专利名称：有机-可溶性壳聚糖盐和由其制备的壳聚糖衍生生物材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机-可溶性(organo-soluble)壳聚糖盐，制备有机-可溶性盐的方 法，由有机_可溶性壳聚糖盐制备的壳聚糖衍生物，和制备所述壳聚糖衍生物的方法。
背景技术：
壳聚糖作为一种生物相容性的和生物可降解的多糖，已经引起各个行业的高度重 视。Vande Vord, P. J.，Matthew, H. W. Τ.，DeSilva, S. P.，Mayton, L.，Wu, B.，Wooley, P. H.； J. Biomed. Mater. Res. 2002，59，585-590。已经进行了很多旨在改进壳聚糖分子结构的尝 试，以便向该分子中引入某些性质。Yu等人，Biomacromolecules ；8 (5) ； 1425-1435 (2007)。但是，与壳聚糖发生的化学反应通常在剧烈和非均一条件下发生(即，相比相应 的均一条件而言为较高的温度和较长的反应时间)，并且，由于该分子在常见的有机溶剂中 溶解性差，所以通常涉及多步保护和去保护方案。典型的方法是1)使壳聚糖与环酐在诸 如二甲基甲酰胺和水的溶液中在100°C -120°C的温度直接反应以获得第一个中间体；2)使 第一个中间体与吡啶和例如三苯基氯代甲烷的反应物在85°C _105°C反应以获得第二个中 间体；和3)使第二个中间体与另外的反应物在100°C -120°C的温度反应以获得最终产物，
所述另外的反应物例如一水合胼和水。反应示例如下
权利要求
1.一种用于制备有机-可溶性壳聚糖盐的方法，其包括i)将壳聚糖分散在水溶液中以形成混合物； )向所述混合物中加入形成壳聚糖盐的酸；iii)搅拌所述含有形成壳聚糖盐的酸的混合物以形成均一溶液；iv)向所述均一溶液中加入溶剂以沉淀有机-可溶性壳聚糖盐；ν)回收所述有机-可溶性壳聚糖盐。
2.根据权利要求1的方法，其中所述壳聚糖具有50-90%的脱乙酰程度。
3.根据权利要求1的方法，其中所述水溶液是去离子水。
4.根据权利要求1的方法，其中所述形成壳聚糖盐的酸选自磺酸、甲基磺酸、对甲基苯 磺酸、樟脑磺酸、水杨酸、三氟甲基磺酸(CH3CH2SO3H)、1-丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3H)、苯基苯 并咪唑磺酸(C13HltlN2O3S)、(IR)-(-)-10-樟脑磺酸(CltlH16O4S)、樟脑醌 _10_ 磺酸(CltlH14O5S)、 2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酸((CH3)3SiCH2CH2SO3Hh三氟甲基磺酸(CF3SO3H)。
5.根据权利要求1的方法，其中所述形成壳聚糖盐的酸是甲基磺酸。
6.根据权利要求1的方法，其中所述形成壳聚糖盐的酸是对甲基苯磺酸。
7.根据权利要求1的方法，其中以相对于壳聚糖等摩尔量加入所述形成壳聚糖盐的酸。
8.根据权利要求7的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
9.根据权利要求1的方法，其进一步包括透析经回收的有机-可溶性壳聚糖盐并冻干 所述经透析的有机-可溶性壳聚糖盐。
10.由权利要求1的方法产生的有机-可溶性壳聚糖盐，其中所述有机-可溶性壳聚糖 盐在二甲基亚砜和甲酰胺中是可溶的，并且其中所述溶解性是通过用溶解于Iml DMSO或甲 酰胺的IOmg盐样品进行的溶解性测试所测定的。
11.根据权利要求10的有机-可溶性壳聚糖盐，其中所述有机-可溶性壳聚糖盐选 自壳聚糖磺酸盐、壳聚糖甲基磺酸盐、壳聚糖甲基苯磺酸盐、壳聚糖樟脑磺酸盐、壳聚糖水 杨酸盐、壳聚糖三氟甲基磺酸盐、壳聚糖乙基磺酸盐、壳聚糖苯基苯并咪唑磺酸盐、壳聚糖 1-丙基磺酸盐、(IR)-(-)-10-樟脑磺酸盐和壳聚糖樟脑醌-10-磺酸盐。
12.根据权利要求11的有机-可溶性壳聚糖盐，其中所述有机-可溶性壳聚糖盐是壳 聚糖甲基磺酸盐。
13.根据权利要求11的有机-可溶性壳聚糖盐，其中所述有机-可溶性壳聚糖盐是壳 聚糖甲基苯磺酸盐。
14.在二甲基亚砜和甲酰胺中可溶的有机-可溶性壳聚糖盐，如用溶解于ImlDMSO或甲 酰胺的IOmg盐样品进行的溶解性测试所测定。
15.根据权利要求14的有机-可溶性壳聚糖盐，其中所述有机-可溶性壳聚糖盐选自 壳聚糖磺酸盐、壳聚糖甲基磺酸盐、壳聚糖甲基苯磺酸盐、壳聚糖樟脑磺酸盐、壳聚糖水杨 酸盐、壳聚糖三氟甲基磺酸盐、和壳聚糖乙基磺酸盐、壳聚糖苯基苯并咪唑磺酸盐、壳聚糖 1-丙基磺酸盐、(IR)-(-)-10-樟脑磺酸盐和壳聚糖樟脑醌-10-磺酸盐。
16.根据权利要求15的有机-可溶性壳聚糖盐，其中所述有机-可溶性壳聚糖盐是壳 聚糖甲基磺酸盐。
17.根据权利要求15的有机-可溶性壳聚糖盐，其中所述有机-可溶性壳聚糖盐是壳聚糖甲基苯磺酸盐。
18.一种用于制备壳聚糖衍生物的方法，其包括i)获得根据权利要求14的有机-可溶性壳聚糖盐； )将所述有机-可溶性壳聚糖盐溶解于第一溶剂中以形成混合物；iii)向所述混合物中加入形成壳聚糖衍生物的化合物；iv)使形成壳聚糖衍生物的化合物与有机-可溶性壳聚糖盐反应以获得含有壳聚糖衍 生物的反应溶液；ν)终止所述反应；ν)向所述反应溶液中加入第二溶剂以沉淀马来酸壳聚糖盐；以及 ν)回收所述壳聚糖衍生物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述有机-可溶性壳聚糖盐选自壳聚糖磺酸盐、 壳聚糖甲基磺酸盐、壳聚糖甲基苯磺酸盐、壳聚糖樟脑磺酸盐、壳聚糖水杨酸盐、壳聚糖三 氟甲基磺酸盐、壳聚糖乙基磺酸盐、壳聚糖苯基苯并咪唑磺酸盐、壳聚糖ι-丙基磺酸盐、 (IR) - (-)-10-樟脑磺酸盐和壳聚糖樟脑醌-10-磺酸盐。
20.根据权利要求19的方法，其中所述有机-可溶性壳聚糖盐是壳聚糖甲基磺酸盐或 壳聚糖甲基苯磺酸盐。
21.根据权利要求19的方法，其中所述形成壳聚糖衍生物的化合物是N-羧基α-氨基 酸酐(NCA)或环酐。
22.根据权利要求18的方法，其进一步包括透析经回收的壳聚糖衍生物并冻干所述经 透析的壳聚糖衍生物。
23.根据权利要求18的方法，其中所述第一溶剂是二甲基亚砜或甲酰胺。
24.根据权利要求18的方法，其中所述第二溶剂是丙酮或异丙醇。
25.一种用于制备壳聚糖衍生物的方法，其包括 i)将壳聚糖分散在第一溶剂中以形成混合物； )向所述混合物中加入形成壳聚糖盐的酸；iii)向所述混合物中加入形成壳聚糖衍生物的化合物；iv)使所述形成壳聚糖衍生物的化合物、壳聚糖和形成壳聚糖盐的酸反应以获得含有 壳聚糖衍生物的反应溶液；ν)终止所述反应；ν)向所述反应溶液中加入第二溶剂以沉淀所述壳聚糖衍生物；以及 ν)回收所述壳聚糖衍生物。
26.根据权利要求25的方法，其中所述形成壳聚糖盐的酸选自乙基磺酸(CH3CH2SO3H)、 1-丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3H)、苯基苯并咪唑磺酸(C13H10N2O3S)、(IR)-(-)-10-樟 脑磺酸(CltlH16OJ)、樟脑醌-10-磺酸(CltlH14Oj)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酸 (CH3)3SiCH2CH2SO3H)、三氟甲基磺酸(CF3SO3H)、磺酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸、水 杨酸和三氟甲基磺酸。
27.根据权利要求沈的方法，其中所述形成壳聚糖盐的酸是甲基磺酸或对甲基苯磺酸。
28.根据权利要求25的方法，其中所述形成壳聚糖衍生物的化合物是邻苯二甲酸酐并且所述壳聚糖衍生物是邻苯二甲酸壳聚糖。
29.根据权利要求25的方法，其中所述形成壳聚糖衍生物的化合物是N-羧基α-氨基 酸酐(NCA)、环酐、马来酸酐或邻苯二甲酸酐。
30.根据权利要求25的方法，其进一步包括透析经回收的壳聚糖衍生物并冻干所述经 透析的壳聚糖衍生物。
31.根据权利要求25的方法，其中所述第一溶剂是二甲基亚砜或甲酰胺，并且所述第 二溶剂是丙酮或异丙醇。
32.以形成壳聚糖衍生物的化合物取代的壳聚糖衍生物，从而所述壳聚糖衍生物含有 功能性双键和羧基基团；并且，其中所述壳聚糖衍生物是水溶性的、生物相容性的、和生物可降解的。
33.根据权利要求32的壳聚糖衍生物，其中所述壳聚糖衍生物在C2、C3和/或C6位 置被取代并且所述壳聚糖衍生物具有0. 55至1. 75的取代度。
34.根据权利要求32的壳聚糖衍生物，其中所述壳聚糖衍生物是马来酸壳聚糖。
35.根据权利要求25的壳聚糖衍生物，其中所述羧基基团以PEGDA、TEMP0、生物活性分 子或GRGD进行官能化。
36.一种用于生长骨矿物质的模板，其包括根据权利要求32的壳聚糖衍生物。
37.根据权利要求36的模板，其进一步包括抗微生物剂。
38.根据权利要求36的模板，其中所述抗微生物剂是银。
39.水凝胶，其包含根据权利要求32的壳聚糖衍生物。
40.根据权利要求36的水凝胶，其进一步包含抗微生物剂。
41.根据权利要求40的水凝胶，其中所述抗微生物剂是银。
全文摘要
公开了有机-可溶性壳聚糖盐，制备有机-可溶性盐的方法，以有机-可溶性壳聚糖盐制备的衍生自壳聚糖的材料，和制备衍生自壳聚糖的材料的方法。
文档编号A01N43/04GK102083862SQ200980121176
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月1日 优先权日2008年4月1日
发明者C·钟, C-C·楚 申请人:康奈尔大学