述的方法，还包括基于所述相互配准的图像生成平均图像；以及基于所述平均图像生成变换；其中，对所述相互配准的图像进行映射包括利用所生成的变换来变换所述相互配准的图像。
5.根据权利要求1到3中的任一项所述的方法，还包括选择所述相互配准的图像中的一幅作为参考图像；以及基于所述参考图像生成变换；其中，对所述相互配准的图像进行映射包括利用所生成的变换来变换所述相互配准的图像。
6.根据权利要求4到5中的任一项所述的方法，还包括基于表示感兴趣区域的解剖模型生成所述变换。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述解剖模型为三维体积。
8.根据权利要求6到7中的任一项所述的方法，其中，所述变换扭曲所述相互配准的图像以拟合所述模型。
9.根据权利要求1到8中的任一项所述的方法，还包括对所述经映射的相互配准的图像执行基于计算机的统计分析；其中，显示所述试验图像包括显示突出了与结构或功能性变化对应的像素的图像，所述结构或功能性变化基于所述统计分析大于预定阈值变化。
10.根据权利要求1到9中的任一项所述的方法，其中，所述试验图像是所述解剖区域表面上的表面投影。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，执行所述统计分析包括确定表示所述结构或功能性变化的值；并将所述值与所述预定阈值进行比较，其中，所显示的图像仅示出其对应的值大于所述预定阈值的像素。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，执行所述统计分析包括确定表示所述结构或功能性变化的值；并将所述值与所述预定阈值进行比较，其中，所显示的图像在视觉上高亮显示其对应的值大于所述预定阈值的像素。
13.根据权利要求9到12中的任一项所述的方法，其中，执行所述统计分析包括将所述试验图像与利用针对接受安慰剂的第二受检者获得的数据生成的图像进行比较。
14.根据权利要求9到13中的任一项所述的方法，其中，执行所述统计分析包括将所述试验图像与利用针对接受第二治疗的第二受检者获得的数据生成的图像进行比较。
15.根据权利要求1到14中的任一项所述的方法，还包括基于所述试验图像确定所施予的治疗的效力。
16.一种用于在试验下确定治疗的效力的计算机实施的方法，包括利用计算机通过仿射配准将与受检者的同一感兴趣区域对应的图像与基准图像相互配准，其中，所述图像是在为所述受检者施予试验治疗之后的不同时间采集的；向所述相互配准的图像应用计算机实施的变换以将所述相互配准的图像拟合到表示所述感兴趣区域的解剖模型；基于经映射的相互配准的图像生成表示所述感兴趣区域中的生理变化的值；以及基于所述值确定所述治疗的效力。
17.根据权利要求16所述的计算机实施的方法，其中，将所述值与预定阈值进行比较。
18.根据权利要求16到17中的任一项所述的计算机实施的方法，其中，所述值表示所述感兴趣区域中的一个或多个体素。
19.根据权利要求16到18中的任一项所述的计算机实施的方法，还包括将与第二受检者的同一感兴趣区域对应的第二组图像相互配准，其中，所述图像是在为所述第二受检者施予第二治疗或安慰剂之后的不同时间采集的；向第二相互配准的图像应用所述计算机实施的变换以将所述第二相互配准的图像拟合到表示所述感兴趣区域的解剖模型；基于第二经映射的相互配准的图像生成表示所述感兴趣区域中的生理变化的第二值；以及基于所述值和所述第二值之间的差异确定所述治疗的效力。
20.根据权利要求19所述的计算机实施的方法，还包括显示差异图像，所述差异图像从视觉上表示所述值与所述第二值之间的差异。
21.根据权利要求16到20中的任一项所述的计算机实施的方法，还包括在视觉上显示所述值。
22.根据权利要求16到21中的任一项所述的计算机实施的方法，还包括在所述感兴趣区域的图像上叠加表示所述值的标记。
23.根据权利要求16到22中的任一项所述的计算机实施的方法，其中，所述相互配准包括仿射配准。
24.根据权利要求16到23中的任一项所述的计算机实施的方法，其中，所述变换包括单次弹性拟合。
25.根据权利要求16到23中的任一项所述的计算机实施的方法，其中，基于给定的统计功效和图像分析算法由试验群体估计器(606)确定试验群体大小，这包括将所述相互配准的图像变换到所述解剖模型。
26.根据权利要求25所述的计算机实施的方法，其中，由试验成本估计器(608)基于估计的试验群体大小确定估计的试验成本。
27.根据权利要求沈所述的计算机实施的方法，其中，所述试验群体估计器(606)和所述试验成本估计器(608)是基于网络连接的辅助装置(604)的部分。
28.根据权利要求27所述的计算机实施的方法，其中，所述辅助装置(604)基于试验预算和预定的统计功效确定适当的图像分析算法。
29.一种用于便于规划试验的系统，包括试验群体估计器(606)，其基于给定的统计功效和图像分析算法生成指示估计的试验群体大小的第一信号，其中，所述算法包括将施予了试验治疗的受检者的同一感兴趣区域的相互配准的图像变换成基于相同变换的模型；试验成本估计器(608)，其根据所述估计的试验群体大小生成指示估计的试验成本的第二信号；以及辅助装置(604)，其通过计算机网络(610)向客户端(60 提供所述第二信号。
30.一种用于便于规划试验的系统，包括基于试验预算和统计功效生成指示试验图像分析算法的信号的辅助装置(604)，所述试验预算和统计功效二者都是由客户端(60 通过网络提供的，其中，所述算法包括将施予了试验治疗的受检者的同一感兴趣区域的相互配准的图像变换成基于相同变换的模型， 并且所述辅助装置(604)通过所述网络向所述客户端(60 提供所述信号。
全文摘要
一种用于在试验下评估治疗的方法，包括获得图像，所述图像是根据试验时间段期间针对受检者的同一解剖区域在不同时间采集的图像数据生成的。为受检者施予治疗以进行试验。该方法还包括将图像彼此配准并将相互配准的图像映射到表示感兴趣区域的参考图像。所述方法还包括基于相互配准的图像生成感兴趣区域的试验图像并显示所述试验图像，所述试验图像显示出发生于试验时间段期间的至少一种结构或功能性生理变化。
文档编号G06T7/00GK102272795SQ200980154342
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月9日 优先权日2009年1月13日
发明者F·O·蒂勒, S·箕岛 申请人:华盛顿大学, 皇家飞利浦电子股份有限公司