专利名称：用于rho激酶抑制和改善学习与记忆的化合物的制作方法
用于RHO激酶抑制和改善学习与记忆的化合物相关申请的信息本申请要求2008年5月12日递交的美国临时申请号61/05沈00的优先权益，其在此通过参照结合到本文中。背景人的记忆为多基因的认知特质。约50%的遗传力估算提示天然存在的遗传变异性对该基本脑功能具有重要影响。最新的候选基因相关研究已经鉴定了一些对人记忆容量具有显著影响的遗传变异。然而，这些研究的成功取决于先存的信息，其限制它们鉴定未识别的基因和分子途径的潜能。高密度基因分型(genotyping)平台发展中的最新进展已经能够鉴定某些基因， 特别是担负事件记忆和长时记忆表现的KIBRA基因(Papassotiropoulos等，Science 2006,314,475 ；WO 2007/120955)。然而，仍然没有可用于患有恶化的事件记忆或长时记忆的患者的治疗方法。基于KIBRA被鉴定为信号传导通路中刺激记忆的中枢蛋白，人们发现给予rho激酶2 (ROCK)抑制剂，具体地说为法舒地尔，可增强学习和记忆能力(Huentelman 等.Behavioral Neuroscience 2009,123,218 ；WO 2008/019395)。为了实现适用于患有恶化的事件记忆或长时记忆的患者的治疗，需要优选地具有改善的和/或对ROCK更具选择性抑制作用的新化合物。这样的化合物适用于增强学习和记忆力。概述—方面，提供下式I的化合物及其盐、水合物和溶剂合物
权利要求
1. 一种式I的化合物其中R1为选自氢、CV6烷基、羟基和卤素的成员；R2为选自CV6烷基、卤素、-C(O)-R4, C1^6烷氧基、Cp6卤代烷基、-C(0)N(R4) R4、-N (R4) -C (0) -R4、-N (R4) R4 和-C (0) OR4 的成员； R3为选自氢和CV6烷基的成员；每一个R4独立地为选自氢、C1^6烷基和C3_8环烷基的成员；和 η为0、1或2。
2.依据权利要求1的化合物其中R1为选自氢、CV3烷基和卤素的成员；R2 为选自 CV3 烷氧基、-C (0) -R4、-C (0) N (R4) R4、-N (R4) -C (0) -R4、-N (R4) R4 和-C (0) OR4 的成员；R3为选自氢和CV3烷基的成员；每一个R4独立地为选自氢、C"烷基和C3_8环烷基的成员；和η为O、1或2。
3.权利要求1的化合物，其中R2为。烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为。烷氧基。
5.权利要求1的化合物，其选自
6.权利要求1的化合物，其选自1- (8-甲基-5-异喹啉-磺酰基)高哌嗪，1-(1-氯-8-甲氧基-5-异喹啉-磺酰基)高哌嗪，1-(1-羟基-8-乙酰基-5-异喹啉-磺酰基)高哌嗪，1- (8-乙酰基-5-异喹啉-磺酰基)高哌嗪，1-(1-甲基-8-甲酰胺-5-异喹啉-磺酰基)高哌嗪，1-(1-乙基-8-甲酰胺-5-异喹啉-磺酰基)高哌嗪，1-(8-氨基乙酰基-5-异喹啉-磺酰基)高哌嗪，1-(8-氨基甲基-5-异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪，和1-(1-甲基-8-三氟甲基-5-异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪。
7.一种用于改善患者的记忆的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的依据权利要求1的化合物。
8.一种用于在患者中治疗rho激酶1和/或2相关病症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的依据权利要求1的化合物。
9.一种用于在患者中治疗PIM激酶相关病症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的依据权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述病症选自ALL、CLL、AML或CML，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
11.一种用于在患者中治疗IRAKI激酶相关病症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述病症选自感染、动脉粥样硬化、脓毒病、自身免疫性疾病和癌症。
13.一种用于在患者中治疗与选自 CSNK1E、CSNK1A1L、CSNK1D、MERTK, SLK、IRAKI、 STKlO、MAPKl2、PHKG2、MAPKl 1、MET、AXL、STK32B、AURKC、CLK3、RPS6KA6、PDGFRB、KDR、CDK2的激酶相关病症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的下式化合物
14.权利要求13的方法，其中所述病症选自焦虑症、抑郁症、双相性精神障碍、单相性精神障碍及创伤后紧张症。
15.权利要求13或14的方法，其中化合物为1-(1-氯-8-甲氧基-5-异喹啉-磺酰基)高哌嗪。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物和通过给予治疗有效量的该化合物在患者中改善记忆、抑制rho激酶1或2、抑制PIM激酶或抑制IRAK1激酶的方法。
文档编号A01N43/42GK102316737SQ200980128033
公开日2012年1月11日 申请日期2009年5月11日 优先权日2008年5月12日
发明者K·尼科利奇, L·纳达斯迪 申请人:安内斯蒂克斯公司