一种蛋白激酶抑制剂的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种蛋白激酶抑制剂的合成方法。
【背景技术】
[0002] 专利CN201310574409.X中报道了一种色瑞替尼的合成方法，具体路线如下：
[0004] 该路线反应步骤较长，收率较低，且使用了贵金属催化剂，生产成本较高，不利于 产业化。
[0005] 专利CN201310574409.X报道了一种色瑞替尼的合成方法，具体路线如下：
[0007] 该路线以2,5_二氯-Ν-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-4_氨基嘧啶为起始原料， 此物料为目前市场不常见物料，不易于工业化生产。
[0008] 技术方案
[0009] 本发明针对上述文献报道不足之处，对其合成路线进行了重新设计，以2_(异丙基 磺酰基)苯胺⑵、2，4，5-三氯嘧啶⑶及5-甲基-2-异丙氧基-4- (4-吡啶基)苯胺(4)为起始 原料，一锅法发生反应，制备得到5-氯-N4-[2-[(l-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]_2,4_嘧啶二胺(5) ;5在二氧化铂的催化下加氢还原， 得到最终化合物色瑞替尼（1)。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，具 体合成路线如下：
[0011] 第1步取代加成反应条件的优化分析过程：
[0012] 分别选择甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾做碱反应，进行比较，结果如表1所示。
[0013]表1第1步取代加成反应的碱的选择
[0015] 由表1可以看出，氢化钠作为碱催化反应时，反应转化率最低；叔丁醇钾作为碱催 化反应时，转化率有所改善；甲醇钠作为碱催化反应时转化率最好。
[0016] 分别选择异丙醇、二氧六环、四氢呋喃做溶剂反应，进行比较，结果如表2所示。 [0017]表2第1步取代加成反应溶剂的选择
[0019] 由表2可以看出，二氧六环作为溶剂反应时，反应转化率最低；四氢呋喃作溶剂反 应时，转化率有所改善;异丙醇作溶剂反应时转化率最好。
[0020] 第2步反应条件的优化分析过程：
[0021] 分别选择二氧化铂、铑炭、10%钯炭做为催化剂，进行比较，结果如表3所示。
[0022] 表3第2步还原反应的催化剂的选择
[0024] 由表3可以看出，铑炭作为催化剂时，反应转化率最低；10 %钯炭作为催化剂时，加 氢转化率有所改善;二氧化铂转化率最好。
[0025] 选择精制溶剂试验，进行比较，结果如表4所示。
[0026] 表4第2步精制溶剂的选择
[0028]由表4可以看出，异丙醇、甲醇、乙醇、甲醇/水、乙醇/水作为精制溶剂时，精制效果 较差，均有大于〇. 1%的杂质，采用异丙醇/水作为精制溶剂时，精制效果较好，所有杂质均 小于0.1%，且收率较高，综上所述，采用异丙醇/水作为精制溶剂，实验条件较好。
[0029] 实施例1:5-氯-N4-[2-[(l-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧 基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4_嘧啶二胺(5)的合成
[0030] 搅拌下依次向异丙醇（1000.0ml)中加入2-(异丙基磺酰基）苯胺（2)(100.0g)，2， 4,5_三氯嘧啶(3)(92.1，1.0eq)，甲醇钠(81.38,3.〇69)，室温搅拌311，向反应液中加入5-甲 基-2-异丙氧基-4-(4-吡啶)苯胺(4)(121.6g，1.0eq)，升温至回流，回流搅拌8h，冷却至室 温，过滤，得到245.3g标题化合物(5)(收率为86 % )。
[0031 ] iH-NMRGOOMHz，d6-DMS0): 1 · 16~1 · 17(6H，d)，1 ·22~1 ·23(6H，d，J = 5.0Hz)，2· 13 (3H，s)，3.44~3.49(lH，m)，4.52~4.57(lH，m)，6.82(lH，s)，7.33~7.36(lH，m)，7.51(lH， s)，7.45~7.47(2H，m)，7.60~7.63(lH，m)，7.83~7.84(lH，d，J = 5.0Hz)，8.24(lH，s)， 8.46~8.48(lH，d，J = 10.0Hz)，8.64~8.68(2H，m)。
[0032] HPLC:98.2%。
[0033] HPLC 的条件：
[0034] 高效液相色谱仪配备紫外检测器
[0035] 色谱柱:普通C18柱
[0036] 检测波长：276nm
[0037] 柱温：30 °C
[0038] 进样量：10μ1
[0039] 流动相：以0.1 %三乙胺-30mM磷酸二氢钾（用磷酸调节pH值至2.5)为流动相A，乙 腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
[0040] 流速为每分钟1.0ml
[0041]
[0042] 实施例2:色瑞替尼（1)的合成
[0043] 向醋酸（1000.0ml)中加入5(200.0g)和二氧化铂(8.2g，0.1eq)，控温至50°C，氢气 40psi，保温搅拌至不再吸收氢气，过滤，滤液滴入5000ml水中，室温搅拌析晶4h，过滤，滤饼 与40~50 °C减压干燥4h，滤饼用异丙醇和水重结晶，干燥，得到180.0g标题化合物（1)(收率 为 89%)。
[0044] iH-NMRGOOMHz，d6-DMS0): 1 · 16~1 · 17(6H，d)，1 · 22~1 · 23(6H，d，J = 5.0Hz)，1 · 50 ~1.63(4H，m)，2.13(3H，s)，2.61~2.66(4H，m)，2.71~2.75(lH，m)，3.44~3.49(lH，m)， 4.52~4.57(lH，m)，6.82(lH，s)，7.33~7.36(lH，m)，7.51(lH，s)，7.60~7.63(lH，m)，7.83 ~7.84(lH，d，J = 5.0Hz)，8.24(lH，s)，8.46~8.48(lH，d，J = 10.0Hz)。
[0045] HPLC:99.5%〇
[0046] HPLC 的条件：
[0047] -高效液相色谱仪配备紫外检测器 [0048]-色谱柱:普通C18柱
[0049] -检测波长:276nm
[0050] -柱温:30。。
[0051] -进样量：10μ1
[0052] -流动相：以0.1 %三乙胺_30mM磷酸二氢钾（用磷酸调节pH值至2.5)为流动相A，乙 腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
[0053] 流速为每分钟1.0ml
[0054]
【主权项】
1. 一种蛋白激酶抑制剂的合成方法，其特征在于：以2-(异丙基磺酰基)苯胺、2，4，5-三 氯啼啶及5-甲基_2_异丙氧基-4-(4-(?啶基)苯胺为起始原料，一锅法发生反应，制备得到 5-氯-N4-[2-[(l-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基） 苯基]-2,4-嘧啶二胺;5在二氧化铂的催化下加氢还原，得到最终化合物色瑞替尼。
【专利摘要】本发明涉及一种蛋白激酶抑制剂的合成方法，以2-(异丙基磺酰基)苯胺、2，4，5-三氯嘧啶及5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-吡啶基)苯胺(4)为起始原料，一锅法发生反应，制备得到5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；在二氧化铂的催化下加氢还原，得到最终化合物色瑞替尼。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105646452
【申请号】
【发明人】程刚
【申请人】北京康立生医药技术开发有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月24日