哌嗪衍生物及其用途的制作方法

专利名称：：哌嗪衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种哌嗪衍生物及其用途，具体地说，涉及一种N、取代)芳甲基，N、取代吡啶基哌嗪及其用途。
背景技术：
：杀虫剂是一类重要的农药，在农业生产中起着非常重要的作用。随着公众对环境保护和生态平衡的日益关注以及现有农药的抗性问题的困扰，创制具有新作用机理的绿色杀虫剂日趋急迫。五羟色胺是一类非常重要的生物胺类神经递质，通过作用于五羟色胺受体可参与调节脊椎动物的许多重要生理活动。所以，五羟色胺能配体在医药领域有着重要的药理学意义。研究表明五羟色胺同时也是昆虫体中重要的神经递质，其受体广泛分布于昆虫体的中枢和外周神经系统，参与调节昆虫的取食、生殖、昼夜节律和防御等重要的生理功能与行为。而且由于脊椎动物五羟色胺受体与非脊椎动物五羟色胺受体存在同源性差异，所以其配体之间也必然有所差异。因而，昆虫五羟色胺能配体的研究不仅对昆虫生理学有着重要的意义，同时也为高选择性新作用机制的绿色杀虫剂的创制提供了一个新的方向。而本发明需要解决的技术问题是寻找到与昆虫五羟色胺受体相对应的配体化合物，将其用于调控昆虫取食，生长，生殖等生理功能或导致昆虫死亡，从而起到植物保护的作用。
发明内容发明人通过对现有脊椎动物五羟色胺配体的结构与活性研究，认为芳基取代哌嗪可作为研究昆虫五羟色胺受体的探针。芳基取代哌嗪类衍生物是一类深受关注和被广泛深入研究的脊椎动物五羟色胺能配体。它被普遍认为是研究五羟色胺受体最为通用的结构模版(Glennon，R.A.;Naiman，N.A.;Lyon,R.A.;Titerler,M.Arylpiperazinederivativesashigh-affinity5-HT!aserotoninligands.Met/,CTew.1988，37,1968-1971，Glennon，R.A.Conceptsforthedesignof5-HTiaserotoninagonistsandantagonists.i>wgZ)ev.1992,26,251-274，Glennon,R.A.;Dukat，M.5-HTreceptorligands-update1992.C.Drags■Sero咖/"1992，1-45)。本发明以NL芳甲基,N、吡啶基哌嗪为母体，对其主要药效团进行类农药的结构进行修饰，获得一类新化合物。经生物活性测定表明本发明设计并合成的新化合物能有效抑制翻翅目昆虫的取食、生长和导致其死亡。这不仅有助于昆虫五羟色胺受体的进一步研究，而且为一类新作用机制的绿色农药的创制提供了方向。本发明的目的之一在于，提供一种新的哌嗪衍生物；本发明的目的之二在于，提供一种上述哌嗪衍生物的用途。本发明所说哌嗪衍生物，其具有式(I)所示结构(I)式(I)中Ri,R2,R3和R4分别选自氢、dC6全氟垸基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种，且Ri，R2，R3和R4中必有、且仅有一个为dC6全氟烷基；A为C5do芳环基，取代的C5do芳环基，C3C8芳杂环基或取代的C3Cs芳杂环基；m为0或l;其中所说取代的CsCu)芳环基和取代的C3C8芳杂环基中的取代基选自卤素(F、Cl、Br或I)，氨基或dC6的卤(F、Cl、Br或I)代烃基中一种或一种以上(至具有合理化学含义的取代数量)；所说C3C8芳杂环基和取代的C3Q芳杂环基中的杂原子选自N、S和O中一种或两种。在本发明的一个优选技术方案中，RbR2,R3和R4分别选自氢、C!C3全氟垸基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种，且Ri，R2,R3和R4中必有、且仅有一个为QC3全氟烷基；更优选的R!，R2，R3和R4分别选自氢、三氟甲基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种，且R,，R2，R3和R4中必有、且仅有一个为三氟甲基；在本发明的另一个优选技术方案中，A为五元或六元芳环基、取代的五元或六元芳环基、五元或六元芳杂环基、或取代的五元或六元芳杂环基，其中所说取代的五元或六元芳环基和芳杂环基中的取代基选自卤素(F、Cl、Br或I)，或dC3的卣(F、Cl、Br或I)代垸基中一种或一种以上(至具有合理化学含义的取代数量);所说五元或六元芳杂环基、和取代的五元或六元芳杂环基中的杂原子选自N、S和O中一种或两种。具体实施例方式合成本发明所说哌嗪衍生物的合成路线如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A，Rl5R2，R3和R4的含义与前文所说相同；X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选的X为Cl或Br。为便于叙述，在下文中式B所示化合物简称化合物B，其余以此类推。制备本发明所说哌嗪衍生物的方法，包括如下步骤(1)以化合物B(如A-CH2-C1)为原料，无水一元醇(如QC3—元醇)为溶剂、烷基胺(如三乙胺)为缚酸剂，与无水哌嗪(化合物C)反应得化合物D;(2)将化合物D与化合物E置于非质子极性溶剂(如乙腈)中，在碱性条件下(如有无水碳酸钾存在条件下)经縮合反应制得化合物F(目标化合物之一)；(3)氧化化合物F(如采用间氯过氧苯甲酸氧化)得目标化合物之二(化合物G)。下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的的内容，而非限制本发明的保护范围实施例1l-(6-氯吡啶-3-甲基)-4-(5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪的合成(1)l-(6-氯吡啶-3-甲基)哌嗪的合成反应方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>将1.61g(10mmol)的6-氯-3-氯甲基吡啶的10ml无水乙醇溶液，在油浴5055'C下，缓慢滴入溶解有1.32g(15mmol)无水哌嗪和lOmmol三乙胺的15ml无水乙醇溶液中，体系搅拌56个小时，原料6-氯-3-氯甲基吡啶反应完全。蒸除溶剂乙醇得到粗产品，经水洗，二氯甲烷萃取和无水Na2S04干燥，减压蒸去溶剂得纯产品，收率约86%，GC/MS(m/s)211(38)M+,169(100),126(78)，56(23)。(2)卜(6-氯吡啶-3-甲基)-4-(5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪的合成反应方程式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>等摩尔(ltnmol)的l-(6-氯吡啶-3-甲基)哌嗪(2.13g)，2-氯-5-三氟甲基吡啶(1.81g)和无水碳酸钾(1.38g)在20ml乙腈中，维持体系温度45t:左右搅拌，TLC跟踪，反应56小时后，原料点反应完全。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用饱和盐水和水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，得粗产品用柱层析分离产物，石油醚/乙酸乙酯(v/v-4:l)洗脱，减压蒸去溶剂，得黄色固体，产率约73%。mp:88-89'C。IR(KBr)umax(cm-1):2806，1606,1500,1374，1118,817;丽R(500MHz,CDC13)S(ppm):2.54(m，4H,pip-H),3.54(s,2H，CH2),3.66(m，4H，pip-H),6.64(d,J=9.02Hz，1H,Py-H)，7.34(m，1H，Py-H)，7.62(dd，J！=2.25Hz，J2=2.24Hz，1H，Py-H)，7.70(dd,J,=2.25Hz,J2=2.29Hz，1H，Py-H)，8.34(s,1H，Py-H),8.38(s，1H,Py-H);EIMS，m/z(%)356(M+,12)，337(7),230(10)，194(28),175(100),147(25),126(67)，56(23).HRMSforC16H16CIF3N4:计算值(calcd)[M+]，356.1016;实验值(found)，356.1037。在冰浴中，向溶有lranoll-(6-氯-吡啶-3-甲基)-4-(5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪的20ml二氯甲烷溶液中分两次加入lmmol间氯过氧苯甲酸(MCPBA)。而后，反应体系在室温下搅拌，TLC跟踪，反应12小时后，原料点反应完全。反应混合物倒入水中，用二氯甲垸萃取三次，合并有机相，用饱和盐水和水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，得粗产品用柱层析分离产物，二氯甲烷/乙醇&"=8:1)洗脱，减压蒸去溶剂，得红色固体，产率约63%。mp:66-68°C;IR(KBr)vmax(cm-1):3368，2899，1611,1329,1108，811,775;'H雨R(500MHz，CDC13)S(ppm):3.22(d,J=10.84Hz，2H，pip-H)，3.33(m,2H，pip-H),3.92(m,2H，pip-H)，4.30(d,J=14.11Hz,2H,pip邻，4.41(s，2H，CH2),6.72(d,J=8.99Hz，1H,Py-H)，实施例2过氧化l-(6-氯吡啶-3-甲基)-4-(5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪的合成，反应方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>7.44(d，J=8.15Hz,1H,Py-H)，7.70(dd，J!=2.27Hz,J2=2.33Hz，1H，Py隱H),8.19(dd，J,=2.12Hz，J2=2.22Hz，1H，Py-H)，8.43(d，J=1.59Hz,1H，Py陽H);HRMS(ESI)forC16H16C1F3N40计算值(calcd)[M+H+]，373.1043;实验值(found)373.1040.实施例3l-(2-氯噻唑-5-甲基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪的合成(1)l-(2-氯噻唑-2-甲基)哌嗪的合成反应方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>将1.67g(10mmol)的2-氯-5-氯甲基噻唑的10ml无水乙醇溶液，在油浴50-55。C下，缓慢滴入溶解有1.32g(15mmol)无水哌嗪和lOmmol三乙胺的15ml无水乙醇溶液中，体系搅拌5-6个小时，原料1.67g(10mmol)的2-氯-5-氯甲基噻唑反应完全。蒸除溶剂乙醇得到粗产品，经水洗，二氯甲垸萃取和无水Na2S04干燥，减压蒸去溶剂得纯产品，收率约87%。GC/MS(m/s)217(44)M+，175(79)，132(100)，56(31)。(2)l-(2-氯噻唑-5-甲基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪的合成反应方程式如下等摩尔的l-(2-氯噻唑-2-甲基)哌嗪(2.17g)，2,3-二氯-5-三氟甲基哌嗪吡啶(2.15g)和无水碳酸钾(U8g)在20ml乙腈中，维持体系温度45'C左右搅拌，TLC跟踪，反应5-6小时后，原料点反应完全。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用饱和盐水和水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，得粗产品用柱层析分离产物，石油醚/乙酸乙酯(v/v-4:l)洗脱，减压蒸去溶剂，得黄色粘稠状液体，产率约72%。IR(KBr)Umax(cm"):2823，1597，1316,1126,750;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>EIMS，m/z(%)396(M+,7),361(24)，237(4)，223(29)，209(76)，187(53)，175(11),165(33)，153(10),145(16),131(100)，56(21).HRMSforC14H13C12F3N4S:计算值(calcd)[M+],396.0190;实验值(found)，396.0200。实施例4过氧化l-(2-氯噻唑-5-甲基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪的合成反应方程式如下Cl、MCPBACH2CI2除原料为l-(2-氯噻唑-5-甲基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪外，其余制备方法与实施例2相同。经柱层析分离得到纯品为黄色粉末状固体，产率为62%。mp:149-15rC;IR(KBr)a)max(cm'1):3416,2947，1597，1314，1123，850，763;丽R(500MHz,CDC13)S(ppm):3.34(d,J=10.63Hz，2H,pip-H)，3.46(m，2H，pip-H)，4.00(d，J=6.49Hz,2H,pip-H),4.64(s,1H，CH2)，7.58(s，1H,thiazol-H)，7.82(d，J=2.02Hz,1H，Py-H),8.43(d，J=1.08Hz,1H,Py-H);HRMS(ESI)forCi4H13Cl2F3N4OS计算值(calcd)[M+H+〗，413.0217;实验值(found)413.0219。实施例5l-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪及l-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-3-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪的合成(1)l-(2-氯节基)哌嗪的合成反应方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>TEA,EtOH,5S°C除原料为邻氯氯苄外，其余制备方法与实施例1相同。减压蒸去溶剂得淡黄色固体，收率约85%，GC/MS(m/s)210(46)M+，168(72)，125(100)，56(13)。(2)l-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪及l-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-3-三氟甲基吡咬-2-)哌嗪的合成反应方程式如下等摩尔的l-(2-氯苯甲基)哌嗪(2.12g)，2,6-二氯-5-三氟甲基哌嗪吡啶(2.15g)和无水碳酸钾(1.38g)在20ml乙腈中，维持体系温度45'C左右搅拌，TLC跟踪，反应5-6小时后，原料点反应完全，反应体系有l-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪(R产0.6)和l-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-3-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪(R尸0.4)同时生成。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用饱和盐水和水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，得粗产品用柱层析分离产物，石油醚/乙酸乙酯(v/^4:l)洗脱，减压蒸去溶剂，得黄色粘稠状液体，1-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪的产率约49%。IR(KBr)Dmax(cm"):2806,1593,1325，1251,1113，750;'HNMR(500MHz，CDC13)S(ppm):2.60(m，4H,pip-H)，3.66(m，6H，CH2,pip-H)，6.46(d,J=8.78Hz，1H,Py-H),7.24(m，2H，Ar-H),7.37(m，1H，Ar-H)，7.50(d,J=7.23Hz,1H,Ar國H),7.66(d,J=8.81Hz,1H，Py邻；EIMS,m/z(%)389(M+),223(4)，209(12),180(86),168(28),125(100),89(6),69(10)，56(19).HRMSforC17H16C12F3N3:计算值(calcd)[M+],389.0673;实验值(found)，389.0700。l-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-3-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪(黄色粘稠状液体)，收率约24%。IR(KBr)umax(cm"):2826，1587，1302，1103,759;!HNMR(500MHz，CDC13)S(ppm):2.65(m，4H,pip-H),3.45(m,4H，pip-H)，3.69(s,2H,CH2)，6.88(d,J=7.98Hz,1H，Py-H),7.23(m,2H，Ar-H),7.36(m，1H，Ar-H)，7.53(m，1H,Ar-H)，7.74(d,J=8.07Hz，1H,Py-H);EIMS,m/z(%)389(M+,12)，223(4)，209(12)，180(86)，168(28)，125(100)，89(6)，69(10)，56(19).HRMSforC17H16C12F3N3:计算值(calcd)[M+]，389.0673;实验值(found)389.0700。实施例6本发明所设计并合成的化合物的杀虫活性测试。9经具体实施方式部分(包括实施例15)所述方法的教导，还可制备通式(I)表示的其它化合物(除实施例15所述的化合物外)，将所制备所有化合物进行杀虫活性测试。本发明选取黏虫(Psewc/a/e"aSe;^她胸仪e。一属于翻翅目、体型微小柔软、是一种常见的咀嚼式作物害虫一为测试对象，以世界卫生组织(WHO)推荐的浸渍法，来测试确定被测化合物的杀虫活性，结果见表1,表1为500ppm化合物对黏虫(尸5ez^a/幼'a&;ara/e『a议er)的生长抑制与死亡活性。具体测试操作过程准确称量各种样品，分别加入二甲基亚砜(DMSO)2ml及18ml清水，再加入三滴乳化剂2201(上海农药厂提供)配成药液，空白用DMS02ml及28ml清水，加入三滴乳化剂2201配成。将2-3叶期的玉米嫩苗分别进入上述已配制好的药液中，待叶片完全浸润后，取出晾干，剪去叶片(长度为5cm)备用。养虫管中接入2龄黏虫10头(称取虫体重量后)，将上述浸过的叶片放到养虫管，用纱布将口罩住(每浓度重复三次)。72小时检査试虫的死亡状况。体重抑制测试为减少实验误差，本实验采用二次供药法，72h再添加一次浸渍过药液的叶片。实验过程中保持温度为22-27°C，湿度为70%80%,120h称取各养虫管虫体重量。于用药2-5天检査幼虫死亡率(死亡标准以硬物轻触虫体，不动者为死亡)。后若空白死亡率在5%以下，各处理死亡率不必校正。生测结果见表l:生长抑制率(％)=[(12011对照虫体重量-对照虫体重量)-(120h给药虫体重量-给药前虫体重量)]/(120h对照虫体重量-对照虫体重量)校正死亡率(％)=处理死亡率(％)—对照死亡率(％)100—对照死亡率(％)xl00%在表l中，校正死亡率S(%)简称为死亡率(％)。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>编号AR'R2R3R4m生长抑制率高分辨质谱(%)(EI或ESI)5859606162a""CI'CICI'CI.ciCIBrBrCI-CF3HH089.0[M+]491.01卯72.3CIHH-CF30[M+]491.0192(死亡率)HH-CF3H060.0[M+]491.0187H-CF3HH053.7[M+]399.0598H-CF3HCI064.1[M+]433.016963646566676869.ci,cici~0aa。aaaH-CF3HH070.2[M+]373.画H-CF3HCI072,5[M+]407.0566CIHH-CF3069.1[M+]407.0600H-CF3HH078.6[M+]389.0678H-CF3HCI056.2[M+]423.0300CIHH-CF3060.1[M+]423.0285H-CF3HH043.2[M+]389.068570a—H-CF3HH172.6373.1040<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1、一种哌嗪衍生物，其具有式(I)所示结构式(I)中R1，R2，R3和R4分别选自氢、C1～C6全氟烷基或卤素中一种，且R1，R2，R3和R4中必有、且仅有一个为C1～C6全氟烷基；A为C5～C10芳环基，取代的C5～C10芳环基，C3～C8芳杂环基或取代的C3～C8芳杂环基；m为0或1；其中所说取代的C5～C10芳环基和取代的C3～C8芳杂环基中的取代基选自卤素，氨基或C1～C6的卤代烃基中一种或一种以上；所说C3～C8芳杂环基和取代的C3～C8芳杂环基中的杂原子选自N、S和O中一种或两种。2、如权利要求l所述的哌嗪衍生物，其特征在于，其中R,，R2，R3和R4分别选自氢、QC3全氟垸基或卤素中一种，且R!,R2，R3和R4中必有、且仅有一个为C!C3全氟烷基。3、如权利要求2所述的哌嗪衍生物，其特征在于，其中R!，R2,R3和R4分别选自氢、三氟甲基或卤素中一种，且R"R2，R3和R4中必有、且仅有一个为三氟甲基。4、如权利要求3所述的哌嗪衍生物，其特征在于，其中A为五元或六元芳环基、取代的五元或六元芳环基、五元或六元芳杂环基、或取代的五元或六元芳杂环基。5、如权利要求4所述的哌嗪衍生物，其特征在于，其中所说取代的五元或六元芳环基、或取代的五元或六元芳杂环基中的取代基选自卤素，或C,C3的卤代垸基中一种或一种以上。6、如权利要求5所述的哌嗪衍生物，其特征在于，所说哌嗪衍生物为1-(6-氯吡啶-3-甲基)-4-(5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪、过氧化l-(6-氯吡啶-3-甲基)-4-(5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪、1-(2-氯噻唑_5-甲基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪、过氧化1-(2-氯噻唑-5-甲基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)-哌嗪、1-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪或l-(2-氯苯甲基)-4-(6-氯-3-三氟甲基吡啶-2-)哌嗪。7、如权利要求16中任意一项所述的哌嗪衍生物在制备抑制翻翅目昆虫取食、生长和导致其死亡的药剂中的应用。全文摘要本发明涉及一种哌嗪衍生物及其用途。本发明以N¹-芳甲基，N⁴-吡啶基哌嗪为母体，对其主要药效团进行类农药的结构进行修饰，获得一类新化合物。经生物(杀虫)活性测定表明本发明设计并合成的新化合物能有效抑制翷翅目昆虫的取食、生长和导致其死亡。这不仅有助于昆虫五羟色胺受体的进一步研究，而且为一类新作用机制的绿色农药的创制提供了方向。文档编号A01P5/00GK101381342SQ20071004566公开日2009年3月11日申请日期2007年9月6日优先权日2007年9月6日发明者宋恭华,彭延庆,忠李,蔡明沂,黄青春申请人:华东理工大学