取代的哌啶子基苯基噁唑烷酮的制作方法

专利名称：：取代的哌啶子基苯基噁唑烷酮的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些具有抗微生物活性的取代的哌啶子基苯基噁唑烷酮。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物，以及用本发明化合物治疗微生物感染的方法。本发明一般还涉及取代的哌啶子基苯基噁唑垸酮化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物和多晶型物的制备方法。噁唑垸酮是一类新的合成抗微生物试剂。利奈唑胺是第一种用于临床的该类物质。嗯唑垸酮具有抵御重要的革兰氏阳性人和动物病原体的活性，这些病原体包括甲氧西林-耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)，万古霉素耐药性肠球菌(VRE)和(5-内酰胺耐药性肺炎链球菌(PRSP)。在文献中提及多个专利，这些专利涉及具有抗菌活性的噁唑烷酮。PCT申请WO95/25106、WO96/13502、WO04/007488、WO04/007489、WO05/054234和PCT/IB2007/001179中揭示了取代的哌啶子基苯基噁唑烷酮。发明描述一方面，提供具有通式I所示结构的噁唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物，
背景技术：
：通式lI式中:R!是a)CORa，b)PO(OH)2或c)通过氨基酸的羰基连接的氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸或它们的光学活性异构体或它们的外消旋混合物，其中Ra是C,-C6烷基和被羟基、COOH、胺或卤素取代的Q-C6烷基；M是选自Na+、K+、Mg2+或Ca2+的单价或二价阳离子；和对于单价阳离子而言，n是2，或者对于二价阳离子而言，n是l。另一方面，提供通式I所示本发明化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物和多晶型物的制备方法。另一方面，提供包含通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物的药物组合物。另一方面，提供使用通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物治疗或预防微生物感染的方法。本发明的代表性化合物是磷酸单-(l-(4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯二钠盐；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯二钾盐；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯镁盐；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基M-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯钙盐；磷酸单_(1_{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2，6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯精氨酸盐；磷酸单_(1_{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯赖氨酸盐；1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基乙酸酯；2-氨基-乙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯；2-氨基-丙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯盐酸盐；2-氨基-丙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐；2-氨基-3-甲基丁酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯；4-{[1-{4-[(55)-5-(乙酰基氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]氧基(oxy)M-氧代丁酸；2-氨基-乙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯盐酸盐；2-氨基-乙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐；和2-氨基-3,3-二甲基丙酸l-H-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯甲磺酸盐。文中所用的术语"药学上可接受的盐"指本发明游离碱的一种或多种盐，该盐具有该游离碱的所需药理学活性并且在生物学或其它方面无害。该盐适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且符合适当效益/风险比。本领域熟知药学上可接受的盐。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,66:1-19(1977)中详细描述的9药学上可接受的盐，该文献通过引用纳入本文。这些盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过游离碱官能团与合适的酸反应来单独制备。这些盐可由无机酸或有机酸制得。无机酸的例子是盐酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的例子包括乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。还包括与各种氨基酸形成的盐，所述氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸，或它们的光学活性异构体，或它们的外消旋混合物，或由它们的单氨基酸单元衍生的二肽、三肽和多肽。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物(hydroiodide)、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一垸酸盐、戊酸盐等。化合物中酸部分的盐也可以通过与合适的碱反应制得。这些合适的盐是无机碱或有机碱形成的那些盐。无机碱例如是KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3。有机碱盐可以来自碱性胺，例如是乙胺、三乙胺、二乙醇胺、乙二胺、胍或杂环胺，例如哌啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、吗啉、哌嗪，N-甲基哌嗪等，或来自碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、组氨酸、色氨酸等的光学纯异构体或外消旋异构体。如果合适，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵、使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子例如是卤离子、氢氧根离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低级垸基磺酸根离子和芳基磺酸根离子。"治疗有效量"指研究者、兽医、医生或其它临床医师试图在组织体系、动物或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂用量，该反应包括减轻所治疗疾病或病症的症状。引起生物学或医学反应所需的活性化合物或药剂的具体量取决于许多因素，包括但不限于所治疗的疾病或病症，给予的活性化合物或药剂，给药方式和患者的状况。除非另有说明，术语"治疗"包括如本发明方法中提供的治疗或预防微生物感染。除非另有说明，文中所用的术语"微生物感染"包括在人或动物(包括哺乳动物、鱼和鸟)中发生的细菌感染和原虫感染以及细菌感染和原虫感染的相关病症，所述感染或病症可通过给予本发明化合物之类的抗生素进行治疗或预防。这类细菌感染和原虫感染以及这类感染的相关病症包括以下与月巿炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、茅占月莫炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)或消化链球菌属(Peptostreptococcusspp)感染相关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎(sinusitus)、气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、C群和G群链球菌、白喉梭菌(Clostridiumdiptheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillushaemolyticum)感染相关的咽炎(pharynigitis)、风湿热和肾小球肾炎；与肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、嗜月市性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、月市炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)或月市炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)感染相关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、凝固酶阳性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、C-F族链球菌(微小菌落链球菌(minute-colonystreptococci)),草绿色链球菌(viridansstreptococci)、微小棒状杆斷Corynebacteriumminutissimum)、梭菌属(Clostridiumspp.)或汉氏巴尔通氏体(Bartonellahenselae)感染相关的无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及产褥热；与腐生性葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)或肠球菌属(Enterococcusspp.)感染相关的无并发症的急性泌尿道感染；尿道炎和宫颈炎；与沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、苍白密螺旋体(Treponemapallidum)、尿素分解尿素原体(Ureaplasmaurealyticum)或淋病奈瑟球菌(Neiserriagonorrheae)感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒和中毒性休克综合征)或A群、B群和C群链球菌感染相关的毒素病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)感染相关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borreliarecurrentis)感染相关的全身性发热综合征(systemicfebrilesyndromes);与博氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)感染相关的莱姆病；与沙目艮衣原体(Chiamydiatrachomatis)、淋病奈瑟球菌(Neisseriagonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)或李斯特菌属感染相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)或胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)感染相关的弥散性鸟分枝杆菌复合菌组(disseminatedMycobacteriumaviumcomplex)(MAC)疾病；与空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)感染相关的胃肠炎；与隐包子原虫属(Cryptosporidiumspp.)感染相关的肠内原生动物病；与草绿色链球菌(viridansstreptococci)感染相关的牙(源)性感染；与百日咳博德特菌(Bordetellapertussis)感染相关的久咳；与产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridiumperfringens)或拟杆菌属(Bacteroidesspp.)感染相关的气性坏疽；与幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)或肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)感染相关的动脉粥样硬化。动物中可以治疗或预防的细菌感染和原虫感染以及与这类感染相关的病症包括以下与溶血巴斯德菌(P.haem.)、多杀巴斯德菌(P.multocida)、牛支原体(Mycoplasmabovis)或博德特菌属(Bordetellaspp.)感染相关的牛呼吸系统疾病；与大肠杆菌(E.coli)或原虫(即球虫类，隐孢子虫属等)感染相关的母牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌(Staph.Aureus)、乳房链球菌(Strep.Uberis)、无乳链球菌(Strep.Agalactiae)、停乳链球菌(Strep.Dysgalactiae)、克雷伯氏菌属(Klebsiellaspp.)、棒状杆菌(Corynebacterium)或肠球菌(Enterococcusspp.)感染相关的乳牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌(A.pleuro.)、多杀巴斯德12菌(P.multocida)或支原菌(Mycoplasmaspp.)感染相关的猪呼吸系统疾病；与大肠杆菌(E.coli)、细胞内劳森氏菌(Lawsoniaintracellularis)、沙门氏菌(Salmonella)或猪痢疾蛇形螺旋体(Serpulinahyodyisinteriae)感染相关的猪肠道疾病；与梭菌属(Fusobacteriumspp.)感染相关的母牛根腐病；与大肠杆菌(E.coli)感染相关的母牛子宫炎；与坏死梭形杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)或节瘤拟杆菌(Bacteroidesnodosus)感染相关的母牛毛状疣；与牛莫拉氏菌(Moraxellabovis)感染相关的母牛红眼病；与原虫(即neosporium)感染相关的母牛早产和流产；与大肠杆菌(E.coli)感染相关的狗和猫泌尿道感染；与表皮葡萄球菌(Staph.Epidermidis)、中间葡萄球菌(Staph.Intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulaseneg.Staph.)或多杀巴斯德菌(P.multocida)感染相关的狗和猫皮肤和软组织感染；与产碱杆菌属(Alcaligenesspp.)、拟杆菌属(Bacteroidesspp.)、梭菌属(Clostridiumspp.)、肠道细菌属(Enterobacterspp.)、真杆菌(Eubacterium)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、卩卜啉菌属(Porphyromonas)或普氏菌(Prevotella)感染相关的狗和猫牙齿或口腔感染。通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物具有适合每天给药一次的药代动力学参数。通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物具有良好的水溶性，使得它们适合于静脉内(IV)和肌内(IM)制剂。因此，可以将通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物配制为口服、静脉内和肌内制剂。另一方面涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物的制备方法。原料可通过本领域已知的方法进行制备，例如美国专利5,668,286、PCT申请WO2004/007489和PCT申请WO2005/054234中所述的方法或有机化学合成领域普通技术人员熟知的方法。本文采用以下縮写DCM表示二氯甲垸，DMAP表示4-二甲基氨基吡啶，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲亚砜，EtOAc表示乙酸乙酯，TEA表示三乙胺，THF表示四氢呋喃，Ac20表示乙酸酐，PPTS表示对甲苯磺酸吡啶鑰，PTSA表示对甲苯磺酸，LDA表示二异丙胺锂，DCC表示N,N，-二环己基碳二亚胺，EEDQ表示N-乙氧基羰基-2-乙氧基-l,2-二氢喹啉，EDCI表示l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。术语"卤代溶剂"指含有一个或多个卤原子的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙垸等。术语"酯偶联剂"指作为活化基团促进酯键形成的试剂。例如DCC、EDCI、2,4,6-三氯苯甲酰氯、五氟苯酚(PFP)。如方案1所示，(S)-N-(3-[3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-羟基哌啶-l-基)苯基]-2-氧代-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺(通式II)可以在合适的溶剂中、在合适的活化剂存在下用以下试剂进行处理亚磷酰胺，例如二苄基-N,N,二异丙基亚磷酰胺，二甲基-N，N,二异丙基亚磷酰胺，二乙基-N，N,二异丙基亚磷酰胺，二烯丙基-N,N,二异丙基亚磷酰胺，二叔丁基-N,N,二异丙基亚磷酰胺等，所述溶剂例如二氯甲垸、氯仿、乙腈、乙酸乙酯，所述活化剂例如四唑、三甲基甲硅垸基氯、盐酸吡啶錄、三氟乙酸吡啶鑰、4,5-二氰基咪唑、三氟甲磺酸吡啶鐺、乙酸吡啶鎗、氯乙酸吡啶鑰、二氯乙酸吡啶鐵、聚乙烯基吡啶盐酸盐、2-氨基-4,6-二甲基吡啶三氟乙酸盐、盐酸咪唑鑰、三氟乙酸咪唑鎿、盐酸苯胺、对甲氨基苯胺三氟乙酸盐、邻甲苯胺盐酸盐、对甲苯胺盐酸盐、菲三氟乙酸盐，然后加入合适的氧化剂，例如过氧化氢(30%，50%或90%)、氢过氧化脲(ureahydrogenperoxide)、过乙酸、过三氟乙酸(pertrifluoroaceticacid)、碘代苯二乙酸盐、间氯过苯甲酸等。将反应混合物在-20至+50。C的温度搅拌0.5-8小时，得到通式m的化合物。或者，通式III的化合物可以通过以下步骤得到在上文提到的任何活化剂存在下，用PC13处理通式II的化合物，然后在三乙胺、N-乙基二异丙基胺或二异丙胺之类的碱存在下加入合适的醇，例如苯甲醇、丙二醇、2,2-二甲基-1，3-丙二醇等，然后用上文提到的任何氧化剂进行氧化。可以在合适的溶剂中，使用催化剂在室温下氢化处理l-24小时，除去通式III的化合物的保护基团，得到通式IV的化合物，其中所用的催化剂例如是5%钯/碳，10%钯/碳，20%氢氧化钯/碳，所述溶剂例如是卤化溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸，甲醇，乙醇，四氢呋喃和它们的混合物，包括水性混合物。通式IV的化合物可以在有机溶剂中进一步用碱处理，得到通式V的化合物，其中所述碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁。类似地，用合适的氨基酸化合物处理通式III的化合物，得到通式V的化合物。oV方案-1如方案2所示，可以通过在有机溶剂中、在酯偶联剂存在下，用合适的酸进行处理而使通式II的化合物转化为通式I的化合物，其中所述酸例如是氨基酸、琥珀酸或取代的酸，所述酯偶联剂例如是DCC、三氯苯甲酰氯、EEDQ，所述有机溶剂例如是四氢呋喃、卤代溶剂、DMF和它们的混合物。通式I的噁唑垸酮抗菌剂及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物具有治疗革兰氏阳性感染，包括多重耐药株所致感染的潜力。这些化合物可用于治疗人和兽病原体的革兰阳性或革兰阴性微生物感染，包括利奈唑胺耐药株引起的感染。可以通过胃肠外、肌内、口服或局部给药来治疗感染。人和其他温血动物的感染可以是全身或局部感染。可用本发明化合物治疗的感染的例子包括中枢神经系统感染，外耳感染，中耳感染如急性中耳炎，硬脑膜窦感染，眼睛感染，口腔感染如牙齿、牙龈和粘膜感染，上呼吸道感染，下呼吸道感染，泌尿生殖器感染，胃肠道感染，妇科感染，败血症，骨和关节感染，皮肤和皮肤结构感染，细菌性心内膜炎，灼伤，外科手术的抗菌预防和免疫抑制患者，如接受癌症化疗的患者或器官移植患者的抗菌预防。具体说，可用本发明化合物治疗的感染性疾病是革兰氏阳性感染如骨髓炎、心内膜炎和糖尿病足(diabeticfoot)。本文所述的化合物可用于治疗或预防人和其他温血动物的革兰氏阳性或革兰氏阴性微生物感染。本发明噁唑烷酮抗菌化合物可用于治疗革兰氏阳性感染，包括多重耐药株导致的感染。本发明化合物是有用的抗微生物试剂，能有效对抗各种人和兽的病原体，特别包括利奈唑胺耐药株。与利奈唑胺不同，本文所述的化合物对各种耐药微生物，尤其是各种粪肠球菌(^^eracoccw/flecafo)菌株具有杀菌活性。此外，它们对利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌株、利奈唑胺耐药的粪肠球菌株，尤其对利奈唑胺耐药的肺炎链球菌株具有活性。人和其他温血动物的感染可以是全身或局部感染。通过给予有革兰阳性或革兰阴性细菌感染风险的对象本发明化合物可用本发明化合物防止革兰阳性和革兰阴性细菌引起的感染。有感染风险的对象可以是卫生保健工作者、手术患者、免疫缺陷患者等。一方面，本发明包括一些化合物、组合物、剂型和给予人或其他动物对象这些化合物的方法。另一方面，药物组合物包含有效量的本说明书中所述的通式I的化合物或其盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和任选的其他治疗成分。给予的具体化合物、组合物和剂型必须是药学上可接受的。本文所用术语"药学上可接受的"组分指符合合理效益/风险比的适用于人体和/或动物而没有不利副作用(如毒性、刺激性和过敏反应)的组分。根据本领域技术人员用于制备稳定且有效的组合物所采用的常规方法来制备药物组合物。在剂型中，活性化合物或活性成分的有效量是产生所需效果的任何用量。有效量也表示将引发所寻求的生物学或医学响应的活性化合物或活性成分的用量。出于本发明的目的，药物组合物可包含一种或多种本发明的活性化合物、其盐和/或水合物，其为单独给药形式，但通常是与根据所需给药途径和标准药学实践选择的药学载体混合给予的形式。可使用的合适载体是例如稀释剂或赋形剂，如填充剂、膨胀剂、粘合剂、软化剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，通常根据剂型使用这些载体来制备这类药物。化合物和组合物可通过任何合适的给药途径给予人或其他动物，这些途径包括例如，口服、直肠、阴道、胃肠外(皮下、肌肉内、静脉内)、透皮、外用等。剂型包括溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、粉末剂、含片、分散体、混悬剂、乳剂、溶液剂、团粒、凝胶剂、颗粒剂、胶囊、注射制剂、贴剂、软膏剂、乳膏剂、搽剂、油膏剂、扁囊剂、气溶胶喷雾剂、洗剂、香波等。通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物在感染或疾病的预防、急性或慢性控制中的预防或治疗剂量将取决于一种或多种因素，这些因素包括但不限于需治疗的疾病的严重性、风险和给药途径。此外，剂量以及可能的给药频率也根据各患者的年龄、性别、体重和反应而有所不同。通常，对于本文所述条件，通式I的化合物及其盐的每日总剂量范围约为200-1800mg或更多，单次或分次给药。胃肠外给药可以是单剂量或最多3次分剂量，静脉内给药可包括连续滴注。上述剂量范围和给药频率方案包括术语"足以根除感染但不足以引起过度副作用的用量"。本发明的具体实施方式是基于化合物的药动学曲线每天可以给药一次。适合口服给药的本发明药物组合物可以是不连续单元，例如胶囊、扁囊剂、片剂或气溶胶喷雾剂，各自包含预定量的活性成分，可以是粉末或颗粒形式、或可以是含水液体或非水液体的溶液或混悬液形式、水包油乳剂、或油包水乳剂形式。这些组合物可通过任何药学方法制备，但所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体进行混合的步骤。通常，将活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀而充分地混合来制备组合物，然后如果需要的话，将产物制成所需外观。本发明组合物包括混悬剂、溶液剂、酏剂、气溶胶、注射剂和固体剂型等组合物。下面一般描述的载体常用于口服固体制剂(例如粉末剂、胶囊和片剂)。合适的载体的例子包括赋形剂如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖溶液、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、晶态纤维素和硅酸；粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯垸酮；崩解剂如干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、吐温(聚氧乙烯去水山梨糖醇的脂肪酸酯)、月桂基硫酸钠、硬脂酸甘油一酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂如白糖、硬脂酸甘油酯、可可豆脂和氢化油；吸附促进剂如季铵碱和月桂基硫酸钠；润湿剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸；润滑剂如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇和固体聚乙二醇。可对片剂进行包衣，制成糖包衣片、明胶包衣片、肠衣片、薄膜包衣片或包含两层或多层的片剂。可通过标准含水或非水技术对片剂进行包衣。在将药物组合物模制成丸的过程中，可使用许多本领域已知的常规载体。合适载体的例子是赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可豆脂、硬化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如阿拉伯胶粉末、黄芪胶粉末、明胶和乙醇；和崩解剂如昆布和琼脂。每个口服剂型优选包含约200-2500毫克活性成分。在将药物组合物模制成栓剂的过程中，可采用许多本领域己知的载体。合适载体的例子包括聚乙二醇、可可豆脂、高级醇、明胶和半合成甘油酯。本发明组合物可采用胃肠外剂型通过肌内，静脉内或皮下给药而进行胃肠外给药。胃肠外剂型可以是直接使用的剂型或者临用前稀释的胃肠外溶液剂型。如果将药物组合物配制成注射用制剂，在将药物组合物配制成溶液或混悬液的过程中，可使用所有本领域常用的所有稀释剂。合适的稀释剂的例子是水、乙醇、聚丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯。可将氯化钠，葡萄糖或甘油掺入治疗剂。另一种给药途径是局部应用，非常适合乳膏、软膏、香波、洗剂、扑粉等。通常，局部应用剂型中本发明化合物的有效量占组合物总重量约0.1-10%W/W。局部应用可以为非喷雾形式、粘稠到半固体或固体形式，包含与局部应用相容的载体。合适的制剂包括但不限于溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、粉末剂、搽剂、油膏剂、气溶胶等，需要时可进行灭菌或与辅助试剂如防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、润湿剂、影响渗透压的缓冲液或盐等混合。对于局部应用，合适的还有可喷射的气溶胶制剂，其中活性成分与固体或液体惰性载体材料混合。除上述常用剂型之外，本发明化合物也可通过控释方式和/或递送装置给予，如美国专利3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123和4,008,719中所述；这些专利的内容通过引用纳入本文。另一方面是制备通式I的本发明化合物的储存稳定的组合物。这种稳定组合物优选采用选择性稳定剂制备。各种稳定剂是药物组合物制备领域的技术人员己知的。对于制备通式I所示本发明化合物的储存稳定组合物特别有用的稳定剂例如有乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，氨丁三醇，环糊精如，环糊精，羟基-丙基-，环糊精。抗微生物药物组合物可还包含常规溶解助剂、缓冲液、疼痛-缓解剂和防腐剂以及任选的着色剂、芳香剂、调味剂、甜味剂和其他药物。以下实施例说明了本发明化合物的制备方法，它们仅仅是示例性的，并不限制本发明化合物的范围。使用PCT申请PCT/IB/2007/001179描述的步骤制备原料(8)->^-{3-[3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-羟基哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺。实施例-l:(SVN"3-「3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-二-0-苄基磷酰氧基-哌啶-1-基)-苯基1-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基卜乙酰胺向(8)-^{3-[3，5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-羟基哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.2毫摩尔)和四唑(0.6毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入二苄基N,N,二异丙基亚磷酰胺(0.4毫摩尔)，将所得混合物搅拌4小时。将所得溶液冷却到OX:，加入0.6毫升0.5M的间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液。4小时后，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶柱层析得到灰白色固体产物，产率为75%，分子式为C33H38F2N308P;M+l=674。实施例-2:(SVN-B-「3,5-二氟-4-(4-(SV2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)苯基1-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺在0-5°C，在氩气下向(S)-N-(3-[3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-羟基哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺(4.1g,21.69毫摩尔)的N-Boc-丙氨酸的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入DCC(4.2克，21.7毫摩尔)。将所得混合物搅拌0.5小时。向该溶液中依次加入N-{(S)-3-[3，5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，(3克，7.2毫摩尔)和DMAP(2.52克，21.7毫摩尔)。将该反应物在室温下搅拌15-20小时。将该反应混合物抽滤，残余物另用二氯甲烷(50毫升)洗涤。滤液用水(100毫升x2)洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析得到白色吸湿性固体产物0.5克，产率为12%。MF=C27H38F2N408;质谱585(M+l)。实施例-3:磷酸单-n-"-「(SV5-(乙酰基氨基-甲基V2-氧代-噁唑烷-3-基l-2,6-二氟苯基卜4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯室温下，将(8)-仏{3-[3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-二-0-苄基磷酰氧基-哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺(0.15毫摩尔)和20%氢氧化钯(20毫克)在20毫升二氯甲烷/含水甲醇的混合物中形成的悬浮液搅20拌6小时。过滤催化剂，减压蒸发残余物。将得到的残余物用丙酮研制，得到白色固体产物，产率为70%。熔点〉14(TC;分子式为C19H26F2N308P;M+l=493。在水中的溶解度>200毫克/毫升。实施例-4:磷酸单-(1-{4-「(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基1-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯二钠盐在0-5。C和氩气下，向磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯(5.0克，0.010摩尔)的无水甲醇(50毫升)溶液中加入无水甲醇钠粉末(0.542克，0.010摩尔)。将反应混合物在5-l(TC搅拌2小时。移走冰浴，在30-35"C继续搅拌1小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。向残余物中加入丙酮(25毫升)，进行研制。倾析出溶剂。该步骤用丙酮(50毫升)重复两次。在第三次研制后倾析出丙酮，减压干燥残余物，得到灰白色固体产物5.0克，产率为92%，熔点〉150。C(dec);分子式为C^H24F2K2N308P。pH等于7时在水中的溶解度>200毫克/毫升。实施例-5:磷酸单-(1-"-「(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基1-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯二钾盐在0-5。C和氩气下，向磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯(5.0克，0.010摩尔)的无水甲醇(50毫升)溶液中加入无水碳酸钾(1.38克，0.010摩尔)。将反应混合物在5-l(TC搅拌2小时。移走冰浴，在30-35'C继续搅拌1小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。向残余物中加入丙酮(25毫升)，进行研制。倾析出溶剂。该步骤用丙酮(50毫升)重复两次。在第三次研制后倾析出丙酮，减压干燥残余物，得到白色固体产物5.1克，产率为89%，熔点>165°。(dec);分子式为C19H24F2Na2N308P。pH等于7时在水中的溶解度>200毫克/毫升。实施例-6:磷酸单-(1-{4-「(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基1-2,6-二氟-苯基M-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯镁盐在0-5。C和氩气下，向磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酉旨(5.0克，0.010摩尔)的无水甲醇(50毫升)溶液中同时加入粉末无水氢氧化镁(0.585克，0.010摩尔)和水(5毫升)。将反应混合物在5-10'C搅拌2小时。移走冰浴，在30-35t:继续搅拌l小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。向残余物中加入丙酮(25毫升)，进行研制。倾析出溶剂。该步骤用丙酮(50毫升)重复两次。在第三次研制后倾析出丙酮，减压干燥残余物，得到白色固体产物4.9克，产率为92%，熔点>200°。(dec);分子式为C19H24F2MgN308P。pH等于7时在水中的溶解度约为2毫克/毫升。实施例-7:磷酸单-0-{4-「(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基1-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯钙盐在0-5。C和氩气下，向磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酉旨(5.0克，0.010摩尔)的无水甲醇(50毫升)溶液中加入粉末无水乙酸碳酸钙(1.58克，0.010摩尔)。将反应混合物在5-l(TC搅拌2小时。移走冰浴，在30-35"C继续搅拌1小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。向残余物中加入丙酮(25毫升)，进行研制。倾析出溶剂。该步骤用丙酮(50毫升)重复两次。在第三次研制后倾析出丙酮，减压干燥残余物，得到白色固体产物5.0克，产率为91%，熔点>200°C(dec);分子式为C19CaH24F2N308P。pH等于7时在水中的溶解度约为0.5毫克/毫升。实施例-8:磷酸单-(1-{4-「0-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基1-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯L-精氨酸盐在25-30。C和氩气下，向磷酸单-(l-H-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯(5.0克，0.010摩尔)的无水乙醇(50毫升)溶液中加入L-精氨酸(1.76克，0.010摩尔)。将反应混合物在80-85。C搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水(5毫升)，在80-85。C继续搅拌l小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。向残余物中加入丙酮(25毫升)，进行研制。倾析出溶剂。该步骤用丙酮(50毫升)重复两次。在第三次研制后倾析出丙酮，减压干燥残余物，得到灰白色固体产物6.1克，产率为91%。pH等于7时在水中的溶解度〉200毫克/毫升。实施例-9:磷酸单-(1-"-「0-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基1-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯L-赖氨酸盐在25-30。C和氩气下，向磷酸单-(l-(4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯(5.0克，0.010摩尔)的无水甲醇(50毫升)溶液中加入L-赖氨酸(1.66克，0.010摩尔)。将反应混合物在25-3(TC搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水(5毫升)，在25-30°C继续搅拌3小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。向残余物中加入丙酮(25毫升)，进行研制。倾析出溶剂。该步骤用丙酮(50毫升)重复两次。在第三次研制后倾析出丙酮，减压干燥残余物，得到灰白色固体产物6.1克，产率为92%。pH等于7时在水中的溶解度〉200毫克/毫升。实施例-10:(S)-N-0-「3,5-二氟-4-(4-(SV2-叔丁氧基羰基氨基-甲基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)苯基1-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺在0-5。C和氩气下，向(3.81克，21.77毫摩尔)的N-Boc-甘氨酸的二氯甲垸(30毫升)溶液中加入DCC(4.2克，21.7毫摩尔)。将所得混合物搅拌0.5小时。向该溶液中依次加入N-KS)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，(3克，7.2毫摩尔)和DMAP(2.52克，21.7毫摩尔)。将该反应物在室温下搅拌15-20小时。将该反应混合物抽滤，残余物另用二氯甲垸(50毫升)洗涤。滤液用水(100毫升x2)洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析得到白色固体产物0.465克，产率为11%。质谱571(M+1),分子式=C26H36F2N408。实施例-ll:2-氨基-乙酸1-{4-「(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基l-2,6-二氟苯基卜4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯盐酸盐在室温和氩气下向(S)-N-(3-[3,5-二氟-4-(4-(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基-4-甲氧基-甲基-哌咬-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(150毫克)中加入HC1气体在IPA(2毫升)中形成的溶液。将所得混合物搅拌16-18小时。减压蒸发溶剂，用乙醚研制残余物。倾析出醚层。该步骤重复两次，真空干燥残余固体，得到高度吸湿性固体产物卯毫克，产率为68%。pH等于7时在水中的溶解度〉100毫克/毫升。实施例-12:2-氨基-乙酸1-{44(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基l-2,6-二氟苯基卜4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐在室温和氩气下向(S)-N-P-[3,5-二氟-4-(4-(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基-4-甲氧基-甲基-哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺(150毫克)中加入1毫升TFA的2毫升二氯甲烷溶液。将所得混合物搅拌16-18小时。减压蒸发溶剂，用乙醚研制残余物。倾析出醚层。该步骤重复两次，真空干燥残余固体，得到高度吸湿性固体产物98毫克，产率为64%。pH等于7时在水中的溶解度>100毫克/毫升。实施例-13:(S)-N-B-r3,5-二氟-4-(4-(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基-4-甲氧基甲基-哌啶-l-基)苯基l-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基l乙酰胺在0-5。C和氩气下，向(4.1克，21.69毫摩尔)的N-Boc-丙氨酸的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入DCC(4.2克，21.7毫摩尔)。将所得混合物搅拌0.5小时。向该溶液中依次加入N-((S)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺(3克，7.2毫摩尔)和DMAP(2.52克，21.7毫摩尔)。将该反应物在室温下搅拌15-20小时。将该反应混合物抽滤，残余物另用二氯甲垸(50毫升)洗涤。滤液用水(100毫升x2)洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析得到白色吸湿性固体产物0.5克，产率为12%。质谱585(M+1),分子式=C27H38F2N408。pH等于7时在水中的溶解度>100毫克/毫升。实施例-14:2-氨基-丙酸l-M-「(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基1-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯盐酸盐在室温和氩气下向(S)-N-P-[3,5-二氟-4-(4-(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基-4-甲氧基-甲基-哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(150毫克)中加入HC1气体在IPA(2毫升)中形成的溶液。将所得混合物搅拌16-18小时。减压蒸发溶剂，用乙醚研制残余物。倾析出醚层。该步骤重复两次，真空干燥残余固体，得到高度吸湿性固体产物103毫克，产率为77%。pH等于7时在水中的溶解度〉100毫克/毫升。实施例-15:2-氨基-丙酸1-{4-「(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基l-2,6-二氟苯基V4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐在室温和氩气下向(S)-N-(3-[3，5-二氟-4-(4-(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基-4-甲氧基-甲基-哌咬-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(150毫克)中加入1毫升TFA的2毫升二氯甲烷溶液。将所得混合物搅拌16-18小时。减压蒸发溶剂，用乙醚研制残余物。倾析出醚层。该步骤重复两次，真空干燥残余固体，得到高度吸湿性固体产物98毫克，产率为64%。pH等于7时在水中的溶解度〉100毫克/毫升。实施例-16:(S)-N43-「3,5-二氟-4-(4-(SV2-苯甲氧甲酰基(carbobenzvloxy)氨基-3,3-二甲基丙酰基-4-甲氧基甲基-哌啶-l-基〗苯基l-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基l-乙酰胺在0-5'C和氩气下，向N-苄氧羰基(cbz)-缬氨酸(5.4克，21.69毫摩尔)的二氯甲垸(30毫升)溶液中加入DCC(4.2克，21.7毫摩尔)。将所得混合物搅拌0.5小时。向该溶液中依次加入N-KS)-3-[3，5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑垸-5-基甲基}-乙酰胺(3克，7.2毫摩尔)和DMAP(2.52克，21.7毫摩尔)。将该反应物在室温下搅拌48小时。将该反应混合物抽滤，残余物另用二氯甲垸(50毫升)洗涤。滤液用水(IOO毫升x2)洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析得到白色固体产物1.0克，产率为21%。质谱647(M+1),分子式=C32H4GF2N408。pH等于7时在水中的溶解度>100毫克/毫升。25实施例-17:2-氨基-3,3-二甲基丙酸l-M-「(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基l-2,6-二氟苯基卜4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯甲磺酸盐在室温下向(8)->1-{3-[3,5-二氟-4-(48-2-苯甲氧甲酰基氨基-3,3-二甲基-丙酰基_4-甲氧基-甲基-哌啶-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(250毫克)的甲醇(25毫升)溶液中加入甲磺酸(37毫克)。向该溶液中加入0.05克10%pd/C。将所得混合物在30Psi氢化IO小时。过滤催化剂，减压蒸发溶剂。用醚研制残余物两次，得到褐色固体产物180毫克，产率为75%。pH等于7时在水中的溶解度>100毫克/毫升。测试实施例-l:在雄性小猎犬中进行口服(15mg/kgp.o)药动学研究向雄性小猎犬给予(15mg/kgp.o)以水作为运载体的化合物，进行口服和IV研究。使用1。％的吐温悬液作为(S)-N-(3-[3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-羟基哌啶-l-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺口服研究的运载体，而使用25%Pharmasolve、15%乙醇和最多6%PEG400作为(S)-N-(3-[3，5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-羟基哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺研究的运载体。对于实施例3、实施例5、实施例6、实施例7和实施例17，水用作口服和IV研究的运载体。对于IV研究，将化合物以15分钟输注给予。在时间点0、0.25、0.50、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0和24.0小时收集血样。由血样得到的血清用于HPLC&LC-MS/MS分析。采用Water'sOASISHLB药筒，通过固相萃取技术萃取血清样品。采用HPLC-二极管阵列检测系统进行分析。制备的样品在YMC-AM反相柱(150x4.6mmID;5pm)上进行色谱处理，采用梯度流动相醋酸盐缓冲液(50毫摩尔醋酸铵，pH6.6)乙腈(对于本发明的代表性化合物)，流速lml/分钟，入最大254nm测定。使用乙腈沉淀血清样品。这些样品在4°C和10,000rpm的转速下离心。将所得上清液注入LC-MS/MS中。制备的样品在YMC-AM反相柱(150x4.6mmlD;5lim)上进行色谱处理，采用恒剂组成的流动相醋酸盐缓冲液(50mmol醋酸铵，pH6.6)乙腈(对于本发明的代表性化合物)，流速lml/分钟，254nm下测定。独立制备的分析用标准品和质量控制样品与各组未知样品一起分析。表-1:口服途径的AUC和Cmax(最大浓度)参数<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表-2:IV途径的AUC和Cmax参数<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>尽管根据具体实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员显然了解某些改变和等价方式，它们包括在本发明的范围内。权利要求1.具有通式I的结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物通式I式中R1是a)CORa，b)PO(OH)2或c)通过氨基酸的羰基连接的氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或它们的光学活性异构体或它们的外消旋混合物，其中Ra是C1-C6烷基，被羟基、COOH、胺或卤素取代的C1-C6烷基；M是选自Na+、K+、Mg2+或Ca2+的单价或二价阳离子；和对于单价阳离子而言，n是2，或者对于二价阳离子而言，n是1。2.如权利要求l所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、氨基酸盐或有机酸的盐。3.—种选自下组的化合物磷酸单-(l-(4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2，6-二氟式中.-R丄是a)COR,b)PO(OH)2或苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯二钠盐；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯二钾盐；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基滩镁盐；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯钙盐；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯精氨酸盐；磷酸单-(1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2誦氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯赖氨酸盐；1_{4_[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基乙酸盐；2-氨基-乙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯；2-氨基-丙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯盐酸盐；2-氨基-丙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐；2-氨基-3-甲基丁酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟-苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯；4陽{[1-{4-[(55>5-(乙酰基氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代丁酸；2-氨基-乙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2，6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯盐酸盐；2-氨基-乙酸1-{4-[(8)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑垸-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐；和2-氨基-3，3-二甲基丙酸l-(4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基酯甲磺酸盐。4.如权利要求l所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括磷酸单画(l-(4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2，6-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯及其药学上可接受的盐。5.—种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。6.—种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。7.如权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物胃肠外或口服给药。8.—种治疗或预防人或动物微生物感染的方法，包括给予所述人或动物治疗有效量的权利要求1所述的化合物。9.一种治疗或预防人或动物微生物感染的方法，包括给予所述人或动物治疗有效量的权利要求3所述的化合物。10.如权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述微生物感染由革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、好氧菌、厌氧菌或非典型细菌引起。11.一种治疗或预防人或动物微生物感染的方法，包括给予所述人或动物权利要求8或9所述的药物组合物。12.—种制备如权利要求l所述的化合物的方法，该方法包括a)在活化剂存在下用合适的磷酰化试剂处理通式II的化合物，然后用氧化剂处理，得到通式m的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>权利要求书第4/5页其中R是保护基团；b)任选地，使通式m的化合物脱保护，得到通式IV的化合物；和C)任选地，使通式IV的化合物转化为其相应的盐。13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述磷酰化试剂包括亚磷酰胺和/或三氯化磷。14.如权利要求n所述的方法，其特征在于，所述亚磷酰胺包括以下所列中的一种或多种二苄基-N，N，二异丙基亚磷酰胺、二甲基-N，N，二异丙基亚磷酰胺、二乙基-N,N,二异丙基亚磷酰胺、二烯丙基-N,N,二异丙基亚磷酰胺、二叔丁基-N,N，二异丙基亚磷酰胺和它们的混合物。15.如权利要求12的方法，其特征在于，所述活化剂包括以下所列中的一种或多种四唑、三甲基甲硅烷基氯、盐酸吡啶鎿、三氟乙酸吡啶鐘、4,5-二氰基咪唑、三氟甲磺酸吡啶鎿、乙酸吡啶鎗、氯乙酸吡啶総、二氯乙酸吡啶錄、聚乙烯基吡啶盐酸盐、2-氨基-4,6-二甲基吡啶三氟乙酸盐、盐酸咪唑鑰、三氟乙酸咪唑鐵、盐酸苯胺、对甲氧基苯胺三氟乙酸盐、邻甲苯胺盐酸盐、对甲苯胺盐酸盐或菲三氟乙酸盐。16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述氧化剂包括以下所列中的一种或多种过氧化氢(30%、50%或90%)、氢过氧化脲、过乙酸、过三氟乙酸、碘代苯二乙酸盐、间氯过苯甲酸和它们的混合物。17.—种备如权利要求l所述的化合物的方法，该方法包括a)在酯偶联剂存在下用保护的氨基酸处理通式II的化合物；和b)脱去保护基团，由反应物得到通式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>全文摘要本发明涉及通式I的噁唑烷酮及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物。本发明还涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物的制备方法，和含有通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物的药物组合物，以及使用通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或多晶型物治疗或预防微生物感染的方法。文档编号A01N43/76GK101616588SQ200780040252公开日2009年12月30日申请日期2007年9月22日优先权日2006年9月25日发明者B·K·特瑞范迪,M·A·贾弗瑞,M·U·沙克,M·V·帕特尔,P·C·拉杰什,V·D·迪帕克,V·J·帕蒂尔,Y·库格申请人:沃克哈特研究中心