依鲁替尼晶型g及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及依鲁替尼的晶型，以及晶型的制备 方法和用途。
【背景技术】
[0002]依鲁替尼（1131'111:;[11；[13)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(81'10抑制剂的首创新 药，由美国Pharmacyclics公司和强生公司联合研制，商品名为Imbruvica，其化学名称为： l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构式如下·
依鲁替尼通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可 逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迀移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。 2013年11月，美国食品药品管理局(FDA)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌一套 细胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。
[0003] 2013年美国Pharmacyclics公司申请的专利W02013/184572公开了依鲁替尼的六 种晶型，其中晶型D为甲基异丁基酮溶剂化物，晶型E为甲苯溶剂化物，晶型D为甲醇溶剂化 物，均不适合于药用制剂。其余三种晶型中，根据W02013/184572报道了晶型B吸湿性比较 大，相比之下晶型A不容易吸湿，没有报道晶型C的稳定性和溶解性数据。因此，六种晶型中， 只有晶型A适合药用制剂，其报道的晶型A有三种制备方法:方法一是将依鲁替尼无定型物 悬浮于10倍体积的有机溶剂中，在振荡器中加热至50°C，振荡1小时，再加入30倍体积的有 机溶剂，再次加热至50°C振荡1小时，然后以O.rC/min的速率冷却至0°C，过滤，得到的固体 为晶型A，滤液通过针孔缓慢蒸发也得到晶型A。此种方法操作繁琐，而且因为有机溶剂用量 为40倍，所以第一次过滤得到的产品收率低，而虽然从滤液中也可获得产品，但耗时太长； 方法二是将依鲁替尼无定型物悬浮于1-10倍体积的有机溶剂中，然后密封反应瓶，在熟化 室中密封5天，过滤得到晶型A。此种方法同样耗时过长，并需要特殊设备;方法三是将依鲁 替尼加热溶解于10倍体积的甲醇中，保温下加入水，再升温，然后冷却至室温并继续搅拌16 小时，得到晶型A，收率为80%。此种方法的操作繁琐，操作中有反复的升温和降温，生产过 程不好控制。
[0004] 苏州晶zsrCN104327085A公开了另外一种晶型A(下面称为晶型A')，其报道的制备 方法有三种:方法一，将依鲁替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烷的混合溶液中，在室温下以每 分钟750转的速度搅拌得到晶型A'，如此高转速的搅拌工业化实施很困难;方法二，将依鲁 替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烷的混合溶剂中，并以〇.l°C /min的降温速度从50°C降到5 °(：得到晶型A，这样精密的降温速度很难控制;方法三，将依鲁替尼粗品溶解在丙酮中，再缓 慢加入正庚烷，并在每分钟1 〇〇〇转的转速下搅拌1天得到晶型A，这个方法比方法一要求的 转速更高，工业化更难实现。且已有报道发现在重复这些方法时，重现性差，稍微控制不好 就会得到W02013/184572公开的晶型A。此外，现有剂型水溶性小，口服吸收生物利用度较 低。
[0005] 因此，本领域亟需研发新的晶型，要求制备方法简单，热稳定性好，吸湿性低，可规 模化生产。
【发明内容】
[0006] 针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种依鲁替尼的新晶型G，制备方法简 单可控，可规模化生产，热稳定性好，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。
[0007] 本发明所述的依鲁替尼的晶型G，其特征在于，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在5·0±0·2°，7·3±0·2°，10·1±0·2°，12·0±0·2°，13·2±0·2 °， 17.1±0.2 °，19.5±0.2 °，20.8±0.2 °，22.3±0.2°，24.3±0.2°，27.4±0.2°，31.2± 0. 2°处有衍射峰。
[0008] 进一步地，所述的晶型G，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0 ±0.2°，6.8±0.2°，7.3±0.2°，10.1±0.2°，12.0±0.2°，13.2±0.2 °，14.0±0.2 °，15.0 ±0.2 °，17·1±0·2 °，19·5±0·2 °，20·8±0·2 °，21·9±0·2°，22·3±0·2°，23·4±0·2°， 24·0±0·2。，24·3±0·2。，25·1±0·2。，27·4±0·2。，31.2±0.2。处有衍射峰。
[0009] 所述晶型的制备方法：依鲁替尼无定型物加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液中，搅 拌12小时，加入水，继续搅拌2小时，过滤，加热干燥的同时进行研磨得晶体G。
[0010] 所述依鲁替尼与混合溶液的比例为lg: l〇ml。所述乙酸乙酯和甲醇的体积比为2: 1。 所述水的加入体积同混合溶液的体积。
[0011] 本发明还提供一种药物组合物，包括所述晶型G及药学上可接受的赋形剂。
[0012] 本发明还提供一种药物组合物，包括所述晶型G与第二药理活性物质的组合。
[0013] 本发明所述的晶型制备过程所涉及的溶剂廉价，条件温和，操作简单，具有良好的 可控性和可重现性，且制备得到的晶型具有极好的稳定性，HPLC纯度高达99%以上，不会出 现转晶现象。此外，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。
【附图说明】
[0014] 图1为本发明所述的晶型G的X-RPD图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0016] 实施例1 依鲁替尼无定型物log加入100ml乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(异丙醇和甲醇的体积比 为2:1)中，加热至回流使溶解，溶解后搅拌10小时，加水100ml，搅拌2小时，过滤，加热干燥 的同时进行研磨得晶体G，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射如图1所示， 册1^(：纯度为99.92%。
[0017] 关于实施例1制备的晶型的测定： 1. 稳定性试验 取实施例1制备得到的依鲁替尼晶型G样品放置在35°C的条件下，考察在放置1个月、3 个月、6个月的稳定性，试验结果见表1。（具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010 版第二部附录XIX C的方法;纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D 的方法） 表1依鲁替尼晶型G的稳定性试验结果_^_ 2. 溶解度测定
分别量取1 〇ml的介质(水、0.01 mo 1/L HC1溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中， 加入过量的依鲁替尼晶型G，将西林瓶密封置37°C水浴恒温搅拌1小时，经0.45μπι滤膜过滤， 取续滤液在284nm的波长处分别测定吸光度，结果见表2。
[0018] 表2依鲁替尼晶型G在不同介质中的溶解度比较(μg/ml)
3. 溶出度测定 将依鲁替尼晶型G过80目筛，称取过筛后粉末10mg，按照《中国药典》2010年版二部附录 XC第二法（桨法)装置，溶出介质分别为500ml水，转速1 OOrpm，温度37 °C。分别于10、15、30、 45、60、90min取样3ml，并及时补液3ml，样品过0.22μπι滤膜，进样于HPLC，计算溶出度。结果 见表3。
[0019] 表3依鲁替尼晶型G在水中的溶出百分量/%_
【主权项】
1. 依鲁替尼的晶型G，其特征在于，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射 (X-RPD)在5.0±0.2。，7.3±0.2。，10.1±0.2。，12.0±0.2。，13.2±0.2。，17.1±0.2。， 19·5±0·2。，20·8±0·2。，22.3±0.2。，24.3±0.2。，27.4±0.2。，31.2±0.2。处有衍射 峰。2. 根据权利要求1所述的依鲁替尼的晶型G，其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表 示的X-射线粉末衍射在5·0±0·2°，6·8±0·2°，7·3±0·2°，10·1±0·2°，12·0±0·2°，13.2 ±0.2 °，14.0±0.2 °，15.0±0.2 °，17.1±0.2 °，19.5±0.2 °，20.8±0.2 °，21.9土 0.2°，22.3±0.2°，23.4±0.2°，24.0±0.2°，24.3±0.2°，25.1±0.2°，27.4±0.2°，31.2土 0.2°处有衍射峰。3. 依鲁替尼的晶型G的制备方法，其特征在于，依鲁替尼无定型物加入乙酸乙酯和甲醇 的混合溶液中，搅拌12小时，加入水，继续搅拌2小时，过滤，加热干燥的同时进行研磨得晶 体G 〇4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述依鲁替尼与混合溶液的比例为lg: 10ml 〇5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述异丙醇和甲醇的体积比为2:1。6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述水的加入体积同混合溶液的体积。7. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述真空干燥温度为40度。8. -种药物组合物，包括权利要求1所述晶型G及药学上可接受的赋形剂。9. 一种药物组合物，包括权利要求1所述晶型G与第二药理活性物质的组合。
【专利摘要】本发明公开依鲁替尼的晶型G，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-？射线粉末衍射(X-RPD)？5.0±0.2°，7.3±0.2°，10.1±0.2°，12.0±0.2°，13.2±0.2？°，17.1±0.2？°，19.5±0.2？°，20.8±0.2？°，22.3±0.2°，24.3±0.2°，27.4±0.2°，31.2±0.2°处有衍射峰。本发明所述的晶型G制备过程所涉及的溶剂廉价，条件温和，操作简单，具有良好的可控性和可重现性，且制备得到的晶型具有极好的稳定性，HPLC纯度高达99%以上，不会出现转晶现象。此外，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。
【IPC分类】A61K31/519, C07D487/04, A61P35/02
【公开号】CN105646499
【申请号】
【发明人】孙霖
【申请人】孙霖
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月1日