一种索拉非尼的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 索拉非尼的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 索拉非尼是合成对甲苯磺酸索拉非尼{[CAS] :475207-59-1}的前驱物，对甲苯磺 酸索拉非尼已被批准用于肾癌和肝癌的治疗。此外，目前世界各地还有近50项应用索拉非 尼治疗其他各种癌症的各类临床试验正在进行当中。
[0003] 索拉非尼（soraf enib)，化学名为4- {4- [ ({4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基}羰 基）氨基]苯氧基} -N-甲基吡啶-2-甲酰胺分子式为C21H26C1F3N40 3，相对分子质量为465。 该药是由德国Bayer公司研发的首个口服多激酶抑制剂，可靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤 血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和络氨酸酶激酶受体。具有双重抗肿瘤作用，即可通过抑 制Raf/MEK/ERK信号传导通道直接抑制肿瘤生长，也可以通过抑制新生血管生成和肿瘤生 长有关的络氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。
[0004] 目前索拉非尼的合成方法主要有以下几种：
[0005] (1)US 7235576, W0 2006034796，"对甲苯磺酸索拉非尼的合成"，赵乘有，陈林捷 等，中国医药杂志，2007, 38 (9) 614-616,孙超，李彦辰等4-氯-3 (三氟甲基）苯异氰酸酯 及其衍生物索拉非尼的合成化学工程师2011年第1期，63-65,报道以4-氯-3-三氟甲基 苯胺的盐酸盐和固体光气（BTC)在甲苯中回流制得4-氯-3-(三氟甲基）苯异氰酸酯再 与4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶反应得到索拉非尼。以上文献都是合成 4-氯-3-(三氟甲基）苯异氰酸酯，反应过程都使用光气或者固体光气。
[0006] (2) Riedl等（US，20010016659)以2-吡啶甲酸为原料，经氯化、醇解、酰胺化、与 对氨基苯酚发生亲核取代得中间体4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）-吡啶，再与 4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合得到索拉非尼。
[0007] ⑶孙敏等（中国医药杂志，2009,44,394-396)是在将2-吡啶甲酸经氯化、酰胺 化、与对氨基苯酚发生亲和取代得中间体4- (4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）-吡啶之 后，再使用N，N羰基二咪唑（⑶I)提供形成脲的羰基，与4-氯-3-三氟甲基苯胺发生三分 子间缩合生成索拉非尼。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提 供一种改进的索拉非尼的制备方法，该制备方法简洁、经济和环保，适合工业化放大的要 求。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施例进一步阐述本发明。下述实施例应理解为仅用于说明本发明 而不是用于限制本发明的保护范围。
[0011] 第一步：
[0012] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-1) (13. 90g，0. lOmol)、苄基氯（15. 18g， 0· 12mol)和二氯甲烷 200mL，水 100ml，K2C03(20. 7g，0. 15mol)。室温搅拌 2h，分出有机相， 有机相干燥，减压蒸掉溶剂，得到21. 98g(S-2)，浅黄色固体，收率为96%。
[0013] 第二步：
[0014] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-2) (22. 90g，0. lOmol)和 Fe(20. 16g，0. 36mol)， HC1 (220ml，3mol/L)，加热搅拌lh。二氯甲烷萃取，分出有机相，干燥，减压蒸掉二氯甲烷。 得到18.91g(S-3)，白色固体，收率为95%。
[0015] 第三步：
[0016] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-3) (19. 90g，0. lOmol)、三光气（35. 65g， 0. 12mol)和四氢呋喃300mL，加热回流搅拌过夜。然后减压蒸掉四氢呋喃。得到 20. 70g (S-4)，无色略带棕色的结晶，收率为92 %。
[0017] 第四步：
[0018] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-4) (22. 50g，0. lOmol)、化合物（S-5) (21. 51g， 0. llmol)，三乙胺（12. 12g，0. 12mol)，二氯甲烷300ml，加热搅拌5h。分出有机相，有机相干 燥，减压蒸掉溶剂，得到37. 85g(S-6)，白色固体，收率为90%。
[0019] 第五步：
[0020] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-6) (42. 05g，0. lOmol)、HBr (9. 72g，0. 12mol)和 甲苯300mL，加热搅拌2小时。倒入200ml水，分出有机相，有机相干燥，减压蒸掉溶剂，得到 31. 87g (S-7)，浅棕色固体，收率为95%。
[0021] 第六步：
[0022] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-7) (33. 05g，0. lOmol)和甲苯 300mL、 K2C03 (27 . 60g，0· 2mol)，搅拌下加入S-8 (17. 44g，0· 1 lmol)，加热搅拌过夜。分出有机相，干 燥，减压蒸掉甲苯。得到41. 81g(S-9)，白色固体，收率为90%。
[0023] 第七步：
[0024] 于500mL三口瓶中加入化合物（S-9) (46.45g，0. lOmol)、对甲苯磺酸（20.64g， 0. 12mol)和乙醇300mL，加热回流搅拌过夜。然后减压蒸掉乙醇。得到57. 29g(S-10)，无 色略带棕色的结晶，收率为90%。熔点：223-231°C。4-匪1?(0)300):3 =2.29(s，3H)， 2. 79 (d，3H)，5. 9 (br，s，1H)，7. 14 (d，2H)，7. 17-7. 22 (m，3H)，7. 44 (m，1H)，7. 48 (d，1H)， 7. 61 (d，2H)，7. 63 (m，2H)，7. 67 (m，1H)，7. 67 (m，1H)，8. 14 (d，1H)，8. 53 (d，1H)，8. 88 (d，1H)， 9. 10(s，1H)，9. 30(s，lH)ppm〇
[0025] 需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟 悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范 围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种索拉非尼4-{4-[({4-氯-3-(^氣甲基）苯基]氨基}幾基）氨基]苯氧 基}-N-甲基化晚-2-甲酯胺及其甲苯横酸盐S-IO的制备方法；2. 权利要求1化合物的制备方法包括W下步骤： 第一步：第二步：使通式S-2的化合物与化在适宜的溶剂中发生反应，可制得通式S-3的化合物； 使通式S-I的化合物与1-氯下烧在适宜的溶剂中发生反应，可制得通式S-2的化合 物； 第=步：使用通式S-3的化合物与=光气在适宜的溶剂中发生反应，可制得通式S-4的化合 物；第四步： 使通式S-4的化合物与通式S-5的化合物、=乙胺在适宜的溶剂中发生反应，可制得通 式S-6的化合物； 第五步：使通式S-6的化合物与皿r在在适宜的溶剂中发生反应，可制得通式S-7的化合物；第六步：使通式S-7的化合物与通式S-8的化合物、K2C03在适宜的溶剂中发生反应，可制得通 式S-9的化合物； 第屯步： 使用通式S-9的化合物与对甲基苯横酸在适宜的溶剂中发生反应，可制得通式S-IO的 化合物。3. 根据权利要求2所述方法，第一步的需要在氮气保护下完成。4. 根据权利要求2所述方法，第二步的需要在酸性条件下完成。5. 根据权利要求2所述方法，第五步的需要在氮气保护下完成。6. 根据权利要求2所述方法，第屯步需要在40°C至所用溶剂回流溫度下完成。7. 根据权利要求2所述方法，第屯步需要在极性溶剂条件下进行。
【专利摘要】本发明涉及一种索拉非尼(结构式如下)及其甲苯磺酸盐的制备方法，该方法以对硝基苯酚为原料，通过苄基保护、还原、缩合、脱苄、偶联和成盐这几个步骤合成索拉非尼。该制备方法步骤少，产率高，成本低，环境污染小，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C303/32, C07C309/30, C07D213/81
【公开号】CN105646340
【申请号】
【发明人】吴晓明, 郑文金, 吴晓杰
【申请人】廊坊华通医药科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年10月21日