阿尼芬净胃肠外制剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及阿尼芬净的药物制剂，具体涉及一种阿尼芬净胃肠外制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 阿尼芬净，英文名称Anidulafungin,分子式C58H73N 7O17，分子量为1140. 24,属于 两性霉素B衍生物，固体形态为白色粉末，易于分解，不溶于水，微溶于乙醇，溶于二甲基亚 砜；具有如下的结构式：
阿尼芬净是一种抗真菌药物，属于抗感染药物类全身抗真菌类棘白菌素药物，其同类 品种有卡泊芬净和米卡芬净。阿尼芬净由美国礼来公司研制，2006年12月在美国首次上 市。目前上市的阿尼芬净商品名为Eraxis TM，为冻干粉针剂(静脉输注用），由Pfizer公司 生产。
[0003] 阿尼芬净的水溶性较差（< 0. lmg/ml)使得其难以制剂；如果将其制成普通口服 制剂，由于生物利用度极地以及在胃肠道吸收过程中极易降解，而注射剂长存在稳定性问 题。本发明人通过大量实验，对阿尼芬净冻干粉针剂的处方和稳定性进行了研究，目的是开 发出稳定性好，适合工业化生成的阿尼芬净制剂，以满足临床需求。
【发明内容】
[0004] 本发明第一方面，提供了一种阿尼芬净的冻干制剂； 本发明第二方面，提供了一种阿尼芬净冻干制剂的制备方法。
[0005] 为达到上述目的，本发明提供了以下技术方案： 一种阿尼芬净的冻干制剂，包含：阿尼芬净，果糖，甘露醇，聚山梨酯80,还包括一种缓 冲剂，所述缓冲剂选自酒石酸，无水枸橼酸，乳酸，醋酸或磷酸。
[0006] 其中，优选，阿尼芬净为1重量份，果糖为1重量份，甘露醇为5重量份，聚山梨酯 80为2. 5重量份； 进一步的优选，所述缓冲剂在冻干前浓度为7. 5mmol/L，阿尼芬净在冻干前浓度为 10mg/ml〇
[0007] 更进一步的，所述冻干制剂，其在冻干前具有如下成分组成： 阿尼芬净50mg，果糖50mg，甘露醇250mg，聚山梨酯80 125mg，缓冲剂7. 5mmol/L，氢氧 化钠调节pH至4. 0-5. 0,注射用水加至5. 0ml。
[0008] 另一方面，本发明提供了一种阿尼芬净的冻干制剂的制备方法，包括以下步骤： (1) 、用总量70%的注射用水溶解缓冲剂，IM强氧化钠调节pH至4. 0-5. 0 ; (2) 、向步骤（1)的溶液中加入山梨酯80,搅拌溶解，溶液冷却至0~25°C ; (3) 、向步骤（2)的溶液中加入阿尼芬净，搅拌至溶解，并维持温度在0~25°C ; (4) 、向步骤（3)的溶液中加入果糖和甘露醇，搅拌溶解，补水至全量； (5) 、将步骤（4)的溶液转移至配置罐，搅拌均匀，0.2μπι微孔滤膜过滤，然后灌装 5. Oml,冻干。
[0009] 本发明提供的阿尼芬净的冻干，稳定性好，长期放置，降解杂质少；制备方法简便， 适合工业化生产。 具体实施例
[0010] 以下结合具体实施例对本发明的内容作进一步阐释。
[0011] 本发明所提供的阿尼芬净的冻干制剂的制备方法，包括以下步骤： 1) 、取处方量的原辅料； 2) 、用总量70%的注射用水溶解缓冲剂，IM强氧化钠调节pH至4. 0-5. 0 ; 3) 、向步骤2)的溶液中加入山梨酯80,搅拌溶解，溶液冷却至0~25°C ; 4) 、向步骤3)的溶液中加入阿尼芬净，搅拌至溶解，并维持温度在0~25°C ; 5) 、向步骤4)的溶液中加入果糖和甘露醇，搅拌溶解，补水至全量； 6) 、将步骤5)的溶液转移至配置罐，搅拌均匀，0. 2 μ m微孔滤膜过滤，然后灌装5. 0ml， 冻干。
[0012] 实施例1处方1 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯80 125mg 酒石酸 5.6mg 氢氧化钠 适量 注射用水 加至5. Oml 。
[0013] 实施例2处方2 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯80 125mg 无水枸橼酸 7. 5mmol/L 氢氧化钠 适量 注射用水 加至5. Oml 。
[0014] 实施例3处方3 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯80 125mg 乳酸 7. 5mmol/L 氢氧化钠 适量 注射用水 加至5. Oml 。
[0015] 实施例4处方4 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯80 125mg 醋酸 7. 5mmol/L 氢氧化钠 适量 注射用水 加至5. Oml 。
[0016] 实施例5处方5 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯80 125mg 憐酸 7. 5mmol/L 氢氧化钠 适量 注射用水 加至5. Oml 。
[0017] 注释：上述7. 5mmol/L为冻干前药液缓冲剂的浓度。
[0018] 稳定性试验： 将按照上述处方制备的阿尼芬净的冻干制剂分别置于2~8°C，25°C，40°C放置，并于第 0天，第5天，第10天，以及第3. 5个月杂质含量及阿尼芬净含量。其中第0天测定API的 HPLC纯度，第5天，第10天及第3. 5个月分别测定处方1飞的纯度。
[0019] 高效液相色谱法（HPLC )检测，检测条件： 用十八??圭烧键合??圭胶（Waters Symmetry C18柱（150mmX4. 6mm, 5Mm)为填充剂；以乙 腈-水-三氟乙酸（430:570:1，v/v/v)为流动相A，以乙腈-水-三氟乙酸（800:200:1， v/v/v)为流动相B ;按表1进行梯度洗脱；柱温为30°C ;流速为每分钟1.0 ml ;检测波长为 300nm〇
[0020] 表1梯度洗脱程序
[0021] 试验结果如下表1~5: 表1处方1的稳定性考察结果
O
[0022] 表2处方2稳定性考察数据
O
[0023] 表4处方4稳定性考察数据
O
[0025] 其中，上述表中，RRT表示相对保留时间；A%表示峰面积；"d"表示"天"，例如 2-8°C 5d，表示在2~8°C放置5天；"M"表示"月"，例如2-8°C 3. 5M表示在2~8°C放置3. 5 个月。
[0026] 以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域普通技术人员来说，在不 脱离本发明原理的前体下，还可以做成若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明 的保护范围。
【主权项】
1. 一种阿尼芬净的冻干制剂，包含：阿尼芬净，果糖，甘露醇，聚山梨酯80,还包括一种 缓冲剂，所述缓冲剂选自酒石酸，无水枸橼酸，乳酸，醋酸或磷酸。2. 如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，阿尼芬净为1重量份，果糖为1重量份， 甘露醇为5重量份，聚山梨酯80为2. 5重量份。3. 如权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于，缓冲剂在冻干前浓度为7. 5mmol/ L，阿尼芬净在冻干前浓度为10mg/ml。4. 如权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，冻干前具有如下成分组成： 阿尼芬净50mg，果糖50mg，甘露醇250mg，聚山梨酯80 125mg，缓冲剂7. 5mmol/L，氢氧 化钠调节pH至4. 0-5. 0,注射用水加至5. 0ml。5. 如权利要求4所述的冻干制剂，其特征在于，所述缓冲剂为酒石酸或无水枸橼酸。6. 如权利要求4所述的冻干制剂，其特征在于，所述缓冲剂为乳酸、醋酸或磷酸。7. -种阿尼芬净冻干制剂的制备方法，包括以下步骤： (1) 、用总量70%的注射用水溶解缓冲剂，1M氢氧化钠调节pH至4. 0-5. 0 ; (2) 、向步骤（1)的溶液中加入山梨酯80,搅拌溶解，溶液冷却至0~25°C ; (3) 、向步骤（2)的溶液中加入阿尼芬净，搅拌至溶解，并维持温度在0~25°C ; (4) 、向步骤（3)的溶液中加入果糖和甘露醇，搅拌溶解，补水至全量； (5) 、将步骤（4)的溶液转移至配置罐，搅拌均匀，0.2μπι微孔滤膜过滤，然后灌装 5. 0ml，冻干。8. 如权利要求7所述的阿尼芬净冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述缓冲剂为酒 石酸，无水枸橼酸，乳酸，醋酸或磷酸。
【专利摘要】本发明提供了一种阿尼芬净胃肠外制剂，更具的，本发明提供了一种阿尼芬净的冻干制剂，包含：阿尼芬净，果糖，甘露醇，聚山梨酯80，还包括一种缓冲剂。另一方面，本发明还提供了所述阿尼芬净冻胃肠外制剂的制备方法。本发明提供的冻干制剂稳定性好，长期放置，降解杂质少；制备方法简便，适合工业化生产。
【IPC分类】A61P31/10, A61K9/19, A61K38/12
【公开号】CN105641678
【申请号】
【发明人】袁建栋, 吴洪升
【申请人】博瑞生物医药（苏州）股份有限公司, 信泰制药（苏州）有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年12月3日