一种稳定的泰利霉素化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泰利霉素化合物及其制备方法，本发明 还涉及使用这种化合物的组合物，及使用这种化合物的组合物治疗疾病中的应用。
【背景技术】
[0002] 泰利霉素为第一个获准应用于临床的酮内酯类药物，体外试验显示对呼吸道病原 菌，包括耐青霉素和大环内酯类/氮环类肺炎链球菌具有良好活性。半衰期长，社区获得 性感染每天只需口服给药1次。替利霉素为CYP3A4的底物，能够抑制CYP3A4代谢的药物。 轻中度消化道不良反应发生率较高。对照试验证明，替利霉素治疗社区获得性肺炎、急性 副鼻窦炎、慢性支气管炎急性加剧和咽喉炎等所取得的临床和病原有效率与现有抗菌药物 近似甚至更好，尤其是对耐青霉素和红霉素肺炎链球菌引起的呼吸道感染也可能取得良 好疗效。泰利霉素的作用机制与大环内酯类相似，即与细菌核糖体50S亚单位结合，并终 止其蛋白合成，为一用于治疗对大环内酯类耐药细菌感染的新型大环内酯类药物。泰利霉 素含有1、12环氨基甲酸盐，与红霉素 A和芳香烃或芳香丙烯链的2个羟基团连接，其在体 外抗菌活性与新型大环内酯类相同甚至更强，对多种病原核糖体的结合力比大环内酯类强 6~10倍。泰利霉素(每日800mg 口服剂量）已经获准用于治疗18岁以上的轻中度社区获 得性肺炎（CAP)、慢性支气管炎急性发作（AECB)、急性鼻窦炎以及A组β链球菌引起的扁 桃体炎/咽炎患者，12岁以上不能使用β-内酰胺类抗生素治疗的病人也可替代使用该 药。泰利霉素不仅对耐药的肺炎链球菌有效，而且比目前使用的抗生素更容易耐受，安全性 也更高。III期临床研究显示，报道最多的泰利霉素相关药物不良反应包括腹泻、恶心、头晕 和呕吐。泰利霉素对上下呼吸道感染都非常有效，包括那些耐药致病菌引起的感染由每日 一次的短程治疗也可见显著疗效。泰利霉素属大环内酯一林可霉素一链阳性菌素（MLSb)类 抗生素。体外实验(与实际临床情况未必相关)资料显示，Ketek通过结合核糖体的两个不 同位点、抑制核糖体的蛋白装配来减少细菌繁殖必需的蛋白合成而发挥其抗菌作用。上市 情况欧洲委员会于2001年7月授权允许泰利霉素投入市场。该药获准用于治疗社区获得 性上下呼吸道感染，包括那些对常用抗生素耐药的细菌感染。泰利霉素也在墨西哥投入使 用。
[0003] 其结构式为：
泰利霉素在有效性上具有极大的优势，但在研究过程中，重复现有文献记载的方法，得 到的泰利霉素杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的泰利霉素，具有的优点：纯度高， 最大杂质小于1%。；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
【发明内容】
[0004] 本发明的一个目的，公开了一种泰利霉素化合物晶体。
[0005] 本发明的另一个目的，公开了泰利霉素化合物晶体的制备方法。
[0006] 本发明的又一个目的，公开了包含泰利霉素化合物晶体的药物组合物。
[0007] 本发明还公开了泰利霉素化合物晶体在制备治疗感染类药物中的应用。
[0008] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0009] 本发明提供了一种泰利霉素化合物， 该泰利霉素化合物晶体，采用D/Max-2500. 9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )，d值和相对强度如下。
[0010] 本发明中2 Θ值的测定使用光源，精度为±0. 2°，因此代表上述所取的值允许有 一定合理的误差范围，其误差范围为±0. 2°。
[0011] 本发明的另外一个目的，泰利霉素化合物晶体的制备方法。
[0012] 本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的泰利霉素晶体的关系，通过将 泰利霉素在丙酮一水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本发明泰利霉素化合物晶体 的制备方法。
[0013] 具体包括下列步骤：泰利霉素加入6_9倍(重量一体积比）丙酮一水=2_3 :4. 5_6 的混合液中，加热至60°C -80°C，趁热过滤，降温至35-40°C，保温3-4小时，然后再降温至 25°C -30°C，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
[0014] 该方法重复性好，放大到中试规模，光学纯度和晶型均能很好重现。
[0015] 本发明的又一个目的，提供了包含泰利霉素化合物晶体与一种或多种药学上可接 受的载体组成的泰利霉素的组合物。
[0016] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂 结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
[0017] 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物）的量可以根据患者 的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节，活性化合物的量范围为组合物的1 %~20% (重量)。
[0018] 本发明还提供了泰利霉素化合物在制造治疗感染类药物中的应用。
[0019] 稳定性试验 发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60°C ±2°C)、强 光照射（4500LX±5001x)，高湿（92. 5%，RH)考察指标为外观，含量及有关物质。
[0020]
结果：在强光、高温、高湿条件下从0 -10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学 稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
[0021] 在40°C，不同相对湿度（RH)条件（75%，92. 5%)下，本发明化合物晶体中水分的测 定：
结果：在40°C，不同相对湿度（RH)条件（75%，92. 5%)下，水分保持恒定，说明稳定性良 好，适合药物制剂的制造及长期储存。
[0022]
【具体实施方式】： 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发 明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
[0023] 实施例1 在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入300克泰利霉素和2700ml的丙 酮一7jC(2:4. 5)混合液，开动搅拌，加热升温至75°C，待全部溶清，趁热过滤。降温至35°C， 保温3小时；然后，降温至25°C，保温4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述泰利 霉素化合物晶体276. 1克，光学纯度99. 88%。溶剂残留检测符合要求。
[0024] 使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结 合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合 物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
[0025] 实施例2 含有泰利霉素化合物的片剂 处方：泰利霉素化合物300克，乳糖50克，微晶纤维素260克，羧甲基淀粉钠50克，硬 脂酸镁5克，蒸馏水适量，制成1000片。
[0026] 工艺：将泰利霉素化合物粉碎，过60目筛，与其他物料混合后用蒸馏水制软材，16 目筛制粒，置干燥箱中于40-45°C干燥，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。
【主权项】
1. 式I所示泰利霉素的化合物，(I) 所述泰利霉素化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下 列2 0衍射角和相对强度I/I。：2 0衍射角的误差为±0.2。2. 权利要求1所述泰利霉素化合物晶体的制备方法，通过将泰利霉素在丙丽一水溶 液中加热溶解，然后分阶段降温得到。3. 按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤；泰利霉素加入6-9倍(重量一体 积比)丙丽一水=2-3 ;4. 5-6的混合液中，加热至6(TC -8(TC，趁热过滤，降温至35-4(TC，保 温3-4小时，然后再降温至25 C -3(TC，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。4. 一种含有权利要求1所述的泰利霉素化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载 体组成的泰利霉素的组合物。5. 权利要求4所述的泰利霉素化合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制 剂。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及泰利霉素化合物及其制备方法，本发明得到的泰利霉素化合物，具有的优点：纯度高，稳定性好，在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
【IPC分类】A61P31/04, C07H1/06, A61K31/706, C07H17/08
【公开号】CN105646622
【申请号】
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月11日