非罗考昔的一种制备方法
【专利摘要】非罗考昔的一种制备方法，涉及化学合成方法技术领域，特别是一种合成非罗考昔的新方法。本发明采用苯甲硫醚为原料，依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制得非罗考昔。相对于传统工艺，本发明后处理过程简单，不需要柱色谱分离，而且产率较高，成本较低，适合工业化生产。
【专利说明】
非罗考昔的一种制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学合成方法，特别是一种合成非罗考昔的新方法。
【背景技术】
[0002] 非罗考昔是一种兽用非留体抗炎药，通过选择性抑制环氧合酶-2(C0X-2)介导的 前列腺素合成产生解热、镇痛、抗炎的功效。C0X-2是环氧化酶的一种亚型，主要负责合成前 列腺素，调控疼痛、炎症以及发烧。选择性抑制C0X-2可以有效缓解骨关节炎疼痛。经Π )Α批 准，非罗考昔目前可以用于治疗马类骨关节炎以及由临床手术引起的急、慢性疼痛和炎症。 与其他兽用非留体抗炎药不同的是，非罗考昔能够高选择性地抑制C0X-2,一经口服，迅速 吸收。因此，具有非常高的实际应用价值。目前关于非罗考昔的合成报道还很少，主要有： US6020343A、W09716435A1、US5981576A、CN104803956A 四篇文献，但其中关键步骤的可重复 性较差而且收率不高。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是为了提供一种操作简单、收率较高、成本较低、可重复性较好的合 成非罗考昔的方法。
[0004] 本发明以苯甲硫醚为起始原料，依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、 环合反应制备非罗考昔。相对于传统工艺，本发明后处理过程简单，不需要柱色谱分离，而 且产率较高，成本较低，适合工业化生产。
[0005] 本发明所述氧化反应溶剂为叔丁醇和三氯甲烷的混合溶剂，所用氧化剂为过氧单 磺酸钾。
[0006] 本发明所述氧化反应温度为40~50°C，反应时间为24~30小时。
[0007] 本发明所述酯化反应温度为-10~20°C，反应时间为30~48小时。
[0008]本发明所述环合反应投料顺序为先混合DBU和原料，然后再加入三氟乙酸异丙酯。
[0009] 本发明所述环合反应后处理操作为将反应液直接倒入水中，析出晶体，过滤得产 物。
【具体实施方式】
[0010] (1)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮的制备
[0011] 将AlCl3(2.0g)溶于氯仿（12mL)，搅拌降温至-10°C，滴加异丁酰氯（1.7mL)，搅拌 溶解，滴加苯甲硫醚(1.24g)，滴毕反应约1.5小时。TLC监测，反应结束。加水淬灭，分出有机 相。有机相依次用饱和NaHCO 3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得 无色液体，倾倒在结晶皿中，自然挥干得白色固体，收率99%。500MHz，⑶Cl 3)δ8.11 (d，J = 8.1Hz，2H)，7.24(d，J = 8.1，2H)，3.49(m，lH)，2.55(s，3H)，1.18(d，6H).
[0012] (2)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮的制备
[0013] 将上一步产物（0.4791g)溶于环己烷和乙酸乙酯混合溶剂中（l:l，5mL)，搅拌溶 解。30 °C下滴加 IO %液溴(0.02mL)，待酒红色褪去，继续滴加剩余液溴(O . I ImL)，滴毕反应 至TLC监测反应结束。反应液依次用水(2 X4mL)、饱和NaHCO3水溶液(2 X 4mL)、NaCl水溶液 (2 X 4mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得淡黄色液体，收率87 %。1H-NMR (500MHz，CDCl3)S8.11(d，J = 8. IHz，2H)，7.24(d，J = 8.1，2H)，2.51(s，3H)，2.03(s，6H).
[0014] (3)2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮的制备
[0015] 将上一步产物（0.3170g)溶于叔丁醇（3mL)和三氯甲烷（3mL)，降温至0°C，滴加 OXONE的水溶液（1.06g OXONE溶于IOmL水）。滴毕于40~50°C反应24~30小时。TLC监测，反 应结束。用EA(6mL)稀释反应液，分出有机相，水相用EA( 3 X 3mL)萃取，合并有机相，无水 Na2S〇4干燥，过滤，旋干得白色固体，收率82 %。咕-匪以500MHz，CDCl3) δ8 · 25 (d，J = 8 · IHz， 2H)，8.02(d，J = 8.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.03(s，6H).
[0016] (4)2-环丙甲氧基乙酸[I，1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯的制备 [0017] (TC下将NaH(0.42g)加入到无水THF(12mL)中，搅拌形成悬浮液。缓慢滴加环丙甲 醇（1.35mL)，滴毕回流3小时。加入氯乙酸钠（1.413g)，继续回流搅拌约8.5小时。冷至室温， 加水（ImL)淬灭。用2N HCl调pH至2,用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过 滤，旋干得1.59g红褐色油状物。（不经纯化直接用于下一步）
[0018]向干燥的三颈瓶中加入环丙甲氧基乙酸(0.2521g)，用无水乙醇(8.9mL)溶解，加 入2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮(0.2915g)和N，N-二异丙基乙胺(0.04mL)，于-10~20 °C反应30~48小时。TLC监测，反应结束。加入晶种，低温析晶。过滤，滤饼依次用20 % 乙醇（2 X IOmL)、水（3 X IOmL)、20%乙醇（2 X IOmL)、乙醚（2 X IOmL)洗涤。滤饼自然干燥得 白色绒毛状固体，收率83%。1!1-匪1?(30010^，0)(：13)58.14((1，1 = 8.5!^，2!1)，7.99((1，了 = 8·6Hz，2H)，4.00(s，2H)，3· 19(d，J = 7·OHz，2H)，3.07(s，3H)，1.76(s，6H)，1.05-0·93(ι?， lH)，0.51(m，2H)，0.15(m，2H).
[0019] (5)3-(环丙甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-2(5H)_咲喃酮的制备
[0020] 氩气保护下，将上一步产物(0.1061g)、DBU(0.09mL)溶于DMF(5mL)。搅拌均匀，加 入三氟乙酸异丙酯（0.05mL)，升温至80~100°C反应10~13小时。TLC监测，反应完全。冷至 室温，倒入水（15mL)中，析出白色晶体，过滤，自然干燥得白色绒毛状晶体，收率了了％。 1!!-NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.02(d，J = 8.5Hz，2H)，7.96(d，J = 8.5Hz，2H)，4.06(d，J = 7.3Hz， 2H)，3.27(s，3H)，1.59(s，6H)，l.15-1.06(m，lH)，0.53-0.47(m，2H)，0.26-0.20(m，2H).
[0021] 本发明的反应式如下：
【主权项】
1. 制备非罗考昔的一种方法，其特征在于以苯甲硫醚为起始原料，依次经酰化反应、溴 代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制备非罗考昔。2. 根据权利要求1所述制备非罗考昔的方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 酰化反应：以三氯化铝为催化剂，将苯甲硫醚和异丁酰氯反应生成2-甲基-1-(4-甲 硫苯基)-卜丙酮； 2) 溴代反应:在环己烷和乙酸乙酯混合溶剂中，用液溴与2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮反应生成2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮； 3) 氧化反应:在叔丁醇和三氯甲烷中，用过氧单磺酸钾(OXONE)氧化2-甲基-1-(4-甲硫 苯基)-2_溴-1-丙酮，反应生成2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮； 4) 酯化反应:先用环丙甲醇和氯乙酸钠经Williamson合成法制备环丙甲氧基乙酸。然 后将环丙甲氧基乙酸、2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮和N，N-二异丙基乙胺混合， 反应生成2-环丙甲氧基乙酸[1，1_二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯； 5) 环合反应:先混合DBU和2-环丙甲氧基乙酸[1，1_二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代 乙基]酯，然后再加入三氟乙酸异丙酯，于80~100°C下反应10~13小时制得3-(环丙甲氧 基)-5，5-二甲基-4-( 4-甲磺酰苯基)-2 (5H)-呋喃酮，即非罗考昔。3. 根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述氧化反应溶剂为叔丁醇 和三氯甲烷的混合溶剂，所用氧化剂为过氧单磺酸钾。4. 根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述氧化反应温度为40~50 。(：，反应时间为24~30小时。5. 根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述酯化反应温度为-10~20 °C，反应时间为30~48小时。6. 根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述环合反应投料顺序为先 混合DBU和原料，然后再加入三氟乙酸异丙酯。7. 根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述环合反应后处理操作为 将反应液直接倒入水中，析出晶体，过滤得产物。
【文档编号】C07D307/60GK105859664SQ201610296598
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月3日
【发明人】戴振亚, 徐沛, 陈胜新, 余秋涵, 赵云德
【申请人】中国药科大学