专利名称：立方液晶组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及通过水合作用制备可形成立方液晶颗粒的粉末。
背景技术：
能够有助于活性物质通过控制释放进行目标输送的材料是非常有价值的。理想的情况是，输送装置对于活性物质具有高溶解性、坚固的密封度以避免在加工、储存和使用过程中发生泄漏，并且该输送装置的价格便宜，可灵活用于多种活性物质和输送方法。目前，囊泡或脂质体(分散的薄层状液晶颗粒)可用于储存和输送活性物质。但是，脂质体不是持久稳定的结构。
脂质体输送的可替换物包括三种形式的立方液晶相材料(前体、块状和颗粒(即立方体))。前体材料通常是液体，形成相应于稀释物的立方相。块状和粒状形式的立方相是粘性的各向同性的凝胶状物质，通常在它的结构中含有一种活性组分，比如药物。Landh在美国专利5,531,925中描述了通过冷冻干燥含有蛋白质的立方相颗粒来制备粉末前体的方法。但是，需要用于形成立方凝胶颗粒的单酸甘油酯和高剪切分散体的天然粘性使这类粉末难以加工，因为它们有结块倾向。另外，这些类型的粉末在水合作用下不一定能保持胶态稳定。另外，对于大规模生产，冷冻干燥方法的成本大大高于喷物干燥技术。最后，Landh没有讨论用包囊密封材料来包囊化单酸甘油酯。据信，包囊化对形成没有粘性的粉末来说是必要的，这些粉末在水合作用下形成胶态稳定的立方液晶颗粒。
另外，在甘油一油酸酯的完全水合形成一个块状或颗粒分散体形式的立方相后，将立方相施用于目标环境，比如人体组织。活性物质可以用一种控制释放方式从立方相分散出去，从而得到复合内部双连续结构。典型地通过块状立方凝胶的高能量分散，然后通过大量加入最多达12％w/w的聚合物进行凝胶稳定，从而制得立方相颗粒，参见Gustafsson等人的“Submicron particles ofReversed Lipid Phases in Water Stabilized by a Nonionic AmphiphilicPolymer，”Langmuir，13，6964-71(1997)，该公开内容引入本文以供参考。这类方法需要大量的水和能量的输入，因而限制了使用这些颗粒的配方的灵活性。
Leser在WO 99/47,004中公开了一种含水或速溶粉末形式的食品组分，含有可形成立方、层状或六角型结构的单酸甘油酯，以包囊化或结合该食品组分。Leser主要关注食品组分与液晶材料的包囊化。但是，Leser没有公开粉末配制物中水溶助长添加剂的使用以避免在干燥时形成立方液晶凝胶。并且，Leser没有公开可形成立方液晶颗粒的粉末前体，这些颗粒在水合作用下立即达到凝胶稳定状态。
Yuan在WO 00/23,517中公开了一种高度直链淀粉乳化剂(单酸甘油酯)组合物，可形成一个配合物，用于食品和饮料领域。这个配合物用于将脂肪包括到食品配方中，而不是生成液晶颗粒。粉末、凝胶和糊剂形式已被公开，用于食品性质调整，而不是用于控制释放或药物应用。Yuan没有公开使用水溶助长剂来避免在干燥粉末时形成液晶。
Nickel在WO 96/03,056中公开了包合配合物的制备，用于将脂肪和油输送至食品产物中，形成乳液。此外，Nickel没有公开液晶颗粒的控制释放或水溶助长剂的使用。
Szoka在美国专利5,811,406中公开了冷冻干燥粉末，它能形成络合有DNA和其它生物蛋白质的“脂质”或层状液晶脂质体。该粉末可用于输送生物活性物质至呼吸道，然后水解形成层状脂质体，以输送生物活性物质到相邻的细胞。虽然甘油一油酸酯被指定作为表面活性剂，用于形成脂质体，但它仅与其它表面活性剂结合，不用于形成立方相。立方液晶颗粒比脂质体更坚固(不降解)，结构上也与之不同。
Guerin在WO 97/15,386中公开了通过喷物干燥无立方相的油包水乳液来形成含有液相活性组分的清洁剂颗粒。这些粉末水合后不产生凝胶稳定的颗粒，而是形成一种清洁剂溶液。另外，Guerin没有公开其它的起始液体，比如各向同性的溶液和液晶物质，也没有使用包囊化合物。
Anderson在WO 99/12,640中公开了双连续的立方液晶颗粒，它们用固体液晶材料(即金属)涂覆作为控制输送和摄取装置，可以通过除去涂层来起作用或是具有多孔的涂层。但是，这些颗粒的局限在于其孔内具有纳米结构的液体或液晶材料(比如一个完全水解的双连续立方相)。另外，没有提到使用可溶解并提供胶态稳定效果的封装剂或使用水溶助长剂来协助进行喷雾干燥过程。
最后，Yajima等人在WO 96/34,628中公开了一种具有不愉快味道的药物、胃内的聚合物溶液和单酸甘油酯晶体。没有使用不饱和的单酸甘油酯、甘油一油酸酯，而仅使用了饱和的硬脂酯酸甘油酯。另外，没有公开双连续的立方或立方杂化的液晶结构。
在本发明中，“两性物质”表示带有亲水和疏水(亲脂性的)基团的分子。两性物质通常在含水体系中自发地自我结合，形成多种聚集体。典型地，但是非限制性地，聚集体包括层状相、六角形相和立方相。这些相是热动力稳定的。这些相中的长程序列，结合了短程序列的液状性质，被称为“液晶相”。
立方凝胶前体近晶状液晶相(即，块状立方液晶凝胶和立方液晶凝胶颗粒的分散体)可由包括两性分子比如脂质和极性液体的前体形成。立方液晶凝胶相结构可相应于某些条件而形成，比如温度变化或前体的稀释。在一些情况下，立方凝胶前体仅在特殊应用时才形成块状立方液晶凝胶。例如，前体已用于止汗药中，当前体接触到汗(盐水)，就会形成不溶于水的液晶相。所得的块状液晶凝胶具有立方或六角形的液晶结构，它阻塞了毛孔。前体也已应用于输送治疗剂来治疗牙周病，例如通过将包括单酸甘油酯和一种活性成分的前体放置到一个储蓄器，比如牙周袋。在接触到唾液时，前体形成块状立方液晶凝胶，然后提供治疗剂的控制释放。
但是，在这些应用中，需要某种不受控制的刺激(比如出汗或分泌唾液)以使前体形成块状立方液晶凝胶。另外，前体通常不是粉末，而是液体。有时可能很难控制块状立方液晶凝胶的性质。另外，直接从前体形成粒状立方液晶凝胶是非常困难的。因此，需要提供一种基本脱水的前体，它可以直接形成块状或颗粒立方液晶凝胶。另外还需要提供一种方法以使用前体来制备具有可控性质的块状和颗粒立方液晶凝胶。
块状立方液晶凝胶液晶相具有不同的亲水和疏水区域，这使得它们能够溶解或分散水溶性的、油溶性的和两性的化合物。液晶相是高度有序的结构，它们限制了所加组分的扩散，从而使它们可用于控制释放。立方液晶相可制备成糊剂，由于它们的流变学特性，可专门用作输送工具。立方液晶相还有一个优点，即它们具有机械坚固性，能够耐物理降解。
预先制备的块状立方液晶凝胶(即，在给药之前，而不是就地)也可用作药物材料的控制释放储蓄器。但是，由于原料的性质和凝胶本身的流变学特性，块状立方液晶凝胶有时可能难以制备。生成立方液晶相的类脂，比如单酸甘油酯，在室温下典型地为蜡状固体。因此，块状立方液晶凝胶通过高温平衡、或经过多小时平衡、或两者兼备来制备，因为通过固体类脂来输送水是很慢的。在高温下需要很长的保持时间以制备块状立方液晶凝胶的方法既不经济，也不具有商业实用性。因此，需要进一步提供易于商用的方法，以在相对低的温度(例如室温)和在相对短的时间内(比如在几分钟内)来制备块状立方液晶凝胶。
块状立方液晶相是高粘性的固体状凝胶，由于混和与均匀分布方面的问题，它们难以制得大量分散的立方液晶相颗粒。需要输入高能量，以能够降解液晶结构。例如，高能量输入过程，比如那些使用高剪切力的方法，可物理降解液晶结构。高能量输入方法，比如那些使用高温的方法，可以化学降解形成液晶结构的化合物。另外，高能量输入过程是昂贵的，需要更精确的控制和维护费用。因此，需要提供来制备立方液晶相材料的方法，该些方法比包括块状固体处理的方法更经济和更有效。
分散的立方液晶凝胶颗粒层状相具有双层片结构。当层状相分散在过量的水中时，层状相可形成囊泡和脂质体。“囊泡”表示一个由双层两性分子组成的密闭壳体。“脂质体”表示由一个以上的双层两性分子组成的密闭壳体。囊泡和脂质体可以是球形的、椭圆形的或不规则形状，但是，球形壳体是最稳定的。
囊泡和脂质体有一个缺陷，即它们是非平衡状态，这表示它们必然会降解。另外，制备囊泡和脂质体相对昂贵，对于应力引起的破坏，它们比立方液晶颗粒更易破碎。因此，需要提供一种稳定的、经济的替换物来代替囊泡和脂质体。
块状立方液晶凝胶也可以分散形成颗粒。立方液晶相的分散颗粒在结构上不同于囊泡和脂质体。分散的立方凝胶颗粒具有一个立方的或球形的外部结构，带有双连续的立方内部结构。双连续的立方内部结构具有不同亲水和亲脂的区域，这描述于S.Hyde等人的“The Language of Shape，Elsevier，Amsterdam”，1997，第205-208页中，该内容引入本文以供参考。
典型地，立方液晶凝胶颗粒通过均匀块状立方液晶凝胶在过量溶剂(即，水)中的破碎和分散而形成。破碎过程典型地在液相中进行，伴有稳定剂/碎化剂，比如多糖、蛋白质、两性的高分子和类脂、两性聚合物和两性化合物。破碎过程也需要使用高能量输入过程，通过例如高剪切研磨或超声处理。
破碎和分散固体和固体状物质，比如块状立方液晶凝胶，是比较困难的，超过很小的处理规模(例如，对于几克或更小的量级)就会变得不实用。这使得分散的立方凝胶的商业化规模生产昂贵而没有实用性。另外，高能量输入过程可以产生非平衡结构，比如囊泡和脂质体。因此，需要发展一种不需要破碎步骤的方法来生产分散的立方液晶凝胶颗粒。还需要提供一种方法，它通过用溶剂瞬时水合干燥粉末前体来形成立方凝胶颗粒。目前还没有方法用干燥粉末前体来形成立方液晶颗粒，所有的现有破碎和前体处理都利用了占较大含量的液体。
本发明的另一个目的是提供一种经济实用的方法以生产易流动的干燥粉末，通过与水接触，它们可易于制备商业规模量的胶态稳定的立方液晶凝胶颗粒分散体。
发明概述在本发明的一个非限制性示例性实施方案中，立方凝胶前体包括包囊化合物、能够形成立方液晶相的两亲物，和任选的一种溶剂。包囊化合物(A)、两亲物(B)和任选的溶剂(C)以相对质量分数存在，关系为1.0＝a+b+c，其中a是A的质量分数，b是B的质量分数，c是C的质量分数。而且，1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c＞0。另外，在一个表示A、B和C的相行为的相图上，a、b和c不在立方液晶相区域内。
本发明的另一个非限制性的示例性实施方案包括制备立方凝胶前体的方法。首先，包囊化合物溶解在一种溶剂中，并加入两亲物。然后，混和包囊化合物和两亲物。此方法规定这些步骤可以任何顺序进行。第三，雾化混合物。最后，干燥所得混合物。
附图简述
图1是根据本发明的优选方法制备粉末立方凝胶前体的的步骤流程图。
图2按照本发明的实施例1制备的立方凝胶前体的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图3是根据本发明的实施例1制备的立方凝胶颗粒的低温透射电子显微镜(TEM)图。
图4是根据本发明的实施例1制备的立方凝胶颗粒的低温透射电子显微镜(TEM)图。
图5是按照本发明的实施例2制备的立方凝胶前体的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图6是用于增加粒径的优选方法的步骤流程图。
发明详述贯穿整个公开内容参考了出版物和专利。所引用的全部美国专利引入本文以供参考。除非另有说明，本发明中所使用的所有分数、比值和百分数都是基于重量。除非另有说明，所有的测量都是在25℃下进行。
令人惊奇地发现，当包囊单酸甘油酯的可流动的干燥粉末加入到溶剂中后，可自动水合形成立方液晶和/或L3液晶和/或杂化立方/层状和/或立方/L3/层状液晶颗粒的胶态稳定的分散体，它们通过扩散或触发释放来释放活性物质。另外，在大规模生产过程中，通常更期望处理干燥粉末或粒状物质，而不是处理更稀释的液相产物。通过提供一种更浓缩的活性物质的形式，粉末避免了一个昂贵而低效的方面，即不需要输送大量的水。另外，当考虑干燥的粉末前体时，立方相可应用于很大范围的领域(例如，药物和疫苗的吸入输送)。
术语的定义和使用下面是本发明所用的术语定义的列表“两亲物”表示同时具有亲水和疏水(亲脂)基团的分子(例如，表面活性剂、类脂和聚合物)。
“块状立方凝胶”表示粘性的、结构上为各向同性的凝胶(透明、半透明或不透明)，其具有常态的或反向的立方液晶结构，对应于相图上立方液晶区域的组合物，该相图表示水溶助长剂、表面活性剂和溶剂的相行为。
“包囊化合物”表示一种至少部分形成围绕着两亲物或一个两亲物和活性试剂的包囊壳体或基体的物质。
“凝胶稳定”表示立方凝胶颗粒分散在一种溶剂中，使得颗粒经过一段时间也不会聚结、絮凝或凝聚。
“立方凝胶前体”表示经刺激作用后将形成立方液晶相的配制物。刺激作用可以是加入某种特定的物质，比如附加的水溶助长剂、两亲物或溶剂；去除某些特定的物质，比如一部分的水溶助长剂、两亲物或溶剂；使用外部场(包括但不限于，流体剪应力和电场)、改变温度、改变压力、加入盐、或改变含水体系的pH值。
“立方凝胶颗粒”表示分散形式的块状立方凝胶；技术上它们是处于平衡态或亚稳态的立方液晶凝胶，带有溶剂、各向同性的液相、L3相、薄层相、或其中两者的组合。
“凝胶”表示可流变的半固体系统。凝胶包括立方液晶物质，比如块状立方凝胶和立方凝胶颗粒的分散体。
“水溶助长剂”表示表面活性剂类型的分子(包括至少一个亲水基团和至少一个疏水基团)，其中该分子具有过短或极易溶解的疏水基团或极其难溶或过大的亲水基团而不能显示表面活性剂相性质。水溶助长剂在水中高度可溶且在溶液中不聚集(例如，胶束)。水溶助长剂溶解两亲物。在水溶助长剂和两亲物的混合物用溶剂稀释后，水溶助长剂不会阻止立方液晶相的形成。水溶助长剂增强了弱极性的和其它不溶于水的分子(比如油酸甘油酯)与水溶液的可混性，这个效果通常称为“盐溶”。水溶助长剂典型地以基本浓度存在(即，1％或更大)以显示上述水溶性。水溶助长剂在室温下可以是固体或是液体，可以是溶于水的或不溶于水的。
“L1”表示稀释液相。
“L2”表示浓缩的液相。
“L3”表示无序双连续液晶相(通常称为“海绵”)。
“类脂”表示中间分子量的任何两亲物，它含有脂族或芳族烃的基本部分。
“糊剂”表示局部施用的液体，优选用于动物(优选人)的皮肤，它的粘性增强到某点，在此点时可使流动由于未溶解和溶解的固体的存在而受到极大的限制。
“稳定剂”表示一种防止分散相的颗粒聚集、聚结和絮凝的试剂。稳定剂使分散的立方凝胶颗粒具有胶态稳定性。稳定剂包括聚合物、在颗粒表面上进行吸收的小颗粒、离子材料和吸附到颗粒表面上的液晶相。
“表面活性剂”表示在水中展现如下性质的两亲物(1)它减少界面张力，和(2)在低浓度下在溶液中自我聚集。
“热力学稳定”表示在最可能低的能量态的系统。
组合物本发明涉及立方凝胶前体、块状立方凝胶和立方凝胶颗粒及它们的制备方法。
立方凝胶干粉末前体立方凝胶干燥粉末前体包括(A)包囊化合物、(B)两亲物、和可任选地(C)溶剂。前体可任选地还包括(D)水溶助长剂、和/或(E)活性组分。优选直到粉末发生水合之后，前体才形成立方相凝胶。另一个选择性实施方案是活性成分(E)同时作为水溶助长剂和活性成分，从而把组分(D)和(E)结合起来。
包囊化合物组分(A)为包囊化合物。被包囊的粉末的结构不同于冷冻干燥的单酸甘油酯，当水合后它们可形成立方液晶颗粒。通常，任何多糖聚合物在干燥脱水后可作为包囊剂。疏水改性的淀粉是示例性的但非限制性的可包囊化合物，因为它们具有良好的成壳和乳化剂性质。示例性的但非限制性的可包囊化合物包括含有约21％至29％直链淀粉的小麦淀粉，和含有约24％直链淀粉的马铃薯淀粉。许多物质，比如环糊精、葡聚糖及它们的组合物也可以作为满意的可包囊化合物。另外的示例性的但非限制性的可包囊化合物包括多糖聚合物、带正电的表面活性剂、带负电的表面活性剂、疏水改性的聚合物、甘露糖、乳糖、酪蛋白、和Polxamer 407，及其组合物。
水溶助长剂组分(D)是一种水溶助长剂。水溶助长剂优选地能溶解两亲物。优选地，当立方凝胶前体在溶剂中充分分散后，水溶助长剂不阻止立方液晶相的形成。优选的水溶助长剂有利于在各向同性的液相中形成分散的凝胶颗粒。
适和的但非限制性的水溶助长剂包括低分子量醇、多元醇、脂肪醇乙氧基化物、衍生自单糖和多糖的表面活性剂、环氧乙烷和氧化丙稀的共聚物、脂肪酸乙氧基化物、脱水山梨糖醇衍生物、丁酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇400、二甲基亚砜、甲苯磺酸钠、烟酰胺、盐酸普鲁卡因、和乙二醇、丙二醇、甘油和聚甘油酯、咖啡因、丁酸钠、烟酰胺、盐酸普鲁卡因和它们的乙氧基化衍生物；乙二醇、链烷酸钠、链烷磺酸钠、间苯二酚、连苯三酚、盐酸对氨基苯酸(PABA hydrogen chloride)、对溴苯磺酸钠、异烟酸钠、4-吡啶甲酸(picolinate)钠、3-羟基-2-萘酚(napthlate)钠、二甲苯磺酸钠、肉桂酸钠、苯二璜酸钠、对甲苯磺酸钠、水杨酸钠、苯璜酸钠、苯甲酸钠、异丙基苯璜酸钠、丙二醇、甘油和聚甘油酯、咖啡因、丁酸钠、及其组合，以及其它在立方凝胶前体剂型领域的技术人员熟知的其它物质。
更优选的水溶助长剂包括甲醇、乙醇、1，4-丁二醇、及其混合物。不受理论的约束，据信水溶助长剂应具有足够的亲水性质，在其含量达到约10％时可形成立方液晶相。
本领域的技术人员能够确定某种化合物是否适合作为水溶助长剂，这包括制备一个包括待测用作水溶助长剂的化合物、所选两亲物和所选溶剂的组合物，并通过例如下面的实施例1所描述的方法使组合物达到平衡。如果组合物形成了立方相或与另一个相结合的立方相，那么这种水溶助长剂适用于本发明。如果组合物形成了立方相或与各向同性的液体结合的立方相，那么这种水溶助长剂是优选的。
偏振光显微镜法(PLM)可用于确定组合物是否形成了立方相。PLM可利用偏振光显微镜或所构造的光盒来实施，如Laughlin，R.G.，J.ColloidInterface Sci，55，239-242(1976)所述，引入本文以供参考。偏振光显微镜结构限定了样品的相/凝胶状态。层状和六边形的相可赋予双折射性(参见Hecht，E.，Optics，3d ed.，Addison-Wesley Publishing Co.，Reading，Massachusetts，第330-342页(1998))和不同的结构比如马耳他十字形(Maltese Crosses)(参见Rosevear，F.B.，J.Am.Oil Chemists Soc.，19，581-594(1968))，它们都引入本文以供参考。这是这些特殊相的各向异性的相结构和它们相对于光偏振的方向的结果。但是，L1、L2、L3和立方相在显微镜中显示没有双折射，并呈现为黑色。双折射是样品厚度的函数，所以有时它难以用光学显微镜看见。相反，块状样品可以放置在上述的光盒内来固定一个非常厚的样品。
立方相的粘性非常大，而其它相(即L1、L2和L3)的粘性比较小，就像水一样。因此，没有双折射和块状固体似的流变学性质显示立方相的存在。
能够形成立方液晶相的两亲物组分(B)优选是一种能够形成立方液晶相的两亲物。组分(B)可以是单独的两亲物或两个以上的两亲物的组合(例如混合物)。适合的两亲物为在组分(A)和溶剂(C)存在的情况下能够形成立方液晶相的表面活性剂。两亲物包括一个亲水基团和一个亲脂基团。Laughlin，R.G.的“The Aqueous Phase Behaviorof Surfactants”，Academic Press，New York，1994，pp.255，和国际专利公布号WO 99/12640公开了适合的亲水基团和选择适合的亲水基团的方法，两者均引入本文以供参考。下面的表1-5是其中的摘录
表1-阴离子亲水基团
表2-阳离子亲水基团
表3-两性离子亲水基团
表4-偶极亲水基团
表5-单键亲水基团
在表1-5中，R表示烃基，优选烷基。M表示金属原子。下标n为1、2或3。X表示卤素原子。表1-5中的基团为示例性的，不是用于限制现在权利要求中所述的本发明的保护范围。本领域的技术人员无需过多的实验就可以选择适合的亲脂基团。
适用的但非限制性的亲脂基团包括一价烃基、取代的一价烃基和硅氧烷。适用的一价烃基优选具有6至22个碳原子、更优选8至22个碳原子、最优选10至18碳原子。非限制性的取代一价烃基包括卤代一价烃基，其典型地具有6至22个碳原子。一价烃基和取代一价烃基可以是饱和的或不饱和的，支链或不是支链的。优选的支链烃基典型地具有8至22个碳原子。优选的直链烃基具有8至18个碳原子。
适用的亲脂基团公开于Anderson的WO 99/12640，第12-13页中。本领域的技术人员可以选择适合的亲脂基团，而无需额外的实验。
适用于组分(B)的两亲物也包括在美国专利5,756,108中所公开的物质。这些物质包括3，7，11，15-四甲基-1，2，3-十六烷三醇、植烷三醇、N-甲基葡糖胺的N-2-烷氧羰基衍生物和不饱和的甘油单脂肪酸酯。
适用为组分B的两亲物还应包括具有HLB值为2.1至4.6的表面活性剂，参见Porter，M.R.的“Handbook of Surfactants”，第二版，Blackie Academic& Professional，pp.188-236.
用作组分(B)的优选的一类表面活性剂包括具有下式的单酸甘油酯 其中R选自下列基团具有6至22个碳原子、优选8至22个碳原子、更优选10至18个碳原子的一价烃基、具有6至22个碳原子的一价卤代烃。一价烃基可以是饱和的或不饱和的，支链的或非支链的。优选的支链烃基典型地具有8至22个碳原子。优选的直链烃基具有8至18个碳原子。优选的单酸甘油酯具有≥40℃的熔点。Anderson的WO 99/12640，第12-13和28-31页公开了能形成立方液晶相的适用的两亲物。
优选地但非限制性地，组分(B)的两亲物包括单酸甘油酯，比如甘油一油酸酯(HLB为3.8)、甘油一硬脂酸酯(HLB为3.4)；乙氧基化醇表面活性剂，比如C12EO2、C12EO23和C16EO3，其中EO表示一个环氧乙烷基团(参见Lynch等人，“Aqueous Phase Behavior and Cubic Phase-Containing Emulsions in theC12E2-Water System，”Langmuir，Vol.ll 16，No.7，pp.3537-3542(2000)，引入本文以供参考)；一亚油精、及其组合。
只要单酸甘油酯具有足够的纯度来形成结合溶剂及水溶助长剂的立方液晶相，单酸甘油酯就可适用为组分(B)。单酸甘油酯典型地具有大于约40％至100％的纯度，优选约82.5％至100％的纯度。但是，纯度小于约40％的单酸甘油酯也是适用的。
某些甘油二酯和甘油三酯杂质可以防止甘油单酯形成立方液晶相。因此，甘油单酯优选不含甘油二酯和甘油三酯杂质，以免它们的含量过高而阻止甘油单酯形成立方液晶相。
适用的甘油单酯是公知的并可商购获得。优选地但非限制性地，甘油单酯包括甘油一油酸酯，商品名称DIMODAN，购自Danisco A/S，其产品为丹麦的Grindsted Products A/S。
溶剂组分(C)是一种溶剂。组分(C)可以为极性的或非极性的。适用的但非限制性的极性溶剂包括水、甘油、聚二醇，比如聚乙二醇；甲酰胺比如甲酰胺、n-甲基甲酰胺和二甲基甲酰胺；硝酸乙胺，及其组合。适用的但非限制性的非极性溶剂包括油性溶剂，比如烃和取代烃(例如，卤代烃)。典型的烃为烷烃和脂肪族酯，比如羊毛脂。优选地，溶剂不分解液晶，因此，一些两亲的油和脂肪酸甘油二酯不能用作溶剂。
在前体中各个组分的量取决于所选择的特定组分的相特性。立方凝胶前体包括组合物，其中组分(A)、(B)、(C)、(D)和(E)的量与不包括立方相的相图中的任一区域相对应，(即，仅不含有立方相和不含有与另一相平衡的立方相)。本领域的技术人员可以使用相图来选择适当量的各个组分，无需过多的实验。
干燥粉末前体可用于希望在某些条件下形成立方液晶颗粒的情况。配制粉末，使得汗水、盐水或其它液体的存在将改变系统的组成，以使它处于环绕两个立方相中的任意一个或在这两个立方相之内的区域。结果，组分(A)、(B)、(C)、(D)和(E)的系统的彼此相对质量分数组成只需要遵守下列方程式1.0＝a+b+c+d+e其中a是组分(A)的质量分数，b是组分(B)的质量分数，c是组分(C)的质量分数，d是组分(D)的质量分数，e是组分(E)的质量分数，且1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c≥0，1.0＞d≥0，1.0＞e≥0。优选地，a，b，c，d和e都大于零。更优选地，组分(A)、(B)和(C)的质量分数满足如下方程式1.0＝a+b+c其中1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c＞0，最优选0.75≥a≥0.5，0.5≥b≥0.25，和0.2≥c≥0。另外，a，b和c优选不在相图上的立方液晶相区域内，该相图表示A、B和C的相特性。
相图可用于任何包括组分(A)、(B)和(C)的系统，来确定本发明的立方凝胶前体、块状立方凝胶和立方凝胶颗粒分散体中的各个组分的量。本领域的技术人员无需额外的实验，使用例如Laughlin，R.G.，The Aqueous Phase Behaviorof Surfactants，Academic Press，Inc.，1994，pp521-546中所公开的方法就可以得到相图，引入本文以供参考。
仅需通过加入溶剂至粉末中进行水合，本发明的干燥粉末立方前体可直接用于形成分散的立方液晶颗粒。
分散的立方液晶凝胶颗粒本发明另外还涉及粉碎的颗粒，经过水合作用后，它们形成立方液晶凝胶颗粒及其分散体。立方液晶凝胶颗粒具有与上述块状立方凝胶相同的组成，但是它们的形态不同。这些颗粒为粒状，与块状凝胶不同。这些颗粒的典型的粒径范围为至少约5纳米至至少约1000微米，更优选为至少约5纳米至至少约100微米，最优选为至少约50纳米至至少约10微米。分散体包括(A)可包囊化合物、(B)能够形成立方液晶相的两亲物、(C)溶剂、可任选的(D)水溶助长剂和可任选的(E)活性组分。
本发明的方法本发明还涉及制备上述立方凝胶前体、块状立方液晶凝胶和分散的立方液晶凝胶颗粒的方法。
立方凝胶前体制备本发明的立方凝胶前体的优选方法包括如下步骤首先，把水加热到10℃至70℃之间，这取决于所选的可包囊化合物(A)，对本领域技术人员来说这是已知的，无需额外的实验。其次，将包囊化合物搅入到水中。第三，将包囊化合物完全溶解到此溶液中，直至用肉眼看不到任何颗粒。第四，可以加入水溶助长剂和/或甘油单油酸酯/活性组分溶液。然后，溶液相对于水溶助长剂层搅拌，这是本领域的技术人员所熟知的。最后，前体溶液加入到干燥装置的液体喷料嘴。但是，对本领域技术人员显而易见的是，冷冻干燥、喷雾干燥、流态化及其组合可以完成干燥步骤。
如图6所示，可任选地，通过附聚或造粒来产生较大的颗粒以增加粒径，上述生产的粉末可增强其流动性和溶解动力学性质。
分散的立方液晶凝胶颗粒分散的立方液晶凝胶颗粒可通过上述粉碎的前体颗粒来制备。另外，立方凝胶颗粒的分散体可通过一种方法直接由粉碎的前体制备，该方法包括在溶剂中分散前体和在前体中分散溶剂的分散步骤，然后无需稳定化即可进行稀释。据信，产物被稳定化(即空间稳定)以防止由于在其表面和内部存在包囊化合物而产生絮凝。
图1为流程
图100，其显示了制备粉碎颗粒的方法，该些粉碎颗粒是立方液晶颗粒的前体，仅需加入水即可形成立方液晶颗粒。在各个方法中，通过选择一种包囊化合物，然后结合下列物质(A)包囊化合物和(B)一种能够形成立方液晶相结构的两亲物，和可任选的(C)溶剂，和可任选的(D)水溶助长剂，和可任选的(E)活性成分，以形成几种类型中的任意一种，这些类型包括，但不限于，各向同性液体、液晶材料、乳液、或分散体102，由此制得液体。然后将上述的液体通过步骤103进行雾化，产生小的高表面积液滴。通过步骤104，小液滴可用不同的技术，包括并流热的干燥空气来进行干燥。通过步骤105收集到的易于流动的粉末可以经步骤106进行水合，形成立方和/或立方杂化液晶颗粒，或者可以经步骤107增大，形成甚至能更快溶解并比上述粉末流动性更好的颗粒。然后，有几个可实施的优选方法来制备立方凝胶颗粒的分散体。
在分散体中形成的颗粒典型地具有约50纳米至约100纳米的粒径。但是，精确的粒径范围取决于所使用的方法。
使用方法本发明的前体可用作输送工具或摄取工具。作为一个非限制性的实例，可制备封装维生素活性组分的粉末。包囊化可以防止维生素氧化，加入液体后，粉末形成立方液晶颗粒，它们以一种受控或触发的方式来释放维生素。
在本发明的一个优选但非限制性的实施方案中，本发明的前体、块状立方凝胶和尤其是分散体和立方凝胶颗粒可用作药物和化妆品组合物中的输送工具。组合物可另外包括一个或多个的具有药物活性的组分，比如非甾族的抗炎剂药物(例如，酮洛芬)、或化妆品组分，比如香料或染料。在本发明的一个更优选的实施方案中，活性组分也可具有水溶助长性，除了作为上述的水溶助长剂之外，也可用作组分(D)。或者，活性成分可用于取代组分(D)，或取代部分的组分(D)。含有活性组分的组合物可通过上述的方法制备，其中活性组分与组分(D)同时加入。
另外，活性组分可选自已知的蛋白质、氨基酸、维生素、抗癌药物、肺表面活性物质、ω-3脂肪酸、油酸乙酯、单亚油酸、咖啡因、麻黄碱、酮洛芬、甲硝唑、乙酰基水杨酸、克霉唑、维生素E、胰岛素、利多卡因、盐酸盐、硝化甘油、丙胺卡因、四环素盐酸盐、苄青霉素、无环鸟苷、愈创木酚甘油醚、褪黑激素、甲硝哒唑、苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudophedrine)盐酸盐、噻吗心安马来酸盐、无环鸟苷、氢化可的松、米诺地尔、西地那非(sildenafil)柠檬酸酯、盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine HCl)、吡啶硫酮锌、烟酰铵、香油、抗生素、维生素、脂肪酸、诊断测试用的示踪物质、杀虫剂、有机磷酸盐、非有机磷酸酯、除草剂，及其组合。
甚至更优选地，活性组分可选自二嗪农、禾草灵甲基(diclofop-methyl)、氯唑灵、乙烯菌核利(vinclozolin)、阿特拉津、草氨酰、克螨特(propargite)、野麦畏(triallate)，及其组合。最优选地，活性组分可选自阿特拉津、烟嘧磺隆(nicosulfuron)、唑酮草酯(carfentrazone)、灭草烟(imazapyr)、氟草胺(benefin)，三氟羧草醚(acifluorfen)，及其组合。同样据信，活性成分也可用作水溶助长剂和活性成分，得到组分D和E的组合物。
实施例这些实施例用于向本领域的技术人员阐述本发明，不应理解为对权利要求书中提出的本发明范围的限制。
实施例1-淀粉-包囊化的甘油单油酸酯粉末使用Yamato Pulvis Basic喷雾干燥装置(参见
图1)来生产粉末。将一个带有液体孔径为0.040英寸(0.1cm)和气体孔径为0.1英寸(0.25cm)的双流动喷嘴插入到Yamato Pulvis喷雾干燥机体的顶部。喷雾干燥器的机体由干燥室和在空气出口处的旋风收集器组成。喷雾干燥器设置用于使加热的干燥空气向下流过喷嘴。加热的干燥空气设为200℃。用超声波仪对液晶材料进行超声处理。在25℃用搅拌棒搅拌进料物质。
甘油单油酸酯(10％w/w)、水(60％)和HI-CAP淀粉(30％)的喷雾干燥混合物产生第一干燥粉末前体。假定全部除去加入的水，所得粉末含有25％的甘油单油酸酯和75％的淀粉。随后的测量表明在干燥后的粉末内含有4％至10％的水分。在甘油单油酸酯和淀粉-水混合物水合后，形成了立方液晶凝胶。结果，不能进行物料的均匀泵送，使用高剪切分散体生成可以被喷雾干燥的悬浮体。分散体通过双流体喷雾器的液体一侧来泵送，速率为15mL/min，轻微调整流速，使系统内出口空气的温度保持在90-95℃。在43psi(296kPa)的压力下雾化液体进料。泵送加料混合物，直至在加料杯中剩下20％的物料。
上述生成的粉末容易流动且细小。由上述方法形成的粉末的示例性SEM照片示出在图2内。许多细小和较大的淀粉包囊的甘油单酯颗粒示出在图2内。明显地，颗粒已良好分布为小单元，它们易于在水中分散和稳定化。
在将上述粉末加入水中后，轻微搅拌即可形成非常细小的分散体。从表面上看不见大的附聚物，分散体的光学显微观察显示出规则形状的亚微颗粒的均匀分布。通过淀粉-甘油单酯粉末水合形成的颗粒的更详细分析参见图3和图4，该分析使用了低温透射电子显微镜。在图3中，可以看见一个单一的颗粒，它看来象是分散的立方液晶物质(即，立方体)和分散的层状液晶颗粒或比立方体大几倍的囊泡的杂化配合物。层状囊泡已在前述的立方体中观测到，并作为避免暴露类脂烃链的一种热力学方法，因为立方液晶凝胶在分散体中被破碎了。但是，原表面囊泡一直比原立方体小得多。实际上，图3中的配合体表示通过淀粉-甘油单酯粉末水合形成的颗粒，图4加强说明这点。在图4中，可看见类似于图3的配合物，具有类似的立方体和囊泡性质。
实施例2-淀粉-甘油单油酸酯-水溶助长剂粉末据发现，加入足够量的水溶助长剂至含水的甘油单油酸酯系统中会产生低粘度的前体，它们易于处理。本发明对这些技术的改进提供了一种更容易地生产喷雾干燥的立方体前体的方法。使用水溶助长剂模拟载有活性物质的系统的期望特性，因为许多适用的活性物质也是水溶助长剂。不使用乙醇，而选择对-甲苯磺酸钠(STS)是因为它的高熔点。在淀粉-甘油单油酸酯-水的情况下，使用甘油单油酸酯(8％w/w)、STS(8％)、淀粉(24％)和水(60％)的混合物形成易泵送且通过搅拌保持均匀性的可流动液体，从而制备粉末。在6mL/min的速度下，通过双流体喷雾器的液体一侧来泵送混合物，轻微调整泵送速率，使系统中出口空气的温度保持在90℃-95℃。在43psi(296kPa)的压力下用空气将液体进料雾化。加料混合物全部加入到干燥器中。
图5示出了用上述方法制备的一些淀粉/STS包囊的甘油单油酸酯粉末的SEM图。假定进行了完全干燥，最终的粉末组成为60％的淀粉、20％的STS和20％的甘油单油酸酯。利用粉末和水的水合作用将系统移入相图的立方液晶和水的区域，形成立方体。图5中的颗粒类似图2的颗粒，因为它们是两种大小的主要颗粒的不规则附聚物，这两类颗粒为大的和小的中空淀粉/STS包囊。任选的显微镜法表明使用和不使用STS水溶助长剂制备的粉末是非常相似的，STS对块状粉末的外观没有明显的影响。当图5中的甘油单油酸酯-STS-淀粉粉末水合后，它们迅速溶解并分散到立方颗粒中，如同淀粉-甘油单油酸酯那样。
实施例3-粉末中的活性成分(脂肪酸溶液)的包囊化通过喷雾干燥液体溶液制得粉末。在70℃下由67％的水和33％的淀粉的预混物制得液体溶液。在60℃下制得90％的甘油单油酸酯和10％的脂肪酸(20％ω-3，80％甘油三酯油)的混合物的第二溶液把油溶液加入到淀粉-水溶液中，形成9％的甘油单油酸酯、30％的淀粉、60％的水和1％的脂肪酸的混合物。使用高剪切混合系统来混和该体系，并保持在90℃以上。通过双流体喷雾器的液体一侧以8mL/min的速度泵送混合物，轻微调整流速使系统的出口空气温度保持在90℃-100℃。在42.6psi(293.5kPa)的压力下用空气将液体进料雾化。经过干燥后，粉末具有22.5％的甘油单油酸酯、75％的淀粉和2.5％的脂肪酸的混合物组成。
上述制备的粉末用SEM照相显示在
图1中。粉末看来似乎呈现为一个较大颗粒(10μm)和较小颗粒(3μm-5μm)的双峰粒径分布，都具有典型的收缩，这是淀粉包囊在冷却过程中的特征。粉末的均匀外观可以是脂肪酸活性物质在淀粉壳内被包囊的良好标志。
实施例4-粉末中甘油单油酸酯/乙醇的包囊化通过喷雾干燥乳液来形成粉末。由75克水、50克葡聚糖(平均分子量~37,500)、45克乙醇和30克量的熔融甘油单油酸酯的预混物来制备乳液。混合物的最终比例为37.5％的水、25％的葡聚糖、22.5％的乙醇和15％的甘油单油酸酯。观测表明混合物为在一个层状和/或向列液晶连续相内的各向同性液体的乳液。通过双流体喷雾器的液体一侧以3.92g/min的速度泵送混合物，轻微调整流速，使系统的出口空气温度保持在125℃-135℃。在42.6psi(293.5kPa)的压力下用空气将液体进料雾化。所制备的粉末包括1μm-10μm主要颗粒的5μm-100μm附聚物，它们可以是包覆甘油单油酸酯和剩余乙醇(~10w/w)的葡聚糖壳。粉末的水合主要生成亚微立方液晶颗粒，其粒径范围为至少约0.1μm至至少约10μm。
本发明的上述实施例和优选实施方案的说明仅为了描述和说明。它们不是详尽的，也不是为了把本发明限制为公开的精确形式，利用上述记载可以进行修改和变化。尽管已描述了许多优选的和可选择的实施方案、系统、配置、方法和可能的应用领域，本领域的技术人员应理解，在不背离本发明的保护范围的情况下，可以作出许多变化和选择。
权利要求
1.立方凝胶前体，其包括(A)包囊化合物，(B)能形成立方液晶相的两亲物，和任选的(C)溶剂，其中组分(A)、(B)和可任选的(C)以相对质量分数存在，使得1.0＝a+b+c其中a是组分(A)的质量分数，b是组分(B)的质量分数，c是组分(C)的质量分数，其中1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c≥0；前提条件是a、b和c不在表示组分(A)、(B)和(C)的相特性相图上的立方液晶相区域内。
2.如权利要求1所述的前体，其中0.75≥a≥0.5，0.5≥b≥0.25，和0.2≥c≥0。
3.如权利要求1所述的前体，其中所述包囊化合物选自淀粉、环糊精、葡聚糖，及其组合。
4.如权利要求1所述的前体，其中所述包囊化合物还包括(D)水溶助长剂。
5.如权利要求4所述的前体，其中所述水溶助长剂为活性化合物。
6.如权利要求4所述的前体，其中所述水溶助长剂选自下列物质低分子量醇、多元醇、乙氧基化醇、来自单糖或多糖的表面活性剂、环氧乙烷和氧化丙烯的共聚物、乙氧基化脂肪酸、脱水山梨糖醇衍生物、丁酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇400、二甲基亚砜、甲苯磺酸钠、烟酰胺、盐酸普鲁卡因及其乙氧化衍生物、乙二醇、链烷酸钠、链烷磺酸钠、间苯二酚、连苯三酚、盐酸对氨基苯酸、对-溴苯璜酸钠、异烟酸、4-吡啶甲酸钠、3-羟基-2-萘酚钠、二甲苯璜酸钠、肉桂酸纳、苯二璜酸钠、对-甲苯璜酸钠、水杨酸钠、苯璜酸钠、苯甲酸钠、异丙基苯璜酸钠、丙二醇、甘油和聚乙二醇酯、咖啡因、丁酸钠，及其组合。
7.如权利要求1所述的前体，其中所述前体还包括水溶助长剂。
8.如权利要求1所述的前体，其中所述两亲物选自3，7，11，15-四甲基-1，2，3-十六烷三醇、植烷三醇、N-甲基葡糖胺的N-2-烷氧羰基衍生物、不饱和的脂肪酸单酸甘油酯，及其组合。
9.如权利要求1所述的前体，其中所述两亲物为具有下式的单酸甘油酯 其中R选自具有6至22个碳原子的一价烃基和具有6至22个碳原子的一价卤代烃基。
10.如权利要求9所述的前体，其中所述两亲物选自单酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、一亚油精、乙氧基化醇表面活性剂，及其组合。
11.如权利要求1所述的前体，其中所述溶剂选自水、甘油、二元醇、甲酰胺、硝酸乙铵，及其组合。
12.如权利要求11所述的前体，其中所述二元醇选自乙二醇、聚乙二醇，及其组合。
13.如权利要求1所述的前体，还包括(E)活性组分。
14.如权利要求13所述的前体，其中所述活性组分选自下列物质蛋白质、氨基酸、维生素、抗癌药物、肺表面活性物质、ω-3脂肪酸、油酸乙酯、单亚油酸、咖啡因、麻黄碱、酮洛芬、甲硝唑、乙酰基水杨酸、克霉唑、维生素E、胰岛素、利多卡因、盐酸盐、硝化甘油、丙胺卡因、四环素盐酸盐、苄青霉素、无环鸟苷、愈创木酚甘油醚、褪黑激素、甲硝唑、苯丙醇胺、伪麻黄碱盐酸盐、马来酸噻吗心安、无环鸟苷、氢化可的松、米诺地尔、西地那非柠檬酸酯、盐酸依氟鸟氨酸、吡啶硫酮锌、烟酰铵、香油、抗生素、维生素、脂肪酸、诊断测试用的示踪物质、杀虫剂、有机磷酸盐、非有机磷酸酯、除草剂，及其组合。
15.如权利要求14所述的前体，其中所述有机磷酸酯是二嗪农。
16.如权利要求14所述的前体，其中所述非有机磷酸酯选自禾草灵甲基、氯唑灵、乙烯菌核利、阿特拉津、草氨酰、克螨特、野麦畏，及其组合。
17.如权利要求14所述的前体，其中所述杀虫剂选自阿特拉津、烟嘧磺隆、唑酮草酯、灭草烟、氟草胺、三氟羧草醚，及其组合。
18.制备权利要求1所述的前体的方法，包括如下步骤(A)在溶剂中溶解包囊化合物；(B)加入两亲物；(C)混和所述包囊化合物和所述两亲物，其中所述步骤(A)、(B)和(C)可以任意顺序实施。(D)雾化所述混合物；和(E)干燥所述混合物。
19.如权利要求18所述的制备前体的方法，包括以下附加步骤(F)在步骤(D)之前加入水溶助长剂。
20.如权利要求18所述的制备前体的方法，其中通过选自下列方法中的一种方法来实施步骤(E)冷冻干燥、喷雾干燥、流态化、形成配合物凝聚层、共挤压，及其组合。
21.如权利要求18所述的制备前体的方法，包括以下附加步骤(G)在步骤(D)之前加入一种活性组分。
全文摘要
本发明涉及一种干燥粉末立方凝胶前体，其包括包囊化合物、能形成立方液晶相的两亲物和任选的一种溶剂。包囊化合物(A)、两亲物(B)和任选的溶剂(C)以相对质量分数存在，关系为1.0＝a+b+c，其中a是A的质量分数，b是B的质量分数，c是C的质量分数。此外，1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c＞0，并且a、b和c不在表示A、B和C的相行为的相图上的立方液晶相区域内。
文档编号A01N47/10GK1638735SQ02805147
公开日2005年7月13日 申请日期2002年2月19日 优先权日2001年2月20日
发明者P·T·斯派塞, W·B·斯莫尔二世, M·L·林奇 申请人:儿童医院医学中心