用于治疗病毒疾病的提取物的应用的制作方法

专利名称：用于治疗病毒疾病的提取物的应用的制作方法
用于治疗病毒疾病的提取物的应用
背景信息
本发明涉及用于治疗病毒疾病的石榴和绿茶提取物的组合的应用。在一 个实施方式中，本发明涉及用含有所述植物提取物的组合物治疗病毒病损，
例如治疗由单纯疱疹病毒(HSV)导致的感冒疮。
感冒疮常常与令人不快的红斑有关，然而许多受该病毒感染的个体证实 它是在我们社会中的相关病毒。也称为热病性疱疹，感冒疮是由位于感冒疮 患者神经中的单纯疱疹病毒引起的。单纯疱疹病毒是疱疹病毒家族的成员， 享有能够在体内，尤其是神经细胞内长时间潜伏，或者持续个体一生潜伏的 独特性质。
感冒疮具传染性且会复发。第一次爆发常常发生在首次感染病毒后1-3 周。病毒最常通过接触受感染个体的开放疮而传播。然而，该病毒甚至可以 在没有开放疮或者任何症状的情况下传播。疮最初是皮肤上小的充满液体的 水疱的形式。
症状包括但不限于发热、肌肉痛、腺体肿大、不适、瘙痒、炎症、刺
激、疼痛、肿胀和灼烧。这些症状随后是最初的麻刺感，然后是痛苦的水
疱。疮通常的持续时间是2-3周，水疱结疤并最终从皮肤上完全脱落，通常受 患皮肤区域没有任何瘢痕。
爆发的原因包括感冒或其他感染导致的免疫系统衰弱，受感染个体携
带病毒的时间长度，疲惫，情绪压力和身体应激，月经周期，免疫抑制，过 度暴露于风和阳光，使用药物和酗酒。
最重建的病毒类型是单纯疱疹病毒-l(HSV-l)和单纯疱疹病毒-2(HSV-2)。 两种病毒间的主要区别在于它们在体内的潜伏部位。HSV-1通常潜伏在三叉 神经节，位于耳朵周围的神经细胞内，而HSV-2通常潜伏在骶神经节，位于 脊柱基部的神经细胞内。
HSV-1与唇周围形成的感冒疮的形成有关，受感染个体的下颚、鼻孔、手指以及牙龈和口腔顶部也不少。虽然公知可能较少知道，非常不寻常的是 在HSV-1患者生殖器区域中感冒疮的形成。由于比健康风险的社会接受度更
高且通常更加不便而被公众抛弃，HSV-1可导致受感染个体严重的危险。 HSV-1可扩散至眼睛，引起眼疱疹而可能导致失明。HSV-1也能够扩散至 脑，引起疱疹脑炎而导致死亡。
最声名狼藉的单纯疱疹病毒HSV-2与生殖区的感冒疮有关。相信每4位 个体中约有l位被HSV-2感染。HSV-2也可扩散至眼和脑，如上所述。HSV-2不仅是不安且常常痛苦的身体折磨，而且可能导致患者情绪和心理上的痛 苦。
单纯疱疹病毒-3(HSV-3)也称为水痘-带状疱疹病毒，可导致水痘病，然后 是带状疱疹。水痘是导致水痘病的原发性感染。水痘病最初表现为腹部、胸 部和面部小的红色肿块，然后形成水疱，最终结疤并从身体脱落。虽然直到 感染该病毒后大约2天才表现症状，但症状可持续5-10天，包括瘙痒红疹、 发热和头疼。
高度传染性的水痘病通过受感染个体扩散，最常通过打喷嚏、咳嗽和呼 吸扩散。然后被吸入新感染的个体的肺部，进入血流。进入神经细胞，病毒 潜伏数年，甚至一生，可能以带状疱疹的形式再现。认为带状疱疹仅仅从水 痘病患者感染，从不会从带状疱疹个体感染。带状疱疹的最初症状通常包括 皮肤内或皮肤下的麻刺感、瘙痒、麻木、或刺痛。带状疱疹通常感染身体一 侧，特征是严重疼痛和瘙痒水疱的爆发。疱疹后神经痛是一种痛苦的带状疱 疹后效应。疱疹后神经痛的治疗包括甾体、抗病毒药物、抗抑郁药、抗惊厥 药和局部试剂。
抗病毒剂如阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦(farcyclovir)可用于治疗口腔
和生殖器HSV-1和HSV-2，以及HSV-3导致的带状疱疹和水痘病。这些抗病
毒剂降低水疱治愈所需的时间，可有规律地口服摄取以预防复发。然而，这
些现有的药物可导致副作用，例如恶心、呕吐、腹泻、头痛、眩晕和/或皮
疹， 一些使用者可发生定向障碍、幻觉、谵妄和震颤。给予阿昔洛韦、伐昔
洛韦或泛昔洛韦也可能导致肾功能异常。建议预先存在肾功能障碍或脱水、
或患有肝功能障碍的患者小心使用这些药物。肾毒性药物、 一些镇痛药和环 孢霉素间的药物相互作用也可能导致肾功能异常。因此，需要治疗病毒病损(例如感冒疮)的新的安全有效的组合物，该组合 物能够最大程度地降低和/或消除损伤的数量和/或严重性。发明内容本发明涉及包含石榴提取物和绿茶提取物的组合物，并涉及使用这些植 物提取物来治疗(例如)病毒病损的方法。在一个实施方式中，本发明涉及治疗病毒病损的方法，该方法包括给予 需要这种治疗的对象组成包含石榴提取物和绿茶提取物的组合物。在一些实施方式中，病毒病损是疱疹病毒(例如HSV-1、 HSV-2或HSV-3) 导致的损伤。在其他实施方式中，病毒病损是感冒疮。在一些实施方式中，给药方法是局部给药，例如对损伤局部使用提取物/ 组合物。在其他实施方式中，给药方法是口服。另一方面，本发明涉及在受病毒(例如单纯疱疹病毒)感染的对象中治疗一 种或多种与病毒感染有关的症状的方法，该方法包括给予包含石榴提取物和 绿茶提取物的组合物。在一些实施方式中，症状包括发热、肌肉痛、腺体 肿大、不适、瘙痒、炎症、刺激、疼痛、肿胀和灼烧。在另一个实施方式中，本发明涉及控制由单纯疱疹病毒导致的病毒生长 和复制的方法，该方法包括给予需要这种治疗的对象包含石榴提取物和绿茶 提取物的组合物。在其他实施方式中，本发明涉及用还包含至少一种以下成分的组合物进 行治疗的方法(i)保护皮肤的活性成分，选自尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘 石、可可豆脂、鱼肝油、胶态燕麦片、二甲硅油、甘油、硬脂、高岭土、羊 毛脂、矿物油、凡士林、碳酸氢钠、局部用淀粉、白凡士林、醋酸锌和/或氧 化锌；(ii)外用麻醉剂或止痒成分，选自苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、二丁卡因、盐酸二丁卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多 卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟脑、樟脑间甲酚(camphorated metacresol)、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚、盐 酸苄吡二胺、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明； 和/或(iii)其他成分，选自异硫氰酸烯丙酯、氨溶液、阿司匹林、酒石酸铋钠、 辣椒素、辣椒油树脂、水合氯醛、三氯叔丁醇、硫酸环美卡因、桉树油、丁香酚、水杨酸乙二醇酯、己雷琐辛、二盐酸组胺、盐酸磺甲比林(metapyriline hydrochloride)、烟酸甲酯、水杨酸甲酯、果胶、水杨酰胺、鞣酸、麝香草 酚、水杨酸三乙醇胺、松节油、硫酸锌、醋酸铝、硫酸铝、蔗糖硬脂酸酯、 蔗糖二硬脂酸酯和/或美洲金缕梅。在其他实施方式中，本发明涉及用还包含一种或多种选自下组的试剂的 组合物进行治疗的方法，所述试剂选自抗微生物剂、其他抗病毒剂、抗真 菌剂、抗氧化剂、抗炎剂、安抚剂、缓冲剂、遮光剂、化妆品试剂、芳香 剂、软化剂、增湿剂、干燥剂和增稠剂。发明详述定义如本说明书中所用，下面的字词和短语一般旨在具有下面所提及的涵 义，除非使用这些字词和短语的上下文中清楚指出例外。术语"收敛活性成分"包括但不限于醋酸铝、硫酸铝和北美金缕梅。术语"化妆品"包括化妆品、底妆、皮肤护理产品。术语"化妆"指在脸上 留下颜色的产品，包括妆底，即遮瑕膏、唇膏、口红等。术语"妆底"指甚至超 出整个皮肤彩妆的液体、乳膏、摩丝、粉饼、遮瑕膏等产品。妆底通常在保 湿和/或油性皮肤上作用良好。术语"皮肤护理产品"指用于治疗或以其他方式 护理，用于保湿、改善或清洁皮肤的产品。术语"化妆品"还包括人体非处方应 用的其他安全的皮肤保护性药物产品，如21 CFR 347和21 CFR 348联邦法规 条文中所定义的那些。术语"有效量"指给予需要这种治疗的哺乳动物时，足以实现治疗作用的 本发明提取物/化合物/组合物的量。有效量将根据需要治疗的对象和疾病状 况、对象的体重和年龄、疾病状况的严重性、所选择的具体提取物、遵循的 给药方案等因素而变化，所有这些可由本领域普通技术人员容易确定。术语"外用镇痛、麻醉和止痒活性成分"包括但不限于苯佐卡因、苦味 酸氨苯丁酯、二丁卡因、盐酸二丁卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利 多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟 脑、樟脑间甲酚、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苄吡二胺、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和盐酸苯海拉明。术语"炎症"指由组织破坏引起的局部防护效应。其特征是疼痛、发热、 泛红和/或肿胀等征兆。术语"药学上可接受的"是指合理医疗判断范围内的这些提取物、材料、 组合物和/或剂型适用于接触人体和动物组织而不会产生与合理的效益/风险比 相适应的过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题并发症。术语"皮肤护理产品"可包括但不限于21 CFR 347.10, 347.12和348.10中公布的保护皮肤的活性成分、收敛活性成分、外用镇痛、麻醉和止痒活性成 分，以及55FR3370中公布的其他成分，或它们的混合物。术语"保护皮肤的活性成分"包括但不限于尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉 甘石、可可豆脂、鱼肝油、胶态燕麦片、二甲硅油、甘油、硬脂、高岭土、 羊毛脂、矿物油、凡士林、碳酸氢钠、局部用淀粉、白凡士林、醋酸锌和氧 化锌。保护皮肤的活性成分可还包括遮光剂。术语"遮光剂"可包括但不限于有机或无机遮光剂，防晒乳二氧化钛和 氧化锌，以及皮肤保护剂和/或它们的混合物。最小SPF值不小于2的遮光产品包括但不限于氨苯甲酸(PABA);阿伏苯宗、西诺沙酯、二羟苯宗、胡莫柳、邻氨基苯甲酸薄荷酯、甲氧基肉桂酸酯、氰双苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉 桂酸辛酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、二甲氨苯酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、 舒利苯酮、二氧化钛、水杨酸三乙醇胺、二氧化钛和氧化锌。术语"局部施用"表示例如用手或用诸如擦巾、粉扑、辊子或喷雾器等施 加器直接涂覆或分散到外皮上。如本文所用，"局部用载体"表示适用于哺乳动 物局部给药的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂。局部用载体的例子包括但不限于水、蜡、油、软化剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂以及它们的混合物。术语"治疗"或"处理"表示任何哺乳动物疾病或病症的治疗，包括(i)抑制 疾病或病症，即阻止或限制疾病或病症临床症状的发展；和/或(ii)缓解疾病或 病症，即使得疾病或病症的临床症状消退或治愈；和/或(iii)加速损伤愈合；和 /或(iv)防止或保护疾病或病症，即使得不发生临床症状。本领域技术人员应理 解，在人类医学中，不总是能够区分"防止"与"抑制"，因为最终诱发的一种或 多种事件可能未知，潜在，或者患者未探知，直到这些事件发生之后。因此，本文所用术语"预防"或"预防性"旨在作为"治疗"的元素，包括本文所定义的"防止"和"抑制"。本文所用术语"保护"表示包括"预防"和"防止"。例子包括 但不限于抑制病毒感染症状(例如损伤)的复发或恶化。术语"病毒病损"指所有病毒病症感染的损伤，例如所有疱疹，包括但不 限于感冒疮、生殖器疱疹、带状疱疹、水痘、各种带状疱疹形式以及其他病 毒性病症。该术语并不限于口面部损伤，包括所有身体部位上的表现形式。本发明的提取物本发明的组合物包含来自石榴的提取物和来自绿茶的提取物。"提取物" 表示从植物(例如绿茶或石榴植物)分离的化合物的掺混物。这些化合物可通过 物理摘除一株植物，由一个或多个植株部分分离得到(例如，全植株、植株的 花、种子、根、根茎、茎、果实和/或叶)，例如研磨植物的花。这些化合物也可采用本领域公知的萃取方法从植物萃取(例如，用有机溶剂如CVCs低级 醇、CrQ垸基多元醇、d-Q烷基酮、d-C8烷基醚、乙酸CVQ烷基酯和氯 仿，和/或无机溶剂如水、无机酸如盐酸、无机碱如氢氧化钠)。化合物的例子 包括但不限于鞣花酸、单宁、咖啡因和儿茶素如表掊儿茶酸没食子酸酯 (Epigallocatechin Gallate)。本发明的组合物包含绿茶提取物。"绿茶"提取物指来自茶属植物的提取 物。茶属植物的例子包括但不限于茶种(sinensis)、大理茶种(taliensis)、滇缅 茶禾中(irrawadiensis)和日本山茶(japonica)。茶属提取物参见Takehiko Yamamoto: Lekh Raj Juneja, D.C. Chu, Mujo Kim, L.R. Juneja, M. Kim在Chemistry and Applications of Green Tea(绿茶化学和应用)中的描述(CRC出版社1997)。本发明的组合物也包含石榴提取物。"石榴提取物"指来自石榴属植物的 提取物。石榴属植物的例子包括但不限于石榴种(granatum)。石榴提取物参见 Ross, Ivan A.在Medicinal Plants of the World(世界医用植物)第1巻中的描述 (Humana出版社2003)。在一个实施方式中，组合物中植物提取物的含量约为0.001-20重量％， 具体约为0.1-10重量％。除非另有说明，提取物的重量指提取物的干重。应用、测试与给药 一般应用本发明的提取物、组合物/制剂和方法可用于治疗或控制病毒疾病和/或其 症状。病毒疾病可包括但不限于传染性软疣；人嗜T淋巴细胞病毒 (HTLV);人免疫缺陷病毒(HIV);获得性免疫缺陷病毒(AIDS);人乳头状瘤病 毒；疱疹病毒；疱疹；病毒性痢疾；沙粒病毒；日冕病毒；肠道病毒；感 冒；流感；麻疹；风疹；水痘；腮腺炎；脊髓灰质炎；狂犬病；单核细胞增 多症；埃博拉病毒；呼吸道合胞病毒；登革热；黄热病；拉沙热；布尼亚病 毒；纤丝病毒；黄病毒；汉坦病毒；轮状病毒；西尼罗热；虫媒病毒；副流 行性感冒；天花；EB病毒；细胞巨化病毒；病毒性胃肠炎；急性阑尾炎；肝 炎(A-E; X);感冒疮；脑膜炎；脑炎；带状疱疹；肺；立夫特山谷热；亨德 拉热(hendra fever);蔷薇疹；白蛉热；严重急性呼吸道综合征(SARS);疣；猫 抓病；传染性红斑综合征；羊痘；手、足、口疾病；和玫瑰糠疹。本发明的一个目的是控制病毒性疾病如单纯疱疹病毒(HSV-1、 HSV-2或 HSV-3)。本发明的另一个目的是改善与病毒感染有关的症状，所述症状包括 但不限于发热、肌肉痛、腺体肿大、不适、瘙痒、炎症、刺激、疼痛、肿 胀和灼烧。本发明的一个目的是提供用于在病毒活跃期过程中治疗或控制HSV-1和 HSV-2的改良的组合物和方法。本发明的另一个目的是提供有助于消除和/或 降低HSV-1和HSV-2导致的感冒疮的数量的组合物。本发明的另一个目的是 提供有助于防止HSV-1和HSV-2导致的新的感冒疮的爆发的组合物。本发明 的另一个目的是减少感冒疮的治愈时间。本发明的另一个目的是控制HSV-1和HSV-2导致的病毒生长和/或复制。本发明的另一个目的是提供可与常规病毒病损药物联合使用以减轻表现 的组合物和组合物的成分。本发明的目的也是提供用于新型组合疗法以最大 限度地控制病毒病损的使用本发明的组合物与常规病毒病损治疗的方法。相 应的目的是缓解受HSV-1和HSV-1折磨的人频繁遭受的不良社交和心理冲击。本发明的一个目的是提供用于在病毒活跃期过程中治疗和控制HSV-3的 改良的组合物和方法。本发明的另一个目的是提供有助于消除和/或降低HSV-3导致的水痘数量的组合物。本发明的另一个目的是提供可与常规水痘药物联合使用以减轻其表现和/ 或减轻相关炎症和刺激(包括瘙痒)的组合物和组合物的成分。本发明的另一个 目的也是提供使用本发明的组合物与常规水痘治疗的方法，以提供最大限度 地控制水痘的新型组合疗法。本发明的另一个目的是提供有助于消除和/或降低HSV-3导致的带状疱疹 数量的组合物。本发明的另一个目的是提供可与常规带状疱疹药物联合使用 以减轻其表现和/或减轻相关症状(从轻微瘙痒到严重而剧烈的疼痛)的组合物 和组合物的成分。本发明的另一个目的也是提供使用本发明的组合物与常规 带状疱疹治疗的方法，以提供最大限度地控制带状疱疹的新型组合疗法。测试本部分描述了如何选择包含本发明提取物的组合物。抗病毒活性的体外评价可通过J /Voc/. (1990) 53， 340-344中报道的斑 块减少；或实施例1所述进行确定。在预生长的维洛细胞(Vero cell) (ATCC CCL-81)中加入与含有各种浓度的测试提取物的完全培养基混合的病毒悬液 (ATCC VR-260)，将该混合物进行孵育直到在未处理的病毒对照培养基中观察 到最大细胞病变效应(CPE)。通过染料(MTS, (3-[4,5-二甲基噻唑-2-基-5]-[3-羧 甲氧基苯基]-2-[4-磺苯基]-2H四唑盐))摄取方法(Promega的细胞效价水性单一 溶液(Cell Titer Aqueous One Solution))来确定CPE抑制。该方法测定细胞活 力，根据活的宿主细胞的线粒体酶对MTS甲腊的基于四唑盐的MTS的减 少。然后通过分光光度法测定MTS甲Sf的紫色。每种培养物的光密度(OD)值 是甲腊含量的函数，甲膘含量则与活细胞的数量成比例。本发明的提取物显 示优异的抗病毒活性，如表l所述。抗炎活性的体内评价可通过已很好表征的试验进行测定，该试验测量角 叉菜胶-诱导的爪子水肿，根据局部应用TPA的小鼠耳部炎症应答(Gabor, M., 小鼠耳部炎症模型及其药理学应用(Mowse五ar /"/7awwa"o" Afocfefc aw/ P/zwmflco/ogZca/ ^ p//ca /ora), 2000).角叉菜胶诱导爪子水肿是一种炎症模型， 在对大鼠爪子内跖面给予角叉菜胶后导致时间依赖性水肿形成。对小鼠耳部 应用12-0冲四垸酰基佛波醇-13-乙酸酉旨(TPA)导致即刻血管舒张和红斑，然后 迅速发展为水肿，5-6小时达到最大程度。水肿的发生与蛋白质和白细胞的外渗同步。该试验测定测试提取物通过全身或局部给药途径治疗这些炎症过程 的能力。给药在一个实施方式中，本发明的提取物可以药学有效量，例如足以提供前 述疾病状况的治疗的剂量进行给药。本发明提取物的给予可通过用于类似用 途的试剂的任何已接受的给药模式。在采用本发明提取物治疗上述病症的过程中，可使用任何药学上可接受 的给药模式。本发明的提取物可单独给予或与其他药学上可接受的辅料联合 给予，包括固体、半固体、液体、或气溶胶剂型，例如片剂、胶囊、粉末、 颗粒剂、扁胶囊、液体制剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、气雾剂等。本发明的 提取物也可以缓释或控释剂型给予，包括长效注射剂、渗透泵、丸剂、经皮 (包括电转运)贴片等，使得提取物以预定的速率长时间给予，即适用于精确剂 量单次给药的单位剂量形式。组合物通常包含常规药学载体或辅料及本发明 的提取物。此外，这些组合物还可包含其他药用试剂、药剂、载体、佐剂 等，包括但不限于渗透促进剂和缓释制剂。本发明的组合物和方法可用于需要治疗或改善病毒病损的皮肤护理应用。例如，本发明的提取物和组合物可掺入滞留(leave-on)制剂中拭子；药 巾；药签；护肤液；药膏；凝胶；乳膏；油；软膏；糊剂；香油；酊剂；乳 剂；胶体悬浮液；唇膏；和棒(stick)组合物。被配制成溶液形式的本发明的组合物中适用于局部给予的组合物通常包 含药学上可接受的水性或有机溶剂。术语药学上可接受的有机溶剂指能够将 本发明的组合物分散或溶解在其中、并具有可接受的安全性(例如刺激性和致 敏特性)的溶剂。合适的有机溶剂的例子包括丙二醇；聚乙二醇(200-600); 聚丙二醇(425-2025);甘油；1,2,4-丁三醇；山梨糖醇酯；1,2,6-己三醇；乙醇；异丙醇；丁三醇；山梨糖醇酯；1,2,6_己三醇；乙醇；异丙醇；丁二醇； 以及它们的混合物。本发明局部制剂通常包含新的本发明组合物以及任选的极性溶剂。适用 于本发明制剂的溶剂包括能够溶解新的本发明组合物的任何极性溶剂。合适 的极性溶剂包括水；醇(例如乙醇、丙醇、异丙醇、己醇和苯甲醇)；多元醇(例如丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、己二醇、山梨糖醇和甘油；和溶解在甘 油、芳香油中的泛醇以及它们的混合物。也可使用这些溶剂的混合物。示例 性的极性溶剂是多元醇和水，例如但不限于甘油，二醇如丙二醇和丁二 醇，聚乙二醇，水以及它们的混合物。本发明局部组合物中可加入软化剂。软化剂组分可包括脂肪、油、脂肪 醇、脂肪酸和酯，它们有助于应用和粘合，产生光泽，最重要的是提供闭合 保湿性。可使用的合适的软化剂是异硬脂酸衍生物、棕榈酸异丙酯、羊毛脂油、二异丙基二聚酯(diisopropyl dimerate)、马来酸化大豆油、棕榈酸辛 酯、异硬脂酸异丙酯、乳酸十六垸基酯、蓖麻油酸十六垸基酯、醋酸生育 酚、乙酰基化羊毛脂醇、十六垸基乙酸酯、聚苯基三甲基硅氧烷、油酸甘油 酯、亚油酸生育酚酯、麦芽甘油酯、丙酸二十烷基酯(arachidylpropionate)、乳 酸十四烷基酯、油酸癸酯、蓖麻油酸丙二醇酯、羊毛脂酸异丙酯、季戊四醇 四硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、氢化可可甘油酯、异壬酸异壬 酯、异十三垸醇异壬酸酯、肉豆蔻醇肉豆蔻酸酯(myristalmyristate)、三异鲸蜡 醇柠檬酸酯、十六醇、辛基十二垸醇、油醇、泛醇、羊毛脂醇、亚油酸、亚 麻酸、脂肪酸蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯以及它们的混合物。其他合适的软化 剂的例子参见化妆品条目参考(Cosmetic Bench Reference)，第1.19-1.22页 (1996)，纳入本文作为参考。合适的软化剂包括极性润滑乳化剂(例如线性或 支链聚甘油酯)和非极性软化剂。本文所用术语"极性软化剂"是指具有至少一个极性部分的任何润滑乳化 剂，化合物在极性软化剂中的溶解度(30。C)大于约1.5%，大于约2%，或大于 约3%。合适的极性软化剂包括但不限于多元醇指和多元醇醚，例如线性支 链聚甘油酯和聚甘油醚。这种软化剂的非限制例子包括聚甘油基-3-二异硬 脂酸酯、聚甘油基-2-倍半异硬脂酸酯、聚甘油基-5-二硬脂酸酯、聚甘油基-10-二硬脂酸酯、聚甘油基-10-二异硬脂酸酯、乙酰化单酸甘油酯、甘油酯、 甘油基三辛酸酯/癸酸酯、蓖麻油酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、十四垸酸甘油 酯、亚油酸甘油酯、聚垸二醇如PEG600、单酸甘油酯、2-月桂酸单甘油酯(2陽 monolaurin)、去水山梨糖醇酯以及它们的混合物。本文所用"非极性软化剂"表示不具有永久性电距的任何润滑乳化剂。合 适的非极性软化剂包括但不限于酯和线性或支链烃。这种软化剂的非限制性例子包括但不限于异壬酸异壬基酯、异硬脂酸异丙酯、羟基硬脂酸辛 酯、二异丙基二聚酯、羊毛脂油、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、石蜡、异链
垸烃(isoparafm)、乙酰化羊毛脂、蔗糖脂肪酸酯、十四垸酸异丙酯、硬脂酸异 丙酯、矿物油、硅油、二甲硅油、尿囊素、异十六烷、异十二烷、凡士林以 及它们的混合物。化合物在极性或非极性软化剂中的溶解度根据本领域已知 的方法进行确定。
起软化剂作用的油还可赋予化妆品组合物(例如唇膏)以粘性、粘着性和拖
曳性质。合适的油的例子包括但不限于辛酰甘油三酯；癸酰甘油三酯；异
硬脂酰甘油三酯；己二酰甘油三酯(adipic triglyceride);十四垸基乙酸丙二醇 酯；羊毛脂；羊毛脂油；聚丁烯；棕榈酸异丙酯；十四烷酸异丙酯；异硬脂 酸异丙酯；癸二酸二乙酯；己二酸二异丙酯；乙酸生育酚；亚油酸生育酚 酯；硬脂酸十六烷基酯；乳酸乙酯；油酸十六烷基酯；蓖麻油十六烷基酯； 油醇；十六烷醇；羟基硬脂酸辛酯；辛基十二烷醇；麦胚芽油；氢化植物 油；蓖麻油；凡士林；改性的羊毛脂；支链烃；醇和酯；玉米油；棉籽油； 橄榄油；棕榈仁油；菜籽油；红花油；希蒙得木油；月见草油；鳄梨油；矿 物油；牛油树脂；棕榈酸辛酯；马来酸化大豆油；甘油基三辛酸酯；二异丙 基二聚酯；以及挥发性和非挥发性硅油，包括聚苯基三甲基硅氧烷。
可使用的合适的油是醇和多元醇的乙酰甘油酯、辛酸酯和癸酸酯，例 如二醇和甘油的乙酰甘油酯、辛酸酯和癸酸酯；醇和多元醇的蓖麻油酸酯， 例如蓖麻油酸十六烷基酯，聚甘油基-3 二异硬脂酸酯，聚甘油醚，聚甘油 酯，辛酰甘油三酯，癸酰甘油三酯，异硬脂酰甘油三酯，己二酰甘油三酯， 聚苯基三甲基硅氧垸，羊毛脂油，聚丁烯，棕榈酸异丙酯，异硬脂酸异丙
酯，蓖麻油酸十六烷基酯，辛基十二烷醇，油醇，氢化植物油，蓖麻油，改 性的羊毛脂，棕榈酸辛酯，羊毛脂油，马来酸化大豆油，蓖麻油酸十六垸基 酯，甘油基三辛酸酯，二异丙基二聚酯，合成的羊毛脂衍生物和支链醇，脂 肪酸蔗糖酯，羟基硬脂酸辛酯以及它们的混合物。
本发明的组合物中也可加入表面活性剂以提供有益的应用性质。可使用 的表面活性剂是能够形成乳剂和/或结合结构的那些表面活性剂。合适的表面 活性剂不存在皮肤病学或毒理学问题。阴离子表面活性剂、非离子表面活性 剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂以及它们的混合物的适用的。例如，可使用克拉夫特点约等于或低于环境温度的阴离子表面活性剂、非离 子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂以及它们的混合 物。
本发明的组合物可包含一种或多种在这里单独或统称为"固化剂"的材 料，它们能有效固化化妆品组合物中使用的特定液体基质。如本文所用，术 语"固化"指液体基质材料的物理和/或化学改变以在环境条件下形成固体或半 固体，即形成具有稳定的物理结构并能够在正常使用条件下沉积到皮肤上的 最终组合物。如本领域技术人员所理解的那样，用于化妆品组合物中的特定 固化剂的选择将取决于所希望的组合物的具体类型，即凝胶或蜡基，所需流 变性，所用液体基质材料以及组合物中使用的其他材料。
脂质体制剂也适用于本发明的组合物。这种组合物可通过将本发明组合
物与磷脂如二棕榈酰磷脂酰胆碱，胆固醇和水根据已知的方法，例如Mezei 等在《/尸Aamflco/. 34:473-474 (1982)中所述或该其改进形式进行混合而 制备。适用于形成脂质体的脂质可代替磷脂，例如卵磷脂。然后将脂质体混 合物掺入上述局部制剂之一(例如，凝胶或水包油乳剂)中，以产生脂质体制 剂。局部应用脂质体的其他组成和药学应用可参见例如Mezei，M.在药物科学 问题(7b; /as 尸/wrmaceM"ca/ Sc/ewce力，Breimer等编，纽约伊沙维尔科技出版 社(Elsevier Science, New York, N.Y.),第345-358页(1985)。
当掺入口腔清洗剂或漱口水中时，本发明的局部组合物也可应用于口 腔，或者掺入洗眼药水、滴眼剂或眼部药签中时可用于眼科治疗。
用于上文详述病症的另一种给药方式是口服，采用方便的日给药方案， 该给药方案可根据严重程度进行调节。对于这种口服给药，通过掺入任何常 用的辅料，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维 素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等，形成药学上可 接受的无毒性组合物。这种组合物采取溶液剂、混悬剂、片剂、可分散片 剂、丸剂、胶囊、粉末剂、缓释制剂等形式。
组合物可采取丸剂或片剂的形式，因此组合物除活性成分外，还可包 含稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀 粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯垸酮、明胶、纤维素及其衍生物等。
在制剂制备过程中，可能需要研磨提取物，使其在与其他成分混合之前具有合适的粒度。如果活性提取物基本上不溶，通常研磨至粒度小于200 目。如果活性提取物能充分溶于水，通常通过研磨调节粒度以提供在制剂中 的大致均匀分布，例如约40目。
用于口服制剂的合适的辅料的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山 梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅
酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制 剂还可包含润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；润滑剂和助悬 剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和芳香剂。通过 采用本领域公知的方法，可将本发明的组合物配制成能够在给予患者后提供 活性成分的速释、缓释或延迟释放。
术语"单位剂量形式"指适合作为单一剂量用于人体对象或其他哺乳动物 的物理离散单位，每个单位包含预定量的活性成分和合适的药用辅料，所述 预定量经计算能够产生所需的治疗效果。
为制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药用辅料混合，形成包 含本发明提取物均质混合物的固体预制组合物。这些预配制组合物是均质的 描述是指活性成分均匀分散在整个组合物中，使组合物可容易地再细分成相 等的有效剂量形式如片剂、丸剂和胶囊。然后固体预制物再细分成上述类型 的单位剂量形式，包含例如约0.1-500毫克本发明的活性成分。
可对本发明的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式化合，提供能够实现延 长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后 者包封前者。两种组分可由肠衣分离，阻止胃内崩解并允许内部组分原封不 动地通过十二指肠或延迟释放。可使用多种材料作为肠衣或包衣，这些材料 包括各种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、十六醇和醋酸纤维素等材料的混合 物。
药学上可给予的液体组合物(例如)可通过以下方式制备将上文所述的活
性提取物以及任选的药用佐剂溶解在载体，例如水、盐水、水性右旋糖、甘 油、二醇、乙醇等载体中，从而形成溶液或混悬液。如果需要，给予的药物
组合物可还包含少量无毒辅助物质如润湿剂；乳化剂；增溶剂；pH缓冲剂 等，例如醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸去水山梨糖醇酯、三 乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等。制备这种剂型的实际方法是已知的，或在本领域技术人员所明白的；例如参见雷明登药物科学(We/^"gto^ 尸Afl，acew"ca/Sde"ce力，美国宾夕法尼亚州伊斯顿的Mack出版公司，第15 版(1975)。在任何情况下，给予的组合物或制剂将含有一定量能有效缓解治疗 对象的症状的活性提取物。
口服给予的可掺有本发明新型组合物的液体剂型包括用糖浆适当调味 的水性溶液剂；水性或油性混悬剂；和用食用油调味的乳剂，所述食用油包
括棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和/或类似的药用运载体。
或者，液体或半固体口服制剂可通过以下方式制备将活性提取物溶解 或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)等中，并将这 些溶液或悬浮液包封到硬或软明胶胶囊壳中。
本发明包括与药学上可接受的载体相结合的组合物。在制备本发明组合 物的过程中，活性成分通常与辅料混合，被辅料稀释或包封在载体内，所述 载体可以是胶囊、扁胶囊、纸或其他容器的形式。如果辅料用作稀释剂，它 可以是固体、半固体或液体材料，用作活性成分的运载体、载体或介质。因 此，上述口服组合物可以是片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、囊剂、扁胶囊、酏 剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体形式或在液体介质中)、例 如最多含有10重量％活性成分的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射 溶液以及无菌包装的粉末剂。
胃肠外给药可采用植入缓释或持续释放的系统，从而维持恒定的剂量水 平。这种胃肠外组合物中包含的活性提取物的百分数高度依赖于其特殊性 质，以及提取物的活性和对象的需要。
本发明的组合物可单独使用或与一种或多种其他效应试剂，例如与麻醉 剂、镇痛剂、抗感染剂、抗菌剂、或抗真菌剂或其混合物联合使用。可加入 本发明组合物中以缓解疼痛和瘙痒的合适的麻醉剂的一些例子包括但不限 于苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁、丙吗卡因、氨苯丁酯、樟 脑、薄荷脑、桉叶脑、麝香草酚、二丁卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡 因、普鲁卡因、可卡因、奴佛卡因、赛洛卡因、马比佛卡因、氯化苯乙铵、 茴香醚、海克替啶、丁香酚、咖啡因、尼古丁、利多卡因和丙胺卡因的组 合、丁香油、茶树油、盐酸利多卡因、盐酸二丁卡因、盐酸丁卡因、普莫卡 因、盐酸达克罗宁、盐酸丙吗卡因、地哌冬、苦味酸氨苯丁酯、硫酸环美卡因、盐酸环美卡因、盐酸二甲异喹、阿片类镇痛剂如吗啡及其衍生物、以及 精神作用药物，包括三环类抗抑郁药(TCA)。
可加入本发明组合物中以缓解与病毒有关的发热、疼痛和痛苦的合适的 镇痛剂的一些例子包括但不限于对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、水杨 酸酰胺、三乙醇胺水杨酸酯、水杨酸甲酯、水杨酸盐、N,N-二甲基天冬氨
酸、N,N-二甲基谷氨酸、盐酸曲吡那敏、氢化可的松、醋酸氢化可的松和安
替比林。
可加入本发明组合物中以抑制与病毒有关的感染的扩散的合适的抗感染
剂或抗菌剂的一些例子包括苯扎溴铵、苯扎氯铵、盐酸氯己定、三氯生、 山梨酸、氯化苯甲乙氧铵、氯化甲基苯甲乙氧铵、醇、氯化十六烷基吡啶 鑰、氯二甲酚、六氯酚和氯己定。
可加入本发明组合物中以控制与疮有关的真菌生长的局部抗真菌剂的例 子包括但不限于卤普罗近、环吡酮、氟胞嘧啶、咪康唑、益康唑、克霉 唑、氟康唑、奥昔康唑、硫康唑、甲硝唑、伊曲康唑、酮康唑、布康唑、特 康唑、制霉菌素、聚维酮碘、托萘酯、盐酸特比萘芬、硝酸咪康唑、制霉菌 素、两性霉素B、灰黄霉素、苯甲酸、水杨酸、氧化汞、间苯二酚、三醋 汀、十一烯酸及其钙、铜和锌盐。
实施例
给出下面的制剂和实施例是为了让本领域技术人员更清楚地理解和实施 本发明。这些内容应解释为限制本发明的范围，而不仅仅是阐述和代表性 的。
实施例l
HSV-1试验
将维洛细胞(ATCC CCL-81)预生长在96-孔组织培养板中，用补充有10% 热灭活胎牛血清(FBS)、 L-谷氨酰胺、青霉素和链霉素的Dulbecco改进的 Eagle培养基(DMEM)进行培养。
每个复孔的细胞培养物中加入50 测试溶液和50 病毒悬液(ATCC VR-260)。采用的感染复数约为0.05空斑形成单位(PFU)/细胞。与测试样品同时进行仅含有培养基的细胞对照，含有培养基和病毒的病毒感染对照，含有 培养基和各个药物浓度的药物细胞毒性对照，仅含有培养基(无细胞)的反应试 剂对照，含有测试样品和培养基(无细胞)的测试样品比色对照。将板在 37°C、含有5%C02的湿润环境中培养，直到在未处理的病毒对照培养物中观
察到最大CPE(细胞病变效应)(第5天)。
通过染料(MTS)摄取方法(Promega的细胞效价水性单一溶液)来确定CPE 抑制。该方法根据存活宿主细胞的线粒体酶将四唑基MTS转化成MTS甲3g 而造成的四唑基MTS的减少来测定细胞活力腊。将MTS (10 pl)加入培养板各 孔中。将板在37"C孵育4小时。然后在4卯/650 nm下通过分光光度法测定 MTS甲腊的紫色。每种培养物的光密度(OD)值是甲腊含量的函数，甲腊含量 则与活细胞的数量成比例。
测量并计算病毒感染孔CPE(细胞病变效应)降低的百分比(抗病毒效果)， 然后计算IC5。(提取物提供50% CPE降低时的抑制浓度)。
石榴(Punica granatum)提取物由地上部分制备，获自美国德克萨斯州格林 维尔的植物真菌研究公司(PhytoMyco Research Corporation)。绿茶(Camellia sinensis)提取物获自美国明尼苏达州圣保罗的LKT实验有限公司(LKT Labs Inc.)。
如上所述进行测试时，本发明的提取物能够降低病毒复制，如表1所示。
表l
提取物ic50
绿茶提取物72.4
石榴提取物86.5
绿茶+石榴(l:l)52,2
如表1所示，本发明的提取物单独测试时具有中等抗疱疹复制活性。然
而将本发明提取物组合后导致意外、较大的协同CPE降低。
权利要求
1.一种治疗病毒病损的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的对象包含石榴提取物和绿茶提取物的组合物。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒病损是由单纯疱疹病毒引起的。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒病损是感冒疮。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物局部给予病损。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物口服给予。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的试剂(i)保护皮肤的活性成分，选自尿囊素、氢氧化铝凝胶、 炉甘石、可可豆脂、鱼肝油、胶态燕麦片、二甲硅油、甘油、硬脂、高岭 土、羊毛脂、矿物油、凡士林、碳酸氢钠、局部用淀粉、白凡士林、醋酸锌 和/或氧化锌，和(ii)外用镇痛、麻醉和止痒活性成分，选自苯佐卡因、苦味 酸氨苯丁酯、二丁卡因、盐酸二丁卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利 多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟 脑、樟脑间甲酚、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苄吡 二胺、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种 选自下组的其他试剂抗微生物剂、其他抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化剂、 缓冲剂、遮光剂、化妆品试剂、芳香剂、润滑剂、保湿剂、干燥剂和增稠 剂。
8. —种在需要这种治疗的对象中治疗与病毒感染有关的症状的方法，所 述方法包括给予对象包含石榴提取物和绿茶提取物的组合物。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述病毒病损是由单纯疱疹 病毒引起的。
10. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述症状选自下组发热、肌肉痛、腺体肿大、不适、瘙痒、炎症、刺激、疼痛、肿胀和灼烧。
11. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述组合物局部给予病损。
12. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述组合物口服给予。
13. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种 选自下组的试剂(i)保护皮肤的活性成分，选自尿囊素、氢氧化铝凝胶、 炉甘石、可可豆脂、鱼肝油、胶态燕麦片、二甲硅油、甘油、硬脂、高岭 土、羊毛脂、矿物油、凡士林、碳酸氢钠、局部用淀粉、白凡士林、醋酸锌 和/或氧化锌，和(ii)外用镇痛、麻醉和止痒活性成分，选自苯佐卡因、苦味 酸氨苯丁酯、二丁卡因、盐酸二丁卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利 多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟 脑、樟脑间甲酚、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苄吡 二胺、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明。
14. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种 选自下组的其他试剂抗微生物剂、其他抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化剂、 缓冲剂、遮光剂、化妆品试剂、芳香剂、润滑剂、保湿剂、干燥剂和增稠 剂。
15. —种控制单纯疱疹病毒导致的病毒生长和复制的方法，所述方法包括 给予需要这种治疗的对象包含石榴提取物和绿茶提取物的组合物。
16. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述病毒病损是由单纯疱疹病毒引起的。
17. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述组合物局部给予。
18. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述组合物口服给予。
19. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一 种选自下组的试剂(i)保护皮肤的活性成分，选自尿囊素、氢氧化铝凝 胶、炉甘石、可可豆脂、鱼肝油、胶态燕麦片、二甲硅油、甘油、硬脂、高 岭土、羊毛脂、矿物油、凡士林、碳酸氢钠、局部用淀粉、白凡士林、醋酸 锌和/或氧化锌；和(ii)外用镇痛、麻醉和止痒活性成分，选自苯佐卡因、苦 味酸氨苯丁酯、二丁卡因、盐酸二丁卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、 利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、 樟脑、樟脑间甲酚、杜松焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苄 吡二胺、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明。
20. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的其他试剂抗微生物剂、其他抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化 齐U、缓冲剂、遮光剂、化妆品试剂、芳香剂、润滑剂、保湿剂、干燥剂和增 稠剂。
全文摘要
本发明涉及植物提取物以及包含这种植物提取物的组合物，适用于病毒疾病的治疗，包括但不限于例如由单纯疱疹病毒导致的病毒病损的治疗。
文档编号A01N65/00GK101541182SQ200780028933
公开日2009年9月23日 申请日期2007年7月16日 优先权日2006年8月4日
发明者C·萨里奥, K·马哈茂迪, S·博杜帕利 申请人:强生消费者公司