乙基异戊基丙二酸二乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及乙基异戊基丙二酸二乙酯领域，尤其涉及一种乙基异戊基丙二酸二乙 酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 乙基异戊基丙二酸二乙酯是一种重要的医药中间体，其结构式如下：
其主要作为异戊巴比妥的中间体。目前通常采用异戊醇以溴氢酸-硫酸 溴化，生成1-溴-3-甲基丁烷，然后在乙醇钠参与下与丙二酸二乙酯缩合，得α_异戊基丙二 酸二乙酯，再将后者与溴乙烷在乙醇钠参与下缩合制备得到。但是上述方案制备得到的乙 基异戊基丙二酸二乙酯的收率及纯度都比较低，大大影响下游药品的质量。
【发明内容】
[0003] 有鉴于此，本发明的目的是提供一种乙基异戊基丙二酸二乙酯的制备方法，解决 了现有方法收率和纯度低的技术问题。
[0004] 为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
[0005] -种乙基异戊基丙二酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤：
[0006] 1)乙醇和钠反应生成乙醇钠；
[0007] 2)向步骤1)得到的乙醇钠中加入乙基丙二酸二乙酯，生成乙基丙二酸二乙酯钠 盐；
[0008] 3)向步骤2)得到的乙基丙二酸二乙酯钠盐中加入溴代异戊烷，反应生成乙基异戊 基丙二酸二乙酯。
[0009] 优选地，步骤1)具体为：向盛有乙醇的反应釜中先通ΑΝ2，再将钠加入到无水乙醇 中，在70~73°C下，反应12~15h后，停止通入Ν 2;同时将温度加热到80~120°C脱去乙醇得 到乙醇钠;所述钠与所述乙醇的物质的量的比为1:4~5。
[0010] 优选地，步骤2)具体为：向反应爸的冷却水夹套中通入冷却水30~60min后，再通 入N2，之后缓慢滴加乙基丙二酸二乙酯，滴加完后停止通入冷却水和N2，得到乙基丙二酸二 乙酯钠盐。
[0011] 优选地，步骤3)具体为：向步骤2)得到的乙基丙二酸二乙酯钠盐中加入溴代异戊 烷，并在76~84°C下保温30~45min，过滤、精馏得到乙基异戊基丙二酸二乙酯。
[0012] 优选地，所述钠、所述乙基丙二酸二乙酯和所述溴代异戊烷的物质的量比为（3~ 4):(2.5~3.5):(2~3)〇
[0013] 从上述技术方案可以看出，本发明提供的乙基异戊基丙二酸二乙酯的制备方法， 以乙醇、钠、乙基丙二酸二乙酯和溴代异戊烷为原料制备乙基异戊基丙二酸二乙酯，制备得 到的乙基异戊基丙二酸二乙酯产率高、纯度高，符合药物质量标准。
【具体实施方式】
[0014] 为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述，但 是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的 限制。
[0015] 一种乙基异戊基丙二酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤：
[0016] 1)乙醇和钠反应生成乙醇钠
[0017] 2)向步骤1)得到的乙醇钠中加入乙基丙二酸二乙酯，生成乙基丙二酸二乙酯钠 盐；
[0018] 3)向步骤2)得到的乙基丙二酸二乙酯钠盐中加入溴代异戊烷，反应生成乙基异戊 基丙二酸二乙酯。
[0019] 本发明以乙醇、钠、乙基丙二酸二乙酯和溴代异戊烷为原料，制备得到的乙基异戊 基丙二酸二乙酯产率高、纯度高，符合药物质量标准。
[0020] 其中，乙醇和钠的反应生成乙醇钠的反应式如下：
[0021] Na+C2H5〇H^C2H5〇Na+H2T 〇
[0022] 在本发明的实施例中，乙醇钠的制备是在N2氛围下制备得到的，避免了乙醇钠易 分解、燃烧的问题。其中，乙醇与钠的反应温度为70~73°C，反应时间为12~15h，反应完即 停止通入N 2;同时将温度加热到80~120°C脱去乙醇得到乙醇钠;所述钠与所述乙醇的物质 的量的比为1:4~5。由于乙醇钠中存在过多的乙醇，影响乙醇钠与乙基丙二酸二乙酯的反 应，因此需要将乙醇钠溶液中的乙醇脱去。在本发明的实施例中，采用蒸馏法除去乙醇，即 得到乙醇钠。
[0023]在本发明中，乙醇钠与乙基丙二酸二乙酯反应生成乙基丙二酸二乙酯钠盐的反应 式如下：
[0024]
[0025]在本发明的实施例中，步骤1)中采用蒸馏法脱去乙醇得到乙醇钠，必然会使反应 釜内的温度升高，而反应釜内的温度过高时，会导致副产物的生成，因此需要向反应釜的冷 却水夹套中通入冷却水，即在加入乙基丙二酸二乙酯之前需要先通冷取水30~60min，使反 应釜内的温度降下来；同时再通入N 2,缓慢滴加乙基丙二酸二乙酯，滴加完后停止通入冷却 水和N2，从而得到乙基丙二酸二乙酯钠盐。
[0026]在本发明中，乙基丙二酸二乙酯钠盐与溴代异戊烷反应生成乙基异戊基丙二酸二 乙酯的反应式如下：
[0027]
[0028] 在本发明的实施例中，乙基丙二酸二乙酯钠盐中加入溴代异戊烷，并在76~84°C 下保温30~45min，过滤、精馏得到乙基异戊基丙二酸二乙酯;其中温度为76~84°C时，能够 发生回流，使得乙基丙二酸二乙酯钠盐和溴代异戊烷能够充分反应。
[0029]需要说明的是，在本发明的实施例中，过滤采用的过滤液为水，由于水与NaBr互 溶，与乙基异戊基丙二酸二乙酯不溶，因此会发生分层，进而得到粗品乙基异戊基丙二酸二 乙酯，再通过精馏得到乙基异戊基丙二酸二乙酯。
[0030] 通过采用上述技术方案制备得到的乙基异戊基丙二酸二乙酯，产量高，纯度好，符 合药物质量标准;并且副产品溴化钠可以回收利用，避免环境污染。
[0031] 为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供乙基异戊基丙二酸二乙酯 的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0032] 以下实施例中所用的原料均为市售。
[0033] 实施例1
[0034]向盛有1200g乙醇的反应釜中通入N2,将80g钠加入到无水乙醇中，在72°C下，反应 12h后，停止通入N2;同时将温度加热到80°C脱去乙醇得到乙醇钠;再向反应釜的冷却水夹 套中通入冷却水30min，再通入N2,并缓慢地向乙醇钠中滴加600g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷却水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯钠盐;在滴加450g溴代异戊烷，并在76°C 下保温30min，过滤、精馏得到乙基异戊基丙二酸二乙酯。
[0035]本实施例制备得到的乙基异戊基丙二酸二乙酯的产率为83.33 %，纯度为 99.52%〇
[0036] 实施例2
[0037]向盛有1350g乙醇的反应釜中通入N2,将82g钠加入到无水乙醇中，在73°C下，反应 13h后，停止通入N2;同时将温度加热到80°C脱去乙醇得到乙醇钠;再向反应釜的冷却水夹 套中通入冷却水60min，再通入N2,并缓慢地向乙醇钠中滴加600g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷却水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯钠盐;在滴加460g溴代异戊烷，并在80 °C 下保温45min，过滤、精馏得到乙基异戊基丙二酸二乙酯。
[0038]本实施例制备得到的乙基异戊基丙二酸二乙酯的产率为82.95 %，纯度为 99.54%〇
[0039] 实施例3
[0040]向盛有1250g乙醇的反应釜中通入N2,将83g钠加入到无水乙醇中，在72°C下，反应 14h后，停止通入N2;同时将温度加热到80°C脱去乙醇得到乙醇钠;再向反应釜的冷却水夹 套中通入冷却水45min，再通入N 2,并缓慢地向乙醇钠中滴加610g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷却水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯钠盐;在滴加455g溴代异戊烷，并在84°C 下保温60min，过滤、精馏得到乙基异戊基丙二酸二乙酯。
[0041 ]本实施例制备得到的乙基异戊基丙二酸二乙酯的产率为82.74 %，纯度为 99.57%〇
[0042] 实施例4
[0043]向盛有1300g乙醇的反应釜中通入N2,将80g钠加入到无水乙醇中，在73°C下，反应 15h后，停止通入N2;同时将温度加热到80°C脱去乙醇得到乙醇钠;再向反应釜的冷却水夹 套中通入冷却水60miη，再通入N2，并缓慢地向乙醇钠中滴加610g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷却水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯钠盐;在滴加460g溴代异戊烷，并在82°C 下保温60min，过滤、精馏得到乙基异戊基丙二酸二乙酯。
[0044]本实施例制备得到的乙基异戊基丙二酸二乙酯的产率为83. 12%，纯度为 99.54%〇
[0045] 实施例5
[0046] 向盛有1500g乙醇的反应釜中通入N2,将85g钠加入到无水乙醇中，在73°C下，反应 15h后，停止通入N2;同时将温度加热到80°C脱去乙醇得到乙醇钠;再向反应釜的冷却水夹 套中通入冷却水60miη，再通入N2，并缓慢地向乙醇钠中滴加610g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷却水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯钠盐;在滴加460g溴代异戊烷，并在78°C 下保温60min，过滤、精馏得到乙基异戊基丙二酸二乙酯。
[0047]本实施例制备得到的乙基异戊基丙二酸二乙酯的产率为83.20 %，纯度为 99.56%〇
[0048]以上对本发明提供的一种乙基异戊基丙二酸二乙酯的制备方法进行了详细的介 绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只 是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员 来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修 饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种乙基异戊基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 乙醇和钠反应生成乙醇钠； 2) 向步骤1)得到的乙醇钠中加入乙基丙二酸二乙酯，生成乙基丙二酸二乙酯钠盐； 3) 向步骤2)得到的乙基丙二酸二乙酯钠盐中加入溴代异戊烷，反应生成乙基异戊基丙 二酸二乙酯。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)具体为：向盛有乙醇的反应釜中 先通入N2,再将钠加入到无水乙醇中，在70~73°C下，反应12~15h后，停止通入N 2;同时将温 度加热到80~120 °C脱去乙醇得到乙醇钠;所述钠与所述乙醇的物质的量的比为1:4~5。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)具体为：向反应釜的冷却水夹套 中通入冷却水30~60min后，再通入N2,之后缓慢滴加乙基丙二酸二乙酯，滴加完后停止通 入冷却水和N2,得到乙基丙二酸二乙酯钠盐。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)具体为：向步骤2)得到的乙基丙 二酸二乙酯钠盐中加入溴代异戊烷，并在76~84 °C下保温30~45min，过滤、精馏得到乙基 异戊基丙二酸二乙酯。5. 如权利要求1~4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述钠、所述乙基丙二酸二乙 酯和所述溴代异戊烷的物质的量比为(3~4) :(2.5~3.5): (2~3)。
【专利摘要】本发明公开了一种乙基异戊基丙二酸二乙酯的制备方法，包括以下步骤：1)乙醇和钠反应生成乙醇钠；2)向步骤1)得到的乙醇钠中加入乙基丙二酸二乙酯，生成乙基丙二酸二乙酯钠盐；3)向步骤2)得到的乙基丙二酸二乙酯钠盐中加入溴代异戊烷，反应生成乙基异戊基丙二酸二乙酯。本发明以乙醇、钠、乙基丙二酸二乙酯和溴代异戊烷为原料制备乙基异戊基丙二酸二乙酯，制备得到的乙基异戊基丙二酸二乙酯产率高、纯度高，符合药物质量标准。
【IPC分类】C07C31/30, C07C69/38, C07C29/70, C07C67/30, C07C67/343
【公开号】CN105646214
【申请号】
【发明人】郭新平
【申请人】潍坊晶润化工有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年2月24日