专利名称：大环四唑基丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性并用于治疗HCV感染的大环化合 物。更具体地讲，本发明涉及含哒嗪酮的大环化合物、包含这种化合物的组合物及其使 用方法和制备这种化合物的方法。
背景技术：
HCV是引起非甲型、非乙型肝炎的主要原因且是发达国家和发展中国家中日益 严重的公共健康问题。估计该病毒感染了全世界2亿人以上，超过了人免疫缺陷病毒 (HIV)感染人数近5倍。HCV感染患者，由于慢性感染者的百分比高，形成肝硬化、随 后肝细胞癌和末期肝病的风险较高。HCV是肝细胞癌的最主要原因，也是西方世界患者 需要肝移植的原因。开发抗HCV疗法存在许多障碍，这包括但不局限于病毒持续性、病毒在宿主体 内复制过程中的遗传多样性、病毒形成耐药突变株的高发生率和缺少可再生感染培养体 系及HCV复制和发病机理的小动物模型。大多数情况下，如果是轻度感染过程和肝的复 杂生物学，必须仔细考虑抗病毒药物，其可能具有明显的副作用。目前仅有两种已批准的HCV感染治疗。最初的治疗方案通常包括静脉注射干扰 素-a (IFN-a)3-12个月疗程，而新批准的二代治疗包括用IFN_ a和通常的抗病毒核苷 类似物如利巴韦林共同治疗。这两种治疗方法都有与干扰素有关的副作用且抵抗HCV感 染的效率低。由于现有治疗方法的耐受性差且功效让人失望，需要开发用于治疗HCV感 染的有效抗病毒剂。在大多数为慢性感染、无症状且预后是未知的患者群中，有效药的副作用可能 有望明显少于现有治疗。丙型肝炎病毒非结构蛋白_3 (NS3)是加工病毒多蛋白和由此的 病毒复制所需的蛋白水解酶。尽管有大量与HCV感染有关的病毒变体，NS3蛋白酶的活 性部位仍然是高度保守的，从而使之抑制令人关注的干扰模式。最近用蛋白酶抑制剂治 疗HIV的成功支持了这种观念在对抗HCV的斗争中，抑制NS3是一个关键目标。HCV是黄病毒科RNA病毒。HCV基因组是包膜的且包含由大约9600个碱基 对组成的单链RNA分子。它编码由约3010个氨基酸组成的多肽。HCV多蛋白被病毒和宿主肽酶加工成10种分泌肽(discreet peptide)，它们起着 多种作用。存在三种结构蛋白C、E1和E2。P7蛋白的功能未知且由高度可变的序列 组成。存在六种非结构蛋白。NS2是与NS3蛋白的一部分起协同作用的锌依赖性金属 蛋白酶。NS3结合有两种催化功能能(将其从与NS2的结合中分离)在N-末端具有 丝氨酸蛋白酶功能(其需要NS4A作为辅助因子)，以及在羧基末端具有ATP酶依赖性螺 旋酶功能。NS4A是丝氨酸蛋白酶的牢固结合但非共价辅助因子。
NS3.NS4A蛋白酶负责切割病毒多蛋白上的四个位置。NS3-NS4A裂解是自催 化的，顺式进行。其余三种水解反应NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B都是反 式进行。NS3是丝氨酸蛋白酶，它按结构分类为乙凝乳蛋白酶样蛋白酶。尽管NS丝氨 酸蛋白酶本身具有蛋白水解活性，但HCV蛋白酶在催化多蛋白裂解方面不是有效酶。已 经显示NS4A蛋白的中心疏水区需要这种增强。NS3蛋白与NS4A的复合体制备似乎对 于加工、提高所有部位的蛋白水解效率是必须的。
开发抗病毒剂的通常策略是使病毒编码的酶失活，所述酶包括NS3，其对所述 病毒的复制是必需的。S.Tan，A.Pause, Y.Shi, N.Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics Current Status and Emerging Strategies (丙型肝炎治疗现状和新策略)，Nature Rev.Drug Discov., 1，867-881 Q002)中回顾了致力于发现NS3蛋白酶抑制剂的现有研究。
发明概述
本发明涉及四唑大环化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药，和采用其治疗 需要这种治疗的患者丙型肝炎病毒感染的方法。本发明大环化合物干扰丙型肝炎病毒的 生命周期且也用作抗病毒剂。本发明还涉及包含上述化合物、盐、酯或前药的药物组合 物，其用于给药至患有HCV感染的患者。本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物 包含本发明化合物(其药学可接受的盐、酯或前药)和另一抗HCV剂，如干扰素(例如 α-干扰素、β-干扰素、复合干扰素、聚乙二醇化的干扰素或白蛋白或其它缀合干扰 素)、利巴韦林、金刚烷胺、另一 HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶、螺旋酶或内部核糖 体进入位点抑制剂。本发明还涉及通过给予患者本发明药物组合物来治疗患者HCV感染 的方法。本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其药学可接受 的盐、酯或前药与药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明-盐、酯或前药
卜实施方案公开了式I、II、III或IV代表的化合物或其药学可接受的
权利要求
1.式I、II、III或IV的化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式V、VI、VII或VIII的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药
3.权利要求1的化合物，所述化合物选自式ix的化合物，其中L、J-B-X、Z和G在表1中描述
4.权利要求1的化合物，所述化合物选自式X的化合物，其中L、J-B-X、Z和G在 表2中描述
5. 一种药物组合物，所述药物组合物包含抑制量的权利要求1的化合物或其药学上可 接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
6.一种治疗患者体内病毒感染的方法，所述方法包括给予所述患者抑制量的权利要 求5的药物组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述病毒感染为丙型肝炎病毒感染。
8.抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括提供丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制 量的权利要求5的药物组合物。
9.权利要求6的方法，所述方法还包括同时给予其它抗丙型肝炎病毒剂。
10.权利要求9的方法，其中所述其它抗丙型肝炎病毒剂选自α-干扰素、β-干扰 素、利巴韦林和金刚化合物。
11.权利要求9的方法，其中所述其它抗丙型肝炎病毒剂是丙型肝炎病毒螺旋酶、聚 合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
12.权利要求5的药物组合物，所述药物组合物还包含另一抗HCV剂。
13.权利要求5的药物组合物，所述药物组合物还包含选自如下的试剂干扰素、利 巴韦林、金刚烷胺、另一 HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV螺旋酶抑制剂 或内部核糖体进入位点抑制剂。
14.权利要求5的药物组合物，所述药物组合物还包含聚乙二醇化的干扰素。
15.权利要求5的药物组合物，所述药物组合物还包含另一抗病毒剂、抗菌剂、抗真 菌剂或抗癌剂或免疫调节剂。
全文摘要
本发明涉及式I、Il、III或IV的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药它们抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。从而，本发明化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并可用作抗病毒剂。本发明还涉及用于给药至患有HCV感染的患者的药物组合物，所述组合物包含上述化合物。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物治疗患者的HCV感染的方法。
文档编号A01N43/64GK102026544SQ200880125119
公开日2011年4月20日 申请日期2008年11月14日 优先权日2007年11月14日
发明者刘 东, 孙颖, 柯日新, 王喆 申请人:益安药业