专利名称：蒽环化合物的4′-羟基的芳烷基化方法
技术领域：
本发明领域主要涉及用于制备蒽环化合物的化学方法。更具体地，本方面领域涉 及用于制备式(1)的蒽环化合物的方法和工艺 其中，R1 = H、OH、OMe ;R2 = H、OH、OCOAlkl ；Alkl =直链或支链烷基、烯基或炔基 C1-C12A -OCH2-R3 平伏或直立；R3 = H、Alkl、Ar， ArT-强酸的阴离子，更具体地(4-Ri= OMe, 14_R2 = 0H，直立的 4，-BnO)。
背景技术：
蒽环化合物构成天然存在的生物活性化合物中的最大家族之一。该家族中的 若干成员已表现为临床上有效的抗肿瘤剂。它们包括，例如，柔红霉素(daimorubicin)、 阿霉素(doxorubicin)、去甲氧柔红霉素(idarubicin)、表柔比星(印irubicin)、吡柔 比星(pirarubicin)、佐柔比星(zorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、和洋红霉素 (carminomycin)。例如，这些化合物已表现为可用于治疗乳腺癌、急性淋巴细胞白血病和非 淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、和其他实体癌瘤。然而，在许多情形中，跨膜运输或跨越血脑屏障运输的问题在提高药物的生物利用度(bioavailability)方面极为重要。迄今为止仍在继续探求新的蒽环衍生物，尤其是 易于跨越血脑屏障的这些物质。这样的性质将允许将蒽环化合物的适应症扩宽至包括中枢 神经系统的原发性和转移性肿瘤。这是之所以对合成新的亲油性可变的蒽环抗生素(例如 美国专利5，625，043和6，673，907中所描述的)的兴趣持续升高的部分原因。通过修饰分子 的糖苷部分可实现亲油性质的改变；具体地，是通过对糖的3’-N和/或4’-0原子的烷基化。美国专利No. 6，673，907公开的方法中，许多在3’ -N被取代的化合物是在DMF中 利用苄基溴对蒽环化合物直接烷基化而得到的。传统上认为通过芳烷基(取代的苄基)取 代蒽环化合物上4’ -0位极少能实现。以下困难使得这种合成复杂化(a)苷元(或糖苷配基)和糖的官能团必须通过保护基团进行保护；(b)由于产生须进一步经立体特异性水解而分离的平伏和直立异构体，使得 3’ -叠氮基_糖苷部分的制备复杂化；(c)偶联(coupling)步骤要求使用最少两倍过量的糖合成子(synthon)，糖合成 子接着在5-6合成阶段中制备。偶联反应完成，其中立体特异性小于100%，导致形成了必 须进一步除去的不期望的立体异构体。(d)合成阶段和色谱纯化步骤的总数超过10，因此不可能实现高产率的期望产
P
ΡΠ O现今观点对亲核基团的相对反应强度的排序如下=NH2 >芳香族OH >脂肪族0H， 排除了在未受保护的NH2或者芳香族OH背景下选择性烷基化脂肪族OH的可能性。这使得 上述在4’ -0位取代的蒽环衍生物的合成方法复杂化。柔红霉素或其类似物中的糖通过使用公认的苄基化试剂如苄基卤+NaH ；+BuLi ； +t-BuOK在4’位的苄基化是不可能的，因为在3’4吐不存在保护基团或者在3’4 Prot (受 保护)氮产生反应中心的情况下，直接优先苄基化氮。此外，糖在4’位的苄基化阻碍了从 3’ -NH基团去除保护基团。这些因素的结合导致反应沿几种途径同时发生，结果产生难以分离的多种产物的 混合物。先前，广为接受的对糖的4’羟基进行烷基化的方法使用3，4- 二 -0-乙酰-鼠李 烯糖(3，4-di-0-Acetyl-Rhamnal)作为原料。原料首先转化为3-叠氮化物(消旋体)；然 后，分离所需的光学异构体并在NaH存在下用BnBr苄基化。通过这种方法制得的合成子然 后结合至独立-合成的苷元。进一步修饰和除去保护基团生产出所需的最终产品。通过修饰微生物法制备的未经分离苷元和糖的蒽环化合物前体而简化这类化合 物的生产，赋予了这种工艺很大的优势。例如，美国专利No. 7，053，191描述了一种合成去 甲氧柔红霉素的这样的方法。美国专利No. 7，053，191描述的工艺将合成阶段的数目从11 或12减至5。先前在Journal of Medicinal Chemistry 2006 Vol 49，No 5，ppl792_1799 中描 述了将蒽环化合物分子的糖苷部分中3’ -NH2修饰为3’ -N3基团的方法。该方法允许生成 相应的叠氮化物同时保持蒽环化合物分子完整。
发明内容
本发明涉及按照图1中所示方案说明的反应路径，通过使用芳烷基化试剂
5R3-CH2X(例如，BnBr)将蒽环化合物芳烷基化的创新方法。本发明认识到4-R1; 3’ -N「柔 红霉素是用于选择性4’ -0-苄基化、生成4-R1; 3’ -N3-4’ -0-芳烷基-柔红霉素(特别是， 4’-0-Bn-柔红霉素)的适合底物。因此，本发明提供了简易生产蒽环化合物的4’-0_芳烷 基化衍生物的途径。
图1是根据本发明的一种实施方式的反应路径的示意图。
具体实施例方式根据本发明通过使用芳烷基化试剂R3_CH2X(例如，BnBr)对蒽环化合物进行芳烷 基化的方法包含图1中所示的反应步骤，其可描述如下。原料为醇中(优选甲醇)的蒽环 衍生物盐。将TfN3的二氯甲烷溶液加至蒽环衍生物盐的醇(优选甲醇)溶液中，使混合物 温育4-24小时，直至原料已完全反应。得到式3表示的叠氮衍生物。
式3将式3表示的叠氮衍生物溶解在对强碱和烷基化试剂的作用稳定的非质子溶剂 中例如二烷基酰胺、简单醚(直链醚(如二乙醚，甲基-叔丁基醚)、环醚(如THF)和甘醇二 甲醚(glyme ethers))或这类溶剂的混合物(优选DMF)。搅拌的同时，向混合物中加入过 量的强碱(优选NaH)，其加入量与蒽环化合物的比为1. 2-10M比1M。然后，在0°C到90°C温 度下或在溶剂的沸点下，加入过量比为1.2-10M比IM蒽环化合物的烷基化试剂R3CH2X(例 如BnBr)。该反应的持续时间很大程度上取决于烷基化试剂的反应性并且可从几小时到几 天不定。反应完成情况通过薄层色谱法(“TLC”)监测。反应完成后，使反应混合物在亚大气压(负压)条件下蒸发并用二乙醚洗涤。用 二氯甲烷从反应混合物在蒸馏水中的有机-水乳液中萃取产品。二氯甲烷萃取液用蒸馏水 洗涤，然后在低压下通过蒸发除去二氯甲烷。将所得的烷基化蒽环叠氮化物溶解在THF中，并向溶液中加入2M过量的三苯膦。 该反应的持续时间从几小时到几天不等。同样，用TLC监测反应的完成情况。结果获得式 4表示的芳烷基化蒽环化合物
6 其中，R9至R14定义为H或1-4碳链(C1-C4)的烃基；Hal是Cl、Br、I。该反应所使用的溶剂是能与卤化过程中产生的卤化氢结合的中度碱性 (medium-basicity)的非质子溶剂，例如，酰胺、简单醚以及它们的混合物，优选二甲酰胺和 四氢呋喃。该反应在温度20-60°C进行2-20小时，优选在50°C进行约3小时。该反应获得 14-卤化衍生物。然后通过加入冷的丙酮或乙腈沉淀出该14-卤化衍生物，并在羧酸盐、优 选甲酸钠存在下，在水_丙酮溶液中于PH = 2. 5-5. 5、或更优选pH = 3. 5-4. 0进行水解。 如果期望制得14-0酯(R2 = OCOAlkl ；Alkl =直链或支链烷基、烯基或炔基C1-C12)，则使用 相应的羧酸的盐。实施例首先，将20g的盐酸柔红霉素溶解在125mL MeOH中。加入7. 5g K2CO3在20mL /K 中的溶液并剧烈搅拌1分钟。然后向混合物中加入TfN3的二氯甲烷溶液。在磁力搅拌器 上继续搅拌混合物直至完成原始蒽环化合物的完全转化(通过TLC确认)。然后将所得的 反应物倒入300mL水中。分离出有机层并用二氯甲烷萃取水。然后在旋转蒸发仪中从溶液 中蒸发出二氯甲烷。这样得到3' -N3-柔红霉素。将3' -N3-柔红霉素溶解在IOOmL 二甲基甲酰胺中，并加入2g60% NaH的石蜡悬 浮液。混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入4mL的苄基溴。继续搅拌直至原始的 柔红霉素叠氮化物的浓度减少8-10倍。然后将所得的反应混合物倒入酸化的蒸馏水中并 用二氯甲烷萃取。然后在旋转蒸发仪中从溶液中蒸发出二氯甲烷。将所得的半固体残余物溶解在IOOmL四氢呋喃中，在溶液中加入7g三苯基膦。溶式4所示的芳烷基化蒽环化合物通过式2表示的配位卤化物(complex halogenide)进一步商化
液放置在室温下直至达到3' -N3-4' -OBn-柔红霉素的完全转化。所得的反应物通过蒸 发而完全干燥，通过色谱除去过量的三苯基膦。这样得到4' -OBn-柔红霉素。将所得的4' -OBn-柔红霉素溶解在IOOmL 二甲基甲酰胺中，向混合物中加入5g 的氧二、溴酸双(二 甲基甲酉先胺)(hydrogendibromobromate bis (dimethylformamide))。t昆 合物40°C下温育2小时。然后，将反应混合物倒至350mL乙腈中。过滤出沉淀出的沉淀物 并用乙腈洗涤并除去溶剂。将固体沉淀物溶解在80mL丙酮、80mL 0. 25M溴化氢水溶液和8克甲酸钠的混合物 中。反应混合物在35 °C下温育30小时。然后除去反应混合物中的丙酮，并通过色谱纯化来纯化残余物。4' -OBn-阿霉素 的产量为3.1克。
权利要求
一种通过使用芳烷基化试剂R3 CH2X按照图1所示工艺来制备蒽环化合物的4′ O 芳烷基衍生物的方法FPA00001178926000011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其中(a)工艺步骤#2使用芳烷基化试剂R3-CH2X；R3 = H, Ar ；(b) R4-R8=H或取代基=直 链或支链烷基、烯基、炔 基(C1-C5X F、Cl、CF3(c)X=良好的离去基团，例如Cl- ；Br- ；I- ；Ts ；CH3SO2O-CF3SO2O ；且所使用的芳烷基化 试剂与蒽环化合物比为1. 2-10M比IM ；且(d)反应在二烷基酰胺或醚的一种中于0°C至90°C温度下或溶剂的沸点下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，工艺步骤#4包括通过式2表示的卤化试剂、在酰 胺、简单醚或它们的混合物的至少一种中蒽环化合物的卤化，且反应在20°C -60°C温度下 进行2-20小时，卤^b试剂; 式2其中，R9至R14定义为H或1至4碳链(C1-C4)的烃基；Hal是Cl、Br、L
全文摘要
一种通过使用芳烷基化试剂R3-CH2X(例如，BnBr)、按照图所示方案描述的反应路径，对蒽环化合物进行芳烷基化的方法。本发明认识到4-R1，3’-N3-柔红霉素是选择性4’-O-苄基化以生成4-R1，3’-N3-4’-O-芳烷基-柔红霉素(特别是，4’-O-Bn-柔红霉素)的适合底物。因而，本发明提供了简易生产蒽环化合物的4’-O-芳烷基化衍生物的方法，该方法能有效地用于生产蒽环化合物。
文档编号A01N43/04GK101909439SQ200880124211
公开日2010年12月8日 申请日期2008年12月9日 优先权日2008年1月8日
发明者亚历山大·伊特金, 亚历山大·扎布德金, 维克托·马特维安科, 阿列克埃·马特维韦 申请人:苏洛克股份有限公司