用于确定生物响应曲线的基线测量的系统和方法

用于确定生物响应曲线的基线测量的系统和方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于确定生物响应曲线的基线测量的系统。求导模块根据生物响应曲线确定导数响应曲线。波峰识别模块对导数响应曲线进行搜索从而识别生物响应曲线中的波峰。引导基线识别模块对导数响应曲线进行搜索从而识别波峰的开始位置，并且识别生物响应曲线中的引导基线。至少部分地根据波峰的开始位置识别引导基线。基线确定模块至少部分地根据与波峰相关联的引导基线确定生物响应曲线的基线测量。
【专利说明】用于确定生物响应曲线的基线测量的系统和方法
[0001] 相关申请
[0002] 本发明要求于2011年11月30日提交的申请号为13/308,021的美国专利申请的 优先权，在此通过引用将其全部并入本文。

【技术领域】
[0003] 本发明涉及细胞检定系统，特别是用于分析生物响应数据的系统。

【背景技术】
[0004] 研究员可使用细胞检定筛选系统获取生物响应数据。随后，研究员可将这些生物 响应数据绘制在曲线图上从而获得生物响应曲线。生物响应曲线中的波峰和波谷会赋予该 曲线独特的形状轮廓。独特形状的生物响应曲线可能导致生物响应发生循环、摆动，或者其 振幅发生规则或不规则的变化。生物响应曲线中的波峰可对应于生物检定过程中发生的动 作电位。
[0005] 通常需要测量生物响应曲线中的动作电位参数。动作电位参数包括例如上升时 间、衰退时间和其它形状相关的参数。为了获得可靠的结果，在测量动作电位参数时使用可 靠的基线测量是有益的。基线是生物响应曲线中响应静止的区域。
[0006] 图1中展示了实例生物响应曲线100的一部分。在该实例中，生物响应曲线的该 部分包括动作电位102。动作电位102包括上升段104,上升段104增长到形成波峰106,随 后出现衰退108,衰退108减少到形成波谷110。在该实例中，生物响应曲线100随后随着 动作电位102返回到基线112。动作电位102之前的稳定状态区域可被称为动作电位102 的引导基线114。
[0007] 但是，可靠基线测量的确定是困难的。一种已知的确定基线测量的方法对各动作 电位之间的各个波谷进行分析，从而识别出用于计算基线测量的区域。另一种已知的方法 识别出生物响应曲线中的波谷作为生物响应曲线导数中的最大正变化与最大负变化之间 的区域。但是，由于可能展现出多样的生物响应曲线形状轮廓，例如，相对于动作电位具有 一阶衰退轮廓，动作电位具有二阶衰退轮廓，因此这些方法可能不会产生可靠的基线测量。
[0008] 因此，需要新的用于确定可靠基线测量并适合多种生物响应曲线形状轮廓的方 法。


【发明内容】

[0009] 提供了一种计算机执行的确定生物响应曲线的基线测量的方法。根据生物响应曲 线确定导数响应曲线。对导数响应曲线进行搜索从而识别生物响应曲线中的波峰。对导数 响应曲线进行搜索从而识别波峰的开始位置。识别生物响应曲线中的引导基线。该引导基 线与波峰相关联，并且至少部分地根据波峰的开始位置识别引导基线。至少部分地根据与 波峰相关联的引导基线确定生物响应曲线的基线测量。
[0010] 还提供了一种用于确定生物响应曲线的基线测量的系统。求导模块根据生物响应 曲线确定导数响应曲线。波峰识别模块对导数响应曲线进行搜索从而识别生物响应曲线中 的波峰。引导基线识别模块对导数响应曲线进行搜索从而识别波峰的开始位置，并且识别 生物响应曲线中的引导基线。引导基线与波峰相关联，并且至少部分地根据波峰的开始位 置识别引导基线。基线确定模块至少部分地根据与波峰相关联的引导基线确定生物响应曲 线的基线测量。

【专利附图】

【附图说明】
[0011] 图1为包括基线和动作电位的生物响应曲线的一个实例。
[0012] 图2为用于确定生物响应曲线中的基线测量的系统的实施的实例。
[0013] 图3为用于确定生物响应曲线中的基线测量的方法步骤的实例的流程图。
[0014] 图4A为原始生物响应曲线的实例。
[0015] 图4B为图4A中的原始生物响应曲线的导数生物响应曲线的实例。
[0016] 图5A为图4A中的原始生物响应曲线的分段。
[0017] 图5B为图4B中的导数生物响应曲线的分段。
[0018] 图6为用于识别导数生物响应曲线中的波峰的方法步骤实例的流程图。
[0019] 图7为用于识别动作电位的引导基线的方法步骤实例的流程图。

【具体实施方式】
[0020] 如下面进一步详细的描述，根据生物响应曲线的导数确定生物响应曲线的基线测 量。特别是，通过聚焦于生物响应曲线和生物响应曲线的导数中的离散位置来确定基线测 量。通过聚焦于离散位置，可将来自引导动作电位（或其它生物响应）的衰退的干扰最小 化。利用该方法，有利于在各种生物响应曲线形状轮廓的条件下提供可靠的基线测量。进 而，可靠的基线测量对生物响应曲线中的各生物响应（例如，动作电位）相关的测量的可靠 性提供了有利的改善。
[0021] 参照图2,展示了用于确定生物响应曲线的基线测量的系统150。在该实例中，系 统150包括：细胞检定筛选系统152,其对生物响应进行分析并生成原始生物响应数据154 ; 控制系统156,其对细胞检定筛选系统152的运行进行控制并对产生的生物响应数据154进 行分析；基线测量确定系统158,其确定生物响应曲线的基线测量；数据存储160,其存储原 始生物响应数据154和与确定生物响应曲线的基线测量相关的其它信息。系统150还包括 用于接收来自用户164的用户输入的用户接口 162。用户输入可包括例如，当确定生物响应 曲线的基线测量时使用的用户参数选择166。数据存储160还存储用户参数选择166。
[0022] 系统150的组件彼此之间进行信号通信，并且可能分别驻留在一个或多个计算设 备中。计算设备可以是例如，台式电脑、便携式电脑、平板电脑、掌上型计算机、移动电话等 等。计算设备可包括一个或多个处理单元（未示出），其用于执行用于确定生物响应曲线的 基线测量相关的指令。
[0023] 适当的细胞检定筛选系统152可以是例如FLIPR? Tetra高吞吐量细胞筛选 系统，该系统可从加利福尼亚森尼韦尔的Molecular Devices, LLC公司获得。适当的控 制系统156可通过例如ScreenWorks?.系统控制软件实施，该系统也可从Molecular Devices, LLC 获得。
[0024] 在该实例中，数据存储160接收来自细胞检定筛选系统152的原始生物响应数据 154并可将原始生物响应数据154存储在例如计算机存储器中。如下面进一步的讨论，数据 存储160还可以存储导数生物响应数据168以及接收到的来自用户164的作为用户输入的 用户参数选择166。
[0025] 在该实例中，生物响应数据154包括一组分别与振幅值相关联的样本。例如，五百 个样本的细胞检定筛选可能产生下面的生物响应数据154,这些生物响应数据是以样本编 号与相关振幅的数值对（即，（样本编号，相关振幅））的方式展示的：[(1，265)，（2,271)，（ 3, 258)，···，（23, 290)，（24, 310)，（25, 350)，（26, 385)，（27, 370)，···，（499, 262)，（500, 266 )]。振幅值通常代表例如荧光强度、电阻抗、强度偏差、或生物检定中测量到的其它响应。可 将样本编号和相关振幅值绘制在曲线图上，其中样本编号沿着水平的X轴绘制，与样本编 号相关联的振幅值分别绘制在垂直的Y轴上，如下面图4A中作为实例所展示的。
[0026] 控制系统156可通过用户接口 162接收来自用户164的命令。此外，控制系统156 可通过用户接口 162接收用户参数选择166,并且控制系统156可将用户参数选择166传送 至数据存储160进行存储。控制系统156还可包括动作电位分析模块170,该模块对生物响 应曲线中的动作电位进行分析，并对与动作电位相关的各种参数（例如，上升时间、衰退时 间等）进行测量。当对动作电位进行分析时，动作电位分析模块170可使用基线测量确定 系统158所确定的基线测量。
[0027] 基线测量确定系统158包括用于使得生物响应曲线的基线测量的确定变得容易 的各模块。在该实例中，基线测量确定系统158包括：求导模块172,该模块确定原始生物 响应曲线的导数并生成导数生物响应曲线；平滑模块174,该模块对导数生物响应曲线进 行平滑处理从而降低噪声；波峰识别模块176,该模块识别导数生物响应曲线中的波峰；阈 值模块178,该模块确定所识别的波峰是否超出了截止振幅阈值；引导基线识别模块180， 该模块识别动作电位的各引导基线；以及基线确定模块182,该模块根据其它模块提供的 信息确定生物响应曲线的基线测量。
[0028] 参照图3,展示了用于确定生物响应曲线的基线测量的方法步骤的实例的流程图 200。将参照图2对图3中的步骤进行讨论，并将参照图6-7对图3中的步骤进行更详细 的描述。在图3中看到，细胞检定筛选系统152对原始生物响应数据154进行编译（步骤 202)。获得原始生物响应数据154的生物响应曲线，即原始波形（步骤204)。随后，求导模 块172确定原始波形的导数从而获得导数波形（步骤206)。随后，平滑模块174可对导数 波形进行平滑处理，从而降低可能出现在导数波形中的噪声（步骤208)。
[0029] 平滑模块174对导数波形进行平滑处理后，阈值模块178可确定截止振幅阈值 (步骤210)。在该实例中，振幅阈值为与所识别的波峰相关联的样本点必须达到或超出的 最小振幅，从而使其在确定生物响应曲线的基线测量时被考虑。如果原始波形中所识别的 波峰的振幅至少等于（即，大于或等于）振幅阈值，则阈值模块178可确定该波峰与原始波 形中的动作电位（或其它生物响应）相关联。但是，如果原始波形中所识别的波峰的振幅 不是至少等于（小于）振幅阈值，则阈值模块178可确定该波峰不与原始波形中的动作电 位（或其它生物响应）相关联。相应地，在该实例中，在波峰识别过程中，阈值模块178使 用截止振幅阈值对电位波峰进行过滤。
[0030] 一旦求导模块172获得了导数波形并且确定了截止振幅阈值，波峰识别模块176 便开始搜索导数波形从而识别原始波形中的波峰（步骤212)。原始波形中的波峰与原始 波形中的动作电位相关联。波峰也可能与原始和导数波形中的特定样本点相关联。如上面 所讨论，阈值模块178可对波峰识别模块176所识别的电位波峰进行过滤。波峰识别模块 176识别出与动作电位相关联的波峰后，引导基线识别模块180对导数波形进行搜索，从而 识别出动作电位的引导基线（步骤214)。如下面的进一步讨论，识别动作电位的引导基线 包括识别出与已识别的波峰相关联的动作电位的起点。动作电位的起点也可与原始和导数 波形中的特定样本点相关联。在该实例中，引导基线识别模块180随后确定原始波形中与 动作电位的起点邻近的样本点的平均振幅，从而识别出动作电位的引导基线（步骤216)。
[0031] 如果导数波形中存在额外的波峰位置（步骤218)，则可重复步骤212-216,从而识 别出分别与原始波形中的额外动作电位相关联的各个引导基线。
[0032] -旦识别出了导数波形中的波峰，基线确定模块182便根据在原始和导数波形分 析过程中获取的各个引导基线测量确定原始波形的全局基线测量（步骤220)。例如，基线 确定模块182可将各个动作电位的引导基线测量平均，从而确定原始波形的基线测量。随 后，基线测量确定系统158可将原始波形的基线测量提供给动作电位分析模块170,用于在 对生物响应曲线的动作电位进行分析时使用（步骤222)。动作电位分析模块170还可使用 各个引导基线分析各个动作电位，这对具有变化基线的原始波形分析（即基线在各动作电 位之间上升或下降）是有利的。相应地，可选择性地在步骤216后执行图3中的步骤222， 从而根据各个引导基线分析各个动作电位。
[0033] 原始和导数生物响应曲线
[0034] 如上面所讨论，基线测量确定系统158根据原始生物响应曲线的导数生物响应曲 线确定基线测量。图4A中展示了原始生物响应数据（即，原始生物响应曲线）的原始波 形250的一个实例。图4B中展示了图4A的原始波形的导数波形252 (即，导数生物响应曲 线）。图4B中的导数波形252已经通过平滑模块174进行了平滑处理。
[0035] 如上面所述，平滑模块174可对导数波形252进行平滑处理。对导数波形252进 行平滑处理可降低可能出现在导数波形中的噪声。用于对导数波形进行平滑处理的平滑窗 口的尺寸可以是整数值并且可以是用户可配置的用户优选项。用户接口 162可接收作为 用户输入的平滑窗口尺寸，如上面所述，数据存储160可对接收到的作为用户参数选择166 的平滑窗口尺寸进行存储。当对导数波形252进行平滑处理时，平滑模块174可使用默认 尺寸的平滑窗口或从数据存储160中检索用户指定的平滑窗口尺寸。适合的平滑方法可以 是例如，马里兰大学（The University of Maryland at College Park)的 Tom 0'Haver 在 http://terpconnect. umd. edu/ ?toh/spectrum/Smoothing. html 上描述的"快速"平滑算 法。
[0036] 如图4A中所示，在该实例中，原始波形250绘制出了约八百个样本点的振幅的曲 线图，其中样本点从1到大约800进行编号，它们的振幅值大约在260至380之间。在该 实例中，原始波形250包括四个动作电位254,这几个动作电位254展现出了二阶衰退轮廓 256。如上面所述，求导模块172确定原始波形250的导数从而获得求导波形，如图4B中作 为实例展示的导数波形252。如图4B中看到，导数波形252还包括相应的导数样本点，这些 样本点同样从1至大约800编号。导数样本点分别与导数振幅值相关联，在导数波形252 中导数振幅值可以是正的或负的。导数振幅值可以与正号或负号关联。例如，在图4B展示 的导数波形252中，导数振幅值位于大约-4至+12之间。如下面的进一步讨论，波峰识别 模块176识别波峰，其中导数波形252的符号从正到负变化。
[0037] 波峰的识别
[0038] 现参照图5A、图5B和图6对波峰识别进行讨论。为了明确，图5A和图5B分别包 括图4A和图4B中的原始波形250和导数波形252的分段260和262。在图5A和图5B中 看到，只展示了样本点1至45,其对应于图4A中的第一动作电位254。在图6中，展示了用 于根据导数波形262识别原始波形260中的波峰的方法步骤的实例的流程图264。如图3 中所看到，波峰识别模块176可重复图6中的步骤从而识别原始波形250中的多个波峰。
[0039] 为了识别波峰，波峰识别模块176以从左到右方向对导数波形262进行识别，并将 相邻样本点的各导数振幅的符号进行对比。其中当前样本点的导数振幅的符号从正到负变 化，波峰识别模块176将当前样本点识别为与原始波形260中的波峰相关联。
[0040] 如图6中所展示，波峰识别模块176首先在导数波形262中选择一个样本点，即当 前样本点（步骤266)。在波峰识别进程的第一循环中，第一次选择的样本点将会是导数波 形262的第一样本点268,即样本点编号为1。在波峰识别进程的后继循环中，第一次选择 的样本点将会是被识别为与原始波形260中的波峰相关联的前一样本点右侧的样本点，即 右侧相邻样本点。
[0041] 波峰识别模块176确定当前样本点的导数振幅的符号（步骤270)，并确定当前样 本点右侧的样本点的导数振幅的符号（步骤272)。波峰识别模块176随后将当前样本点与 右侧样本点的各自的导数振幅的符号进行对比（步骤274)，并确定导数波形262是否从当 前样本点从正变成负（步骤276)。如果当前样本点的导数振幅为正并且右侧样本点的导数 振幅为负，则导数波形262从正变为负。如果导数振幅的符号相同（即两个都正或两个都 负），则导数波形262不是从当前样本点从正变为负。
[0042] 如果导数波形262从当前样本点从正变为负，则波峰识别模块176将当前样本点 识别为与原始波形260中的电位波峰相关联。随后，阈值模块178在原始波形260中将当 前样本点的振幅与截止振幅阈值进行对比（步骤278)。如果当前样本点的振幅不是等于或 超出振幅阈值，则阈值模块178否认当前样本点，并且波峰识别模块176不会将当前样本点 识别为与原始波形260中的波峰相关联。如果当前样本点的振幅等于或超出振幅阈值，则 波峰识别模块176会将当前样本点识别为与原始波形260中的波峰相关联（步骤280)。
[0043] 如果导数波形262不是从正变为负或者电位波峰不是等于或超出振幅阈值，则波 峰识别模块176会确定导数波形262中是否还有样本点需要分析（步骤282)。如果导数波 形262中还有额外的样本点需要分析，则波峰识别模块176选择右侧样本点作为当前样本 点（步骤284)并重复步骤270-278,从而识别原始波形260中的其它波峰。如果导数波形 262不包含任何剩余的需要分析的样本点，则波峰识别模块176会结束在导数波形262中对 原始波形260中的波峰的搜索（步骤286)。
[0044] 图5A中展示的原始波形260的实例以及图5B中展示的导数波形262的实例提供 了波峰识别的实例。从左到右移动，图5B中展示的导数波形262的实例在两个不同的样本 点290和292 (即，样本编号7和样本编号30)处从正变为负。相应地，波峰识别模块176 可将样本编号7和样本编号30识别为原始波形260中的电位波峰。如图5A中展示的原始 波形260的实例所示，样本编号7的振幅为大约270,样本编号30的振幅为大约380。
[0045] 在该实例中，阈值模块178可确定样本编号7不是等于或超出截止振幅阈值，并可 确定样本编号30超出截止振幅阈值。因此，波峰识别模块176会否认样本编号7为原始波 形260中的波峰，并确认样本编号30为原始波形260中的波峰294。相应地，在该实例中， 样本编号30与原始波形260中的动作电位254的波峰294相关联。
[0046] -旦波峰识别模块176识别了原始波形260中的波峰，则引导基线识别模块180 对导数波形262进行搜索，从而识别原始波形260中的动作电位254的引导基线296。
[0047] 引导基线的识别
[0048] 现将参照图5A、图5B和图7讨论引导基线的识别。图7中示出了用于识别动作电 位254的起点的方法步骤实例的流程图300。在该实例中，引导基线识别模块180识别出原 始波形260中的动作电位254的引导基线296,并确定引导基线296的振幅值。如上面所讨 论，原始波形260中的动作电位254与波峰识别模块176识别的波峰294相关联。
[0049] 为了识别原始波形260中的动作电位254的引导基线296,引导基线识别模块180 对导数波形262以从右到左的方向进行搜索，搜索开始于与识别出的动作电位254的波峰 294相关联的样本点292。引导基线识别模块180计算搜索窗口 302中相邻样本点的导数振 幅之间的差量。搜索窗口 302在样本点292 (例如，样本编号30)开始，在此处导数波形292 从正变为负。搜索窗口 302延伸到样本点292左侧从而包含样本点292左侧的一个或多个 样本点。引导基线识别模块180识别出导数波形262中与导数振幅中最大正变化（S卩，导 数振幅中的最大变化）相关联的样本点304。引导基线识别模块180识别出与导数振幅中 最大正变化相关联的样本点304作为原始波形260中的动作电位254的开始位置306。在 该实例中，引导基线识别模块180随后根据动作电位254的开始位置306识别出动作电位 254的引导基线296。
[0050] 作为选择性的方法，引导基线识别模块180可根据原始波形260的二阶导数识别 原始波形260中的动作电位254的开始位置306。在该选择性的方法中，引导基线识别模 块180对二阶导数进行搜索，从而搜索出与所识别的波峰294左侧的最大振幅相对应的样 本点。引导基线识别模块180将二阶导数中与所识别的波峰294左侧的最大振幅相对应的 样本点识别为与波峰相关联的动作电位254。
[0051] 在图7中看到，在该实例中，引导基线识别模块180首先选择导数波形292中的与 所识别的原始波形260中的波峰294相关联的样本点292作为当前样本点（步骤310)。随 后，引导基线识别模块180确定当前样本点左边的样本点（即，左侧相邻样本点）的导数振 幅（步骤312)。引导基线识别模块180确定当前样本点与左侧样本点的各自振幅之间的差 量（步骤314)。振幅之间的差量代表当前样本点与左侧相邻样本点之间的导数振幅的当前 变化。
[0052] 在该实例中，引导基线识别模块180可在引导基线识别过程中将最大差量（即导 数振幅的最大正变化）的数值存储在数据存储160中。引导基线识别模块180可将最大正 变化的值初始化为最小值，例如零。如果引导基线识别模块180确定当前样本点与左侧样 本点之间的导数振幅的当前差量大于所存储的最大差量值（步骤316)，则引导基线识别模 块180可通过将所存储的最大差量值设置为当前差量值，将所存储的最大差量值替换为当 前差量值（步骤318)。在某些实例实施中，引导基线识别模块180可能不会存储（即，丢 弃）负的差量值。引导基线识别模块180还可存储与最大差量相关联的样本点的样本编号。
[0053] 在该实例中，引导基线识别模块180随后继续对导数波形262进行从右向左的搜 索，直到满足停止条件为止（步骤320)。如果出现下面的事件之一，引导基线识别模块180 可以停止为了寻找动作电位254的开始位置306而对导数波形262的搜索：当从右向左搜 索时，导数波形262的符号从正变为负；到达与先前检测到的波峰相关联的样本点；或者到 达导数波形262的第一样本点268。相应地，引导基线识别模块180还将当前样本点与左侧 样本点的符号进行对比，从而确定在从右向左方向的扫描过程中导数波形262是否从正变 为负。
[0054] 如果不满足停止条件，则在该实例中，引导基线识别模块180选择当前样本点左 边的样本点作为新的当前样本点（步骤322)。引导基线识别模块随后可重复步骤312至 320,从而继续搜索原始波形260中的动作电位254的开始位置306,或者继续到满足停止条 件为止。
[0055] 当满足停止条件时，引导基线识别模块180会确定是否搜索了足够数量的样本点 来识别动作电位254的开始位置（步骤324)。如果引导基线识别模块未搜索足够数量的样 本点，即如果搜索窗口 328未包含足够数量的样本点，则模块180可能不会识别出动作电位 254的开始点而结束对动作电位254的开始位置的搜索（步骤326)。如果引导基线识别模 块180未识别出动作电位254的开始位置306,则引导基线识别模块180也可能不会识别出 动作电位254的引导基线296。用于识别动作电位254的开始位置306的样本点的数量可 以是用户可配置的设置并且作为用户参数选择166存储在数据存储160中；适合的样本点 数量可以是例如大约3-50个样本点。
[0056] 如果引导基线识别模块180搜索了足够数量的样本点（步骤324)，S卩如果搜索窗 口 328包含足够数量的样本点，则模块180将与所存储的最大差量相关联的样本点识别为 动作电位254的开始位置306 (步骤326)。
[0057] 识别出动作电位254的开始位置306之后，在该实例中，引导基线识别模块180确 定动作电位254的引导基线296的振幅值。引导基线识别模块180通过对原始波形260中 位于被识别为动作电位254的开始位置306的样本点左侧的样本点的振幅进行平均来确定 引导基线296的振幅。
[0058] 在该实例中，引导基线识别模块180可对原始波形260中落入平均窗口 328中的 位于被识别为动作电位254的开始位置306的样本点左侧（即，左边）的样本点的振幅进 行平均。平均窗口 328的大小，即用于确定引导基线296的平均振幅的样本点的数量，可以 是默认值或用户指定的值。平均窗口 328的大小可在用户接口 162处被接收并作为用户参 数选择存储在数据存储160中。当识别引导基线296时，引导基线识别模块180可确定平 均窗口 328的大小（步骤330)从而选择落入平均窗口 328中的样本点。
[0059] 在该实例中，引导基线识别模块180还可确定平均窗口 328是否包含足够数量的 样本点来用于确定引导基线296的平均振幅（322)。用于计算引导基线296的平均振幅的 足够数量的样本点可以是例如1-10个样本点。如果平均窗口 328不包含足够数量的样本 点，则引导基线识别模块180可将与动作电位254的开始位置306相关联的样本点的振幅 识别为动作电位254的引导基线296的振幅（步骤334)。如果平均窗口 328包含足够数量 的样本点，则引导基线识别模块180可计算落入平均窗口 328中的样本点的平均振幅（步 骤336)并将平均窗口 328中的样本点的平均振幅识别为动作电位254的引导基线296的 振幅（步骤338)。
[0060] 引导基线识别模块可重复步骤310-338,从而识别原始波形260中的每个动作电 位254的各自的引导基线296和振幅。
[0061] 图5A和图5B中分别展示的原始波形260实例和导数波形262实例提供了引导基 线识别的实例。继续上面的实例，图5A和图5B中的样本编号30可被识别为与动作电位 254相关联的波峰294。
[0062] 因此，引导基线识别模块180可从样本点292 (即，样本编号30)开始从右到左对 导数波形262进行搜索，从而识别原始波形260中的动作电位254的开始位置306。引导 基线识别模块180将动作电位254的开始位置306识别为与导数振幅中出现的最大正变化 (即差量）相关联的样本点304。在对导数波形262进行从右到左的扫描时，引导基线识别 模块180可对比相邻样本点（例如样本编号29和样本编号28 ;样本编号28和样本编号27 ; 样本编号27和样本编号26等）的导数振幅。在每次对比时，引导基线识别模块180确定导 数振幅的差量是否大于已存储的最大差量。如果导数振幅的差量大于已存储的最大差量， 则引导基线识别模块180将导数振幅的差量存储为新的最大差量，并存储与最大差量相关 联的样本编号。在该实例中，导数振幅的最大差量出现在样本编号13与样本编号14之间。 相应地，引导基线识别模块180可将样本点304(即，样本编号14)识别为原始波形260中 的动作电位254的开始位置306。
[0063] 当停止条件满足时，引导基线识别模块180可停止搜索动作电位254的开始位置 306。在该实例中，当导数波形262的符号从正变为负时，满足停止条件。在图5B的导数波 形262实例中看到，导数波形262在样本点340处（即样本编号11与样本编号10之间） 从正变为负。
[0064] 将样本点304识别为原始波形260中的动作电位254的开始位置306后，引导基 线识别模块180随后可确定原始波形260中的动作电位254的引导基线296的平均振幅。 在该实例中，平均窗口 328可包括样本编号7-13。于是，引导基线识别模块180可计算原始 波形260中的样本编号7-13的振幅的平均值，从而确定动作电位254的引导基线296的振 幅值。
[0065] 如上面参照图3所讨论，基线确定模块182可根据原始波形260中的动作电位254 的引导基线296确定原始波形260的基线测量。在该实例中，基线确定模块182计算引导 基线296的振幅的平均值，从而确定原始波形260的全局基线测量的振幅。当分析原始波 形260中的动作电位254的相关参数时，控制系统156的动作电位分析模块170可方便地 使用原始波形260的基线测量。当确定原始波形260中的动作电位254的上升时间、衰退 时间、宽度参数时，动作电位分析模块170可使用基线测量。例如，对照与动作电位254相 关联的基线296可确定原始波形260中的动作电位254的最大振幅。作为另一个实例，原 始波形260中的动作电位254的最大宽度可被定义为处于最大振幅的某百分比（例如，最 大振幅的10%或50% )上的样本点之间的时间差。
[0066] 应当理解和了解的是，可通过位于一个或多个电子或数字控制设备上的硬件、软 件、或硬件与软件的组合执行连同图2-图3和图6-图7所描述的一个或多个进程、子进程、 处理步骤。软件可存储于适当电子处理组件或系统中的软件存储器（未示出）中，适当电 子处理组件或系统例如为图2-图3和图6-图7中示意性地示出的一个或多个功能系统、 装置、组件、模块、或子模块。软件存储器可包括有序的用于实施逻辑功能的可执行指令的 列表（即，可以以数字形式（如数字电路或源代码）实施的、或者以如模拟源之类的模拟形 式（如模拟电、声音或视频信号）实施的"逻辑"）。指令可在处理模块中执行，处理模块包 括例如一个或多个微处理器、通用处理器、多个处理器的组合、数字信号处理器（DSPs)、现 场可编程门阵列（FPGAs)、或专用集成电路（ASICs)。此外，示意图描述了具有不受功能的 体系结构或物理布局限制的物理（硬件和/或软件）实施的功能的逻辑分类。在该应用中 描述的实例系统可以以多种配置实施并作为硬件/软件组件在单独的硬件/软件单元中或 在多个分离的硬件/软件单元中运行。
[0067] 当可执行指令通过电子系统（例如图2中的基线确定系统）的处理模块执行时， 可执行指令可被实施为存储有指令的计算机程序产品，引导电子系统执行指令。计算机程 序产品可选择性地实施于任何非暂时的计算机可读存储媒介中，以与指令执行系统、装置、 或设备结合使用，或被指令执行系统、装置、或设备使用，指令执行系统、装置、或设备例如 为基于计算机的电子系统、包含处理器的系统、或可选择性地从指令执行系统、装置、或设 备获取指令并执行指令的其它系统。在本文档的上下文中，计算机可读存储媒介是可对与 指令执行系统、装置或设备结合使用或者被指令执行系统、装置或设备使用的程序进行存 储的任何非暂时的存储工具。非暂时的计算机可读存储媒介可选择性地是例如电子、磁、 光、电磁、红外线、或半导体系统、装置、或设备。下面是非暂时的计算机可读存储媒介的 更多具体实例的不完全清单：具有一个或多个导线的电连接（电子）；便携式计算机磁盘 (磁）；随机存取（即易失性）存储器（电子）；只读存储器（电子）；可擦除可编程只读存 储器，如闪存（电子）；光盘存储器，如⑶-ROM、⑶-R、⑶-RW(光）；以及数码影音光盘存储 器，即DVD (光）。应当注意的是，，因为可通过例如对纸或其它媒介进行光学扫描并随后进 行编译、解释，或者根据需要以适合的方式进行其他处理，来电子获取程序，并随后将其存 储在计算机存储器或机器存储器中，因此，非暂时的计算机可读存储媒介甚至可以是纸或 适合将程序印刷在其上的其它媒介。
[0068] 同时应当理解的是，在本文中使用的术语"信号通信"指的是两个或更多个系统、 设备、组件、模块、或子模块能够通过在某种类型的信号路径上传输信号来彼此通信。信号 可以是通信、功率、数据、或能量信号，它们可以沿着第一和第二系统、设备、组件、模块、或 子模块之间的信号路径从第一系统、设备、组件、模块、或子模块向第二系统、设备、组件、模 块、或子模块传送信息、功率、或能量。信号路径可包括物理、电、磁、电磁、电气化学、光、有 线、或无线连接。信号路径还可包括位于第一和第二系统、设备、组件、模块、或子模块之间 的额外的系统、设备、组件、模块、或子模块。
[〇〇69] 出于阐释和描述的目的，呈现了上面的对于各实施方案的描述。该描述并不是全 面的，并且不会将所要求的发明限制为所披露的准确形式。可按照上面的描述或者从本发 明的实践中获得对本发明的修改和变化。权利要求及其它们的等价体定义了本发明的范 围。
【权利要求】
1. 一种计算机执行的确定生物响应曲线的基线测量的方法，包括： 根据生物响应曲线确定导数响应曲线； 对导数响应曲线进行搜索从而识别生物响应曲线中的波峰； 对导数响应曲线进行搜索从而识别波峰的开始位置； 识别生物响应曲线中的引导基线，该引导基线与波峰相关联，并且至少部分地根据波 峰的开始位置识别引导基线；以及 至少部分地根据与波峰相关联的引导基线确定生物响应曲线的基线测量。
2. 如权利要求1所述的计算机执行的方法，其中对导数响应曲线进行搜索从而识别生 物响应曲线中的波峰还包括： 以从左到右的方向对导数响应曲线进行扫描； 确定导数响应曲线的符号从正变为负；以及 至少部分地根据导数响应曲线的符号从正变为负来识别生物响应曲线中的波峰。
3. 如权利要求2所述的计算机执行的方法，其中的导数响应曲线包括多个样本点，这 些样本点分别与正或负符号相关联，确定导数响应曲线的符号从正变为负还包括： 将一个样本点的符号与右侧相邻样本点的符号进行对比； 确定该样本点的符号为正； 确定右侧相邻样本点的符号为负；以及 将该样本点识别为生物响应曲线中与波峰相关联的样本点。
4. 如权利要求2所述的计算机执行的方法，还包括： 确定振幅阈值； 将所识别的波峰的振幅与振幅阈值进行对比； 确定所识别的波峰与生物响应曲线中的动作电位相关联，其中所识别的波峰的振幅至 少等于振幅阈值；以及 确定所识别的波峰不与生物响应曲线中的动作电位相关联，其中所识别的波峰的振幅 不是至少等于振幅阈值。
5. 如权利要求1所述的计算机执行的方法，其中对导数响应曲线进行搜索从而识别波 峰的开始位置还包括： 以从右到左的方向对导数响应曲线进行扫描；以及 至少部分地根据导数响应曲线的导数振幅的最大变化识别波峰的开始位置。
6. 如权利要求5所述的计算机执行的方法，其中的导数响应曲线包括多个样本点，这 些样本点分别与导数振幅相关联，识别波峰的开始位置还包括： 根据分别与一个样本点和左侧相邻样本点相关联的导数振幅之间的差量确定导数振 幅的当前变化； 确定导数振幅的当前变化是否大于导数振幅的最大变化； 作为对确定导数振幅的当前变化大于导数振幅的最大变化的响应，将导数振幅的最大 变化设置为导数振幅的当前变化；以及 作为对确定满足停止条件的响应，将与导数振幅的最大变化相关联的样本点识别为波 峰的开始位置。
7. 如权利要求1所述的计算机执行的方法，其中的生物响应曲线包括多个样本点，这 些样本点分别与振幅相关联，识别波峰的引导基线还包括： 识别波峰的开始位置左侧的位于平均窗口中的一个或多个样本点； 确定分别与位于平均窗口中的各样本点相关联的振幅的平均振幅；以及 至少部分地根据平均振幅识别波峰的引导基线。
8. 如权利要求1所述的计算机执行的方法，还包括对导数响应曲线进行平滑处理，从 而降低导数响应曲线中的噪声。
9. 如权利要求1所述的计算机执行的方法，其中的生物响应曲线包括多个波峰，至少 部分地根据分别与所述多个波峰相关联的多个引导基线确定生物响应曲线的基线测量。
10. 如权利要求9所述的计算机执行的方法，其中所述多个波峰分别与生物响应曲线 中的多个动作电位相关联，该方法还包括使用生物响应曲线的基线测量对生物响应曲线中 的多个动作电位的各自的一个或多个参数进行分析。
11. 一种用于确定生物响应曲线的基线测量的系统，包括： 求导模块，其根据生物响应曲线确定导数响应曲线； 波峰识别模块，其对导数响应曲线进行搜索从而识别生物响应曲线中的波峰； 引导基线识别模块，其对导数响应曲线进行搜索从而识别波峰的开始位置，并且识别 生物响应曲线中的引导基线，该引导基线与波峰相关联，并且至少部分地根据波峰的开始 位置识别引导基线；以及 基线确定模块，其至少部分地根据与波峰相关联的引导基线确定生物响应曲线的基线 测量。
12. 如权利要求11所述的系统，其中的波峰识别模块： 以从左到右的方向对导数响应曲线进行扫描； 确定导数响应曲线的符号从正变为负；以及 至少部分地根据导数响应曲线的符号从正变为负识别生物响应曲线中的波峰。
13. 如权利要求12所述的系统，其中的导数响应曲线包括多个样本点，这些样本点分 别与正或负符号相关联，波峰识别模块： 将一个样本点的符号与右侧相邻样本点的符号进行对比； 响应于确定该样本点的符号为正并且右侧相邻样本点的符号为负，将该样本点识别为 生物响应曲线中与波峰相关联的样本点。
14. 如权利要求12所述的系统，还包括阈值模块： 确定振幅阈值； 将所识别的波峰的振幅与振幅阈值进行对比； 确定所识别的波峰与生物响应曲线中的动作电位相关联，其中所识别的波峰的振幅至 少等于振幅阈值；以及 确定所识别的波峰不与生物响应曲线中的动作电位相关联，其中所识别的波峰的振幅 不是至少等于振幅阈值。
15. 如权利要求11所述的系统，其中引导基线识别模块： 以从右到左的方向对导数响应曲线进行扫描；以及 至少部分地根据导数响应曲线的导数振幅的最大变化识别波峰的开始位置。
16. 如权利要求15所述的系统，其中的导数响应曲线包括多个样本点，这些样本点分 别与导数振幅相关联，引导基线识别模块： 根据分别与一个样本点和左侧相邻样本点相关联的导数振幅之间的差量确定导数振 幅的当前变化； 确定导数振幅的当前变化是否大于导数振幅的最大变化； 作为对确定导数振幅的当前变化大于导数振幅的最大变化的响应，将导数振幅的最大 变化设置为导数振幅的当前变化；以及 作为对确定满足停止条件的响应，将与导数振幅的最大变化相关联的样本点识别为波 峰的开始位置。
17. 如权利要求11所述的系统，其中的生物响应曲线包括多个样本点，这些样本点分 别与振幅相关联，引导基线识别|吴块： 识别波峰的开始位置左侧的位于平均窗口中的一个或多个样本点； 确定分别与位于平均窗口中的各样本点相关联的振幅的平均振幅；以及 至少部分地根据平均振幅识别波峰的引导基线。
18. 如权利要求11所述的系统，还包括平滑模块，其对导数响应曲线进行平滑处理，从 而降低导数响应曲线中的噪声。
19. 如权利要求11所述的系统，其中的生物响应曲线包括多个波峰，至少部分地根据 分别与所述多个波峰相关联的多个引导基线确定生物响应曲线的基线测量。
20. 如权利要求19所述的系统，其中所述多个波峰分别与生物响应曲线中的多个动作 电位相关联，生物响应曲线的基线测量被提供给动作电位分析模块，从而使用生物响应曲 线的基线测量对生物响应曲线中的多个动作电位的各自的一个或多个参数进行分析。
【文档编号】G06F19/00GK104093351SQ201280068400
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年11月27日 优先权日:2011年11月30日
【发明者】卡洛斯·埃德温·富内斯, 埃文·F·克伦威尔 申请人:分子装置有限公司