一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种药物中间体，具体来说是一种制备瑞舒 伐他汀中间体4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2-硫羰基-1，4-二氢嘧啶-5-碳酸酯的方法。
【背景技术】
[0002] 心血管病是一类严重危害人类健康的主要疾病，心脑血管病因主要源于粥状动脉 硬化，多表现为高血脂，引发冠心病和高血压。他汀类药物因其高效和低毒副作用而成为当 今心脑血管药物的代表品种。其中，瑞舒伐他汀钙是由阿斯利康公司开发研制，于2002年 在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物。临床试验结果表明：其治疗心血管药物的作用优 于已上市的其他各他汀类药物（如辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀等），是迄今为止最强效 的降脂药物。是媒体评价的"超级他汀"。
[0003] 瑞舒伐他汀药物的母核是4-(4-氟苯基）-6_异丙基-2-硫羰基-1，4-二氢啼 啶-5-醋酸酯，其结构式如下式所示，嘧啶环5位上为脂基，再通过官能团化与侧链进行拼 接。
[0004]
[0005] 根据文献报道，瑞舒伐他汀母核结构的合成主要是通过在催化剂条件下，利用 bigienlli三组分"一锅煮法"缩合制备。而催化剂对该反应起到了十分重要的作用，催 化剂的优良直接关乎反应的成败。2004年，欧洲专利W02004103977A2,2013年，美国专 利U. S. Patent 8, 461，168, 2006年，华东理工大学邵飞，2014年，中国专利CN103951552A、 CN104059024A均报道了该目标化合物的合成，但催化剂昂贵、反应时间长以及产率低等因 素依然是制约其应用的瓶颈。
[0006] 因此，急需开发一种廉价易得、高效及低毒的催化剂，来实现该目标中间体的高效 合成。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了 一种制备瑞舒伐他汀中间体 4-(4-氟苯基）-6_异丙基-2-硫羰基-1，4-二氢嘧啶-5-碳酸酯的方法，所述的这种制备 方法解决了现有技术中的制备方法反应时间长、产率低、催化剂价格昂贵的技术问题。
[0008] -种制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：
[0009] 1)称取路易斯酸MgCl2、芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲，所述的芳香醛的结构式 如下所示，其中，札为-H、-0H、-CH3、-0CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、
.9 -CF3、-NO2;所述的异丁酰醋酸酯的结构式如下所示，
为-CH3、-CH2CH3，所述的芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲的摩尔比为1:1~1. 5:1~2. 0,所 述的路易斯酸催化剂的摩尔数为所述的芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲总的摩尔数的5~ 20% ；
[0010] 2)在一个反应容器中加入芳香醛、异丁酰醋酸酯、硫脲和路易斯酸催化剂MgCl2, 以1，4-二氧六环为溶剂，搅拌升温至60-100°C，反应8-17h后，反应液经冷却水洗，萃取， 干燥，过滤，减压蒸馏，再经柱层析分离可以获得瑞舒伐他汀中间体4- (4-氟苯基）-6-异丙 基-2-硫羰基-1，4-二氢嘧啶-5-醋酸酯。
[0011] 进一步的，所述路易斯酸催化剂为无水氯化镁。
[0012] 进一步的，在步骤2)中，采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。
[0013] 进一步的，所述的芳香醛和1，4-二氧六环的摩尔体积比为Imol :2~8L。
[0014] 本发明是以路易斯酸MgCl2S催化剂，芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲三组分为原 料，1，4-二氧六环为溶剂，通过bigienlli缩合制备瑞舒伐他汀中间体的方法；bigienlli 缩合制备瑞舒伐他汀中间体的反应方程式如下：
[0015]
[0016] 其中，札为-H、-OH、-CH3、-0CH3、-CH(CH3) 2、-F、-Cl、-CF3、-N02;R2为-CH3、-CH2CH3。
[0017] 本发明通过调节芳香醛、异丁酰醋酸酯、硫脲、路易斯酸催化剂的比例以及路易斯 酸的种类、反应温、反应时间以及溶剂，可以选择性地得到纯度较高的瑞舒伐他汀中间体A， 有效的减少甚至没有化合物B的生成。
[0018] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明使用了廉价易得、绿色的路 易斯酸为催化剂，具有来源广泛，催化活性高，且易分离和可重复使用的优点，提高了反应 的产率，减少了副产物的生成，且催化剂廉价易得可以重复利用，降低了生产成本，具有较 好的工业化生产前景。
【附图说明】
[0019] 图1为本发明实施例1提供的产物A的IH核磁共振谱图。
[0020] 图2为本发明实施例1提供的产物B的IH核磁共振谱图。
[0021] 图3为本发明实施例3提供的加成产物4c的IH核磁共振谱图。
[0022] 图4为本发明实施例3提供的加成产物4d的IH核磁共振谱图。
[0023] 图5为本发明实施例3提供的加成产物4e的IH核磁共振谱图。
[0024] 图6为本发明实施例3提供的加成产物4f的IH核磁共振谱图。
[0025] 图7为本发明实施例3提供的加成产物4g的IH核磁共振谱图。
[0026] 图8为本发明实施例3提供的加成产物4h的IH核磁共振谱图。
[0027] 图9为本发明实施例3提供的加成产物4i的IH核磁共振谱图。
[0028] 图10为本发明实施例3提供的加成产物4j的IH核磁共振谱图。
[0029] 图11为本发明实施例3提供的加成产物4k的IH核磁共振谱图。
[0030] 图12为本发明实施例3提供的加成产物41的IH核磁共振谱图。
[0031] 图13为本发明实施例3提供的加成产物4m的IH核磁共振谱图。
[0032] 图14为本发明实施例3提供的加成产物4n的IH核磁共振谱图。
[0033] 图15为本发明实施例3提供的加成产物4〇的IH核磁共振谱图。
[0034] 图16为本发明实施例3提供的加成产物4p的IH核磁共振谱图。
[0035] 图17为本发明实施例3提供的加成产物4q的IH核磁共振谱图。
[0036] 图18为本发明实施例3提供的加成产物4r的IH核磁共振谱图。
[0037] 图19为本发明实施例3提供的加成产物4s的IH核磁共振谱图。
[0038] 图20为本发明实施例3提供的加成产物4t的IH核磁共振谱图。
[0039] 图21为本发明实施例3提供的加成产物4u的IH核磁共振谱图。
【具体实施方式】
[0040] 下面结合实际例子对本发明做进一步描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非限定本发明。
[0041] 实施例1
[0042] 本实施例以4-氟苯甲醛、异丁酰醋酸甲酯和硫脲为底物，对相关催化剂催化 bigienlli反应的活性进行了确认。
[0043] 在装有温度计、冷凝管的三口烧瓶中分别加入4-氟苯甲醛（5. Ommol)、异丁酰醋 酸甲酯（6. Ommol)、硫脲（7. 5mmol)和相应的催化剂（0. 5mmol)，溶剂1，4-二氧六环20mL， 搅拌升温至90°C，反应12h后，反应液经冷却水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤， 减压蒸馏，再经柱层析（EA/PE= 1:4)分离获得瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基）-6-异丙 基-2-硫羰基-1，4-二氢嘧啶-5-醋酸甲酯。
[0044] 表1显示了不同催化剂对该反应的影响
[0045]
[0048] 实施例2
[0049] 本实施例以4-氟苯甲醛、异丁酰醋酸甲酯和硫脲为底物，氯化镁为催化剂，考察 了溶剂与温度对反应活性的影响。
[0050] 在装有温度计、冷凝管的三口烧瓶中分别加入4-氟苯甲醛（5. Ommol)、异丁酰醋 酸甲酯（6. Ommol)、硫脲（7. 5mmol)和氯化镁（0. 5mmol)，加入相应的溶剂（20mL)，搅拌升 温至指定的温度，反应12h后，反应液经冷却水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤， 减压蒸馏，再经柱层析（EA/PE= 1:4)分离获得瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基）-6-异丙 基-2-硫羰基-1，4-二氢嘧啶-5-醋酸甲酯。
[0051] 表2显示了溶剂与反应温度对该反应的影响
[0055] 实施例3
[0056] 本实施例以芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲为底物，氯化镁为催化剂，通过改变底物 的R基团来考察反应条件的稳定性。
[0057] 在装有温度计、冷凝管的三口烧瓶中分别加入芳香醛（5. 0_〇1)、异丁酰醋酸酯 (6. Ommol)、硫脲（7. 5mmol)和氯化镁（0. 5mmol)，溶剂1，4-二氧六环20mL，搅拌升温至 90°C，经TLC跟踪至反应完全，反应液经冷却水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤， 减压蒸馏，再经柱层析（EA/PE= 1:4)分离获得瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基）-6-异丙 基-2-硫羰基-1，4-二氢嘧啶-5-醋酸甲酯。
[0058] 表3显示了该反应条件对不同反应底物的稳定性
[0062] 上述方案仅为本发明的优选技术方案，但本发明的保护范围并不局限于此，根据 本发明的技术方案所做的等效方案，均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 称取路易斯酸MgCl2、芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲，所述的芳香醛的结构式如 下所示，其中，&为-H、-OH、-CH3、-0CH 3、-CH(CH3)2、-F、-C1、- CF3、-NO2;所述的异丁酰醋酸酯的结构式如下所示，R2 为-CH3、-CH2CH3，所述的芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲的摩尔比为1:1~1. 5:1~2. 0,所 述的路易斯酸催化剂的摩尔数为所述的芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲总的摩尔数的5~ 20% ； 2) 在一个反应容器中加入芳香醛、异丁酰醋酸酯、硫脲和路易斯酸催化剂MgCl2，以 1，4-二氧六环为溶剂，搅拌升温至60-KKTC，反应8-17h后，反应液经冷却水洗，萃取，干 燥，过滤，减压蒸馏，再经柱层析分离可以获得瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基）-6-异丙 基-2-硫羰基-1，4-二氢嘧啶-5-醋酸酯。2. 根据权利要求1所述的一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于：所述路易 斯酸催化剂为无水氯化镁。3. 根据权利要求1所述的一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于：在步骤2) 中，采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。4. 根据权利要求1所述的一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于：所述的芳 香醛和1，4-二氧六环的摩尔体积比为Imol :2~8L。
【专利摘要】本发明一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法，称取路易斯酸MgCl2、芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲，芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲的摩尔比为1:1~1.5:1~2.0，路易斯酸催化剂的摩尔数为芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲总的摩尔数的5~20%；在一个反应容器中加入芳香醛、异丁酰醋酸酯、硫脲和路易斯酸催化剂MgCl2，以1,4-二氧六环为溶剂，搅拌升温，反应完全后，反应液经冷却水洗，萃取，干燥，过滤，减压蒸馏，再经柱层析分离可以获得瑞舒伐他汀中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-硫羰基-1,4-二氢嘧啶-5-醋酸酯。本发明可以得到纯度较高的瑞舒伐他汀中间体，且催化剂廉价易得，可以重复利用，降低了生产成本。
【IPC分类】C07D239/22
【公开号】CN105175345
【申请号】
【发明人】余焓, 杭智军, 韩生, 祝俊, 蒋继波
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月22日