专利名称：碳酸酯前药及其使用方法
碳酸酯前药及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2008年5月20日递交的发明名称为“碳酸酯前药及其使用方法”的 美国临时申请61/054，765的优先权，该申请的内容全文引入本文作为参考，就如同在下文 中完整列出那样。
背景技术：
一种在实验模型中测试时具有优良的生物活性和安全性的药物当对人类个体给 药时可能会活性较弱和/或毒性较强。这种不一致的可能原因之一是分子可能无法以治疗 浓度到达作用靶部位和/或在一种或多种组织中累积到毒性水平。这种体外和体内模型之 间以及试验物种和人之间的药代动力学差异可能明显限制某些化合物的治疗应用，对药物 开发造成挑战。理化性质、治疗有效剂量和给药途径均可影响药物分子的药代动力学特性。对于 特定的药物，治疗有效剂量是固定的。尽管如此，如果新的给药途径提供了更高的生物利用 度的话，给药途径的变化也可以允许降低的药物剂量。例如，当具有适宜的理化性质时，一 种由于口服生物利用度低而需要高剂量的药物就可以配制成用于胃肠外给药的药物，并且 由于其生物利用度提高，可以以较低的剂量给药。但是，只有当给定药物分子的理化性质适 于新剂型时，通常才有可能采用不同的给药途径。许多现有药物的固有的理化性质限制了 它们口服给药的应用，导致高的剂量和差的药代动力学性质。因此，人们一直在尝试修饰现 有药物和/或其制剂的理化性质。溶解度差的药物通常显示差的生物利用度，这会阻碍药物的开发或者需要施用高 的剂量来达到治疗有效的血液药物水平。例如，Trieor (非诺贝特)以300mg胶囊的形式 上市。将粒度降低至细微粉末增加了药物的溶解度并使得剂量可以降低至200mg。向细微粉 末中加入表面活性剂所获得的制剂使得仅用160mg剂量的片剂就获得了与300mg和200mg 剂量相似的生物利用度。含有药物的纳米颗粒的另一种生物等效制剂可以使有效剂量降至 145mg。因此，通过增加其溶解度使生物利用度增加，使Trieoi* 的剂量明显降低(超过了 100% )0然而，虽然有一些通过降低粒度而使溶解度改善的例子，但口服给药的固有条件 (例如胃肠道中有限的含水介质)可能会限制某些药物的生物利用度的提高。用来增加溶解度的另一项技术是制备不溶/难溶药物与易溶分子例如环糊精的 复合物。伊曲康唑(Sporanox )、伏立康唑(Vfend )和齐拉西酮(Geodon ) 是成功应用该技术的例子。但是，该应用通常需要相对于要增溶的药物量而言大大过量的 环糊精，并且不能使整个药物样品获得所需的溶解度增加(例如，IOmg伊曲康唑、200mg伏 立康唑或20mg齐拉西酮的剂量分别需要400mg、3200mg或环糊精)。虽然不应夸大开发新药物的重要性，但改善现有药物的理化性质的能力仍有其优 势。因此，对于改进的药物，例如现有药物的前药，仍存在着明显尚未满足的需求。本文中提到的所有出版物、专利、专利申请以及其它文献均全文引入作为参考。发明概述本发明涉及前药及其在治疗中的使用方法。一方面，本发明提供了一种前药或其可药用盐或它们的溶剂化物，所述前药包含(a)母体药物部分，其中的母体药物包含羟基 或羧基或两者，和(b)式-C(O)O-P(O) (OH)2的前药部分，其中所述前药部分与母体药物部 分上的羟基和/或羧基结合形成碳酸酯部分。在这些实施方案的某些实施方案中，母体药 物不是C1-Cf^ (例如，不是甲醇、乙醇或苯酚)。在某些实施方案中，母体药物是选自本文 所述的(I)、(II)或(III)组的母体药物化合物。在某些实施方案中，前药是式(IV)的化合物
权利要求
1.前药或其可药用盐或它们的溶剂化物，其包含(a)母体药物部分，其中母体药物包含羟基或羧基；和(b)下式的前药部分 其中前药部分与母体药物部分上的羟基或羧基结合形成碳酸酯部分。
2.权利要求1所述的前药，其中母体药物包含羟基并且前药部分与母体药物部分上的羟基结合。
3.前述权利要求任意一项所述的前药，条件是所述的母体药物不是甲醇、乙醇或苯酚。
4.前述权利要求任意一项所述的前药，其中的母体药物是选自下列的化合物对乙酰 氨基酚、氢醌、间甲酚、间苯二酚、对氯苯酚、愈创木酚、间苯三酚、氯甲酚、对甲氧酚、酚汞、 水杨酰胺、氯二甲酚、香草醛、氯唑沙宗、麝香草酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚磺酸、对羟苯丙 酮、间苯二酚、溴克利辛、氯茚醇、羟喹啉、去甲肾上腺素、羟苯乙醇胺、多巴胺、香草醛、去甲 苯福、对羟基苯甲酸乙酯、氯羟喹、丁香酚、羟苯丙胺、羟多巴胺、四羟醌、肾上腺素、羟甲香 豆素、去氧肾上腺素、二异丙酚、双碘喹啉、依酚铵、夫洛丙酮、对羟基苯甲酸丙酯、水杨酸羟 乙酯、左旋异肾上腺素、美芬新、肾上腺酮、二氯羟喹、氯碘羟喹、三合氯喹、四唑氧酚、消旋 肾上腺素、氨基水杨酸盐、肾上腺素、愈创甘油醚、对羟基苯甲酸丁酯、依替福林、己基间苯 二酚、消旋肾上腺素、罗沙胂、掊丙酯、氯苄酚、地特诺、环硼肾上腺素、莫诺苯宗、华法林、司 克拉宗、氯苯甘油氨酯、甲氧明、布西丁、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、丁羟甲苯、香草二乙 胺、乙左旋多巴、萘普索、他喷他多、地蒽酚、美索巴莫、卡比多巴、柳胺酚、沙丁胺醇、贝瑞福 林、甲酚曲唑、i^dolmidine、芬替克洛、异他林、羟苯甲酮、对氨基水杨酸苯酯、普瑞特罗、普 罗法朵、司替戊醇、三氯生、吲哚洛尔、依他佐辛、异他林、左旋沙丁胺醇、苄丝胼、二溴沙仑、 二羟苯甲酮、乙诺司特、Fosalan、Idronoxil、美溴沙仑、甲基多巴、辛水杨酯、利米特罗、阿 替洛尔、硫氯酚、地佐辛、阿普洛尔、米多君、布尼洛尔、布拉洛尔、艾沙替洛尔、苄丝胼、美托 洛尔、硝替卡朋、环拉福林、Cirarnadol、胡莫柳酯、壬苯聚醇_4、扑热息痛、Quindonium、壬 苯醇醚、普萘洛尔、乙底酚、托卡朋、己二烯雌酚、羟甲唑啉、曲马多、己烷雌酚、氧烯洛尔、苯 沙仑、布托沙明、阿索马多、卡布特罗、西拉马朵、环佐辛、Dexpropanolol、索特瑞醇、普林 贝瑞、氯硝柳胺、喷他佐辛、文拉法辛、六氯酚、利托君、可尔特罗、右啡烷、乙甲丁酰胺、酚加 宾、异莫泮、酮佐辛、莫沙佐辛、那高利特、苯丙香豆素、磺酰特罗、舒利苯酮、西阿尼醇、辣椒 辣素、纳多洛尔、艾司洛尔、恩他卡朋、间羟胺、苯溴马隆、利托君、苯呋洛尔、苯碘达隆、美替 洛尔、丙卡特罗、阿仑替莫、布美三唑、布诺洛尔、布托巴胺、多巴酚丁胺、马烯雌酮、己丙洛 尔、非诺特罗、氟沙仑、加兰他敏、异他林、左旋沙丁胺醇、马索罗酚、普拉氯铵、普立非酮、普 昔罗米、雷氯必利C11、罗替高汀、他唑非隆、特丁非隆、珠卡赛辛、雌酮、雌二醇、倍他洛尔、 氢吗啡酮、羟吗啡酮、非诺特罗、布酚宁、尼普地洛、异克舒林、美替洛尔、肾上腺素、比索洛 尔、地诺帕明、托鲁司特、氨茴霉素、多巴金刚、左旋倍他洛尔、洛蒙霉素、去甲肾上腺素、奥 昔啡烷、普罗加胺、雷托巴胺、左环十四酮酚、希帕胺、折仑诺、雌三醇、可待因、奥他苯酮、羟 可酮、奥昔非君、布非洛尔、Oxymetebanol、羟蒂巴酚、艾地苯醌、醋丁洛尔、普米洛尔、贝氟 沙通、阿布他明、苯柳胺酯、布托啡诺、环丙洛尔、卡拉芬净、酮啡诺、奥克三唑、酚酞、托加比特、扎莫特罗、屈大麻酚、乙炔雌二醇、醋丁洛尔、拉贝洛尔、水杨酸镁、岩白菜素、酚磺酞、 荧光素、纳洛酮、地来洛尔、地匹福林、阿莫地喹、双香豆素、依考匹泮、表美雌醇、纳美芬、 纳曲酮、羟布宗、二乙氨乙柳胺、替普地尔、阿托伐醌、酚妥拉明、美雌醇、非诺多泮、地匹福 林、西卡宁、贝凡洛尔、美卢君、曲托喹酚、纳曲酮、纳美芬、吗啡、丁喹酯、环丙喹酯、多培沙 明、雌二醇、雌秦醇、替大麻酚、纳布啡、氨磺洛尔、喷他佐辛、乙基吗啡、头孢羟氨苄、羟喹 啉、奥普多兴、阿莫西林、愈创茶碱、美沙洛尔、美诺克酮、莫地卡尼、纳美酮、戊吗酮、雷复尼 特、硫氧洛尔、替泊沙林、替旦柏沙、噻戊托辛、净特罗、甲基纳曲酮、依泮洛尔、托波力农、双 氢可待因、去甲文拉法辛、布新洛尔、西拉多巴、达布非酮、普啉司他、多培沙明、美沙洛尔、 美舒令、沙仑太尔、雌二醇、恩前列素、萘哌地尔、奎宁、吖啶琐辛、Alvocidib、屈洛昔芬、芬 前列林、芬维A铵、Iincyclinide、大麻隆、奈必洛尔、瑞普特罗、沙贝鲁唑、Afirnoxifene, 奥舒替丁、贝前列素、依泽替米贝、生育酚、哌氧平、环丙法朵、氯生太尔、地考喹酯、芦贝鲁 唑、沙美特罗、雌二醇、来多蒽琼、汞林钠、尼尔雌醇、帕潘立酮、雷诺嗪、托那佐辛、佐尔啡 诺、泽来索兴、Sedoxantrone、左啡诺、左洛啡烷、硫前列酮、西托环素、雌氮芥、吡罗蒽醌、 三环素、沙莫西林、Sibenadet、替布喹、Traxoprodil、奈必洛尔、舍格列净、甲磺司特、阿昔 替罗、达生他非、去甲环素、双氢可待因、恩西拉嗪、夸达佐辛、雷诺嗪、替洛蒽醌、曲马唑嗪、 四环素、布托啡诺、托特罗定、米托蒽醌、苯达洛尔、比拉米可、地美环素、甲烯土霉素、尼司 特罗、多西环素、奥西那林、甲烯土霉素、巴美生、曲伏前列素、西罗多辛、雷洛昔芬、海索那 林、Acolbifene、福莫特罗、阿佐昔芬、表四环素、米诺环素、南曲朵、硝环素、氧四环素、氯 四环素、嘌呤霉素、Nalfurafine、特布他林、伊达比星、氯莫环素、茚诺洛尔、磺溴酞、卡柔 比星、奎尼丁、舒喘灵、比托特罗、柔红霉素、拉氧头孢、拉氧头孢、阿达洛尔、巴多昔芬、波生 坦、罗利环素、勒托替康、美诺立尔、拉索昔芬、喹丙那林、司替霉素、托可索仑、屈洛昔芬、 hsuquidar、橙皮苷、沙美特罗、替吉环素、氟维司群、阿托伐醌、Edotecarin、左旋沙丁胺 醇、奥克太尔、新生霉素、阿扑吗啡、丙卡特罗、依托泊苷、芦丁、美托洛尔、洛匹那韦、瑞西美 托、Bemotrizinol、左旋-多巴酚丁胺、美克法胺、喷布洛尔、奈芬纳韦、伊立替康、谷维素、 依那吉仑、依沙芦星、新制癌菌素、佐柔比星、复方甲状腺素、甲氯环素、七叶甙、利福霉素、 替尼泊苷、美坦辛、戊柔比星、帕马洛尔、替莫泊芬、筒箭毒碱、羟嗪、曲贝替定、普罗啡烷、扎 莫特罗、利福克昔、利福昔明、诺拉霉素、长春地辛、福莫特罗、艾芬地尔、利福米特、阿柔比 星、利福平、奎尼丁、比折来新、利福美坦、拉伏替丁、司格列肽、利福喷汀、长春碱、长春新 碱、利福拉齐、催产素、门冬托星、Ovemotide、地芬尼多、奋乃静、伐普肽、水杨酸、氨基水杨 酸、美沙拉嗪、羟苯甘氨酸、酪氨酸、左旋多巴、甲基酪氨酸、次没食子酸铋、碘酪氨酸1-131、 屈昔多巴、双碘酪氨酸1-125、氟多巴F-18、二氟尼柳、双水杨酯、沙那西定、吡诺克辛、三碘 甲状腺氨酸1-125、三碘甲状腺氨酸1-131、霉酚酸、奥沙拉秦、他利勃隆、头孢羟氨苄、阿莫 西林、柳氮磺胺吡啶、地拉罗斯、头孢丙烯、芬度柳、贝前列素、苯替酪胺、氯前列醇、曲罗尼 尔、卡比多巴、丝美辛、汞溴红、头孢曲嗪、呋莫西林、爱维莫潘、头孢帕罗、拉米非班、玫瑰 红、色甘酸盐、丙烯乙醇酸、链黑菌素、泰鲁司特、非地沙班、拉氧头孢、多柔比星、依索比星、 表柔比星、Etalocib、艾曲波帕，头孢匹胺、苯酰胺水杨酸、拉沙洛西、Aplaviroc、吡柔比星、 赖甲四环素、头孢哌酮、氯哌斯汀、胸腺喷丁、吡地西林、番泻苷、Bimosiamose和匹氨西林； 或其可药用盐或它们的溶剂化物。
5.前述权利要求任意一项所述的前药，其中的前药具有下式
6.前述权利要求任意一项所述的前药，其中的母体药物包含羧基并且前药部分与母体 药物部分上的羧基结合。
7.权利要求1或6所述的前药，其中的母体药物是选自下列的化合物阿司匹林、萘 普生、吉非贝齐、环丙贝特、依他尼酸、西诺沙星、普拉洛芬、芬氯酸、米洛沙星、奥索利酸、 替尼酸、替尼酸、屈克沙星、氟苯柳、呋喃洛芬、呋罗布芬、伊索克酸、阿尼罗酸、苯噁洛芬、 呋格雷酸、Mlcaprozate、替咕诺、丙替嗪酸、非布索坦、曲匹布通、溴克利那、帕珠沙星、 西曲酸酯、卡泊酸、萘酚平、磺曲苯、占诺酸盐、曲尼司特、托瑞司他、阿维A、茚达立酮、碘 普罗酸、麦考酚酯、甲状腺素1-125、甲状腺素1-131、吲哚美辛、布美他尼、吡咯他尼、西洛 司特、莫苯唑酸、乙法昔罗、利非贝罗、替呋酸、头孢羟氨苄、氧氟沙星、奥洛他定、左甲状 腺素、乙法昔罗、米诺罗米、奥沙巴唑、普克罗米、非奈西林、荧光素、奈多罗米、齐多美辛、 维夫拉朋、Tesaglitazar、丙匹西林、可多克辛、左普匹西林、阿西美辛、甲氧西林、贝前列 素、伐瑞拉迪、莫西沙星、巴洛沙星、巴柳氮、西维来司他、沛马沙星、格帕沙星、阿达帕林、 Elvitegravir、替罗非班、沙格雷酯、Tiplasinin、甲基多巴、瑞格列奈、索法酮、索格列扎、 克利贝特、卡非西林、替卡西林、西维来司他、曲美布汀、阿鲁司特、厄替他非、莫昔普利、非 拉司特、坎沙曲、卡茚西林、加雷沙星、聚苯丙生20、阿曲生坦、莫格列他、非诺洛芬、培利格 列、法格立他扎、艾赛布可、喹夫拉朋、Succinobucol、拉帕司他、阿考拉地、左氧氟沙星、加 替沙星、水杨酸、氨基水杨酸、美沙拉嗪、羟苯甘氨酸、酪氨酸、左旋多巴、甲基酪氨酸、次没 食子酸铋、碘酪氨酸1-131、屈昔多巴、双碘酪氨酸1-125、氟多巴F-18、二氟尼柳、双水杨 酯、沙那西定、吡诺克辛、三碘甲状腺氨酸1-125、三碘甲状腺氨酸1-131、霉酚酸、奥沙拉 秦、他利勃隆、头孢羟氨苄、阿莫西林、柳氮磺胺吡啶、地拉罗斯、头孢丙烯、芬度柳、贝前列 素、苯替酪胺、氯前列醇、曲罗尼尔、卡比多巴、丝美辛、汞溴红、头孢曲嗪、呋莫西林、爱维莫 潘、头孢帕罗、拉米非班、玫瑰红、色甘酸盐、丙烯乙醇酸、链黑菌素、泰鲁司特、非地沙班、拉 氧头孢、多柔比星、依索比星、表柔比星、Etalocib、艾曲波帕、头孢匹胺、苯酰胺水杨酸、拉 沙洛西、Aplaviroc、吡柔比星、赖甲四环素、头孢哌酮、氯哌斯汀、胸腺喷丁、吡地西林、番泻 苷、Bimosiamose和匹氨西林；或其可药用盐或它们的溶剂化物。
8.包含权利要求1-7任意一项所述的前药和载体的制剂。
9.包含有效量的权利要求1-7任意一项所述的前药和载体的制剂。
10.权利要求8或9所述的制剂，其中的载体是可药用的载体。
11.包含权利要求5的化合物以及选自阿片类、非留体抗炎药(NSAID)、苯二氮卓类和 巴比妥类的化合物的制剂。
12.包含权利要求5的化合物以及选自下列的化合物的制剂可待因、吗啡、氢可酮、 氢吗啡酮、左啡诺、丙氧芬、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、依托度酸、双氯芬 酸、米索前列醇、美洛昔康、吡罗昔康、萘普生、咖啡因、多西拉敏、帕马溴、曲马多、右丙氧 芬、甲己炔巴比妥钠、卡立普多、布他比妥、地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑。
13.基本上纯形式的权利要求1-7任意一项所述的前药。
14.治疗对母体药物有响应的疾病或病症的方法，包括向个体施用有效量的权利要求 1-7任意一项所述的母体药物的前药。
15.治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的方法，包括向个体施用有效量的下式的前药
16.权利要求15所述的方法，其中的疾病或病症选自疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤和 神经元损伤。
17.权利要求15或16所述的方法，，其中将前药胃肠外给药。
18.权利要求17所述的方法，其中将前药静脉内给药。
19.权利要求17所述的方法，其中将前药肌肉内给药。
20.权利要求17所述的方法，其中将前药皮下给药。
21.权利要求14-20任意一项所述的方法，其中前药的剂量为约300mg至约2.6g。
22.权利要求21所述的方法，其中前药的剂量为约1.3g至约1. 9g。
23.权利要求21或22所述的方法，其中剂量的体积为约ImL至约25mL。
24.权利要求23所述的方法，其中剂量的体积为约IOmL至约20mL。
25.权利要求23所述的方法，其中剂量的体积为约ImL至约10mL。
26.权利要求23所述的方法，其中剂量的体积为约5mL至约10mL。
27.用作药物的权利要求5所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。
28.权利要求5所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在生产用于治疗疼痛、 发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药物中的用途。
29.权利要求5所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物用于治疗疼痛、发烧、炎 症、缺血性损伤或神经元损伤的用途。
30.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要 求5所述的前药；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的使用说 明。
31. 一种低体积/高浓度制剂，其包含权利要求1-5任意一项所述的前药和可药用的载体。
32.权利要求31所述的低体积/高浓度制剂，其包含权利要求5所述的前药和可药用 的载体。的前药
全文摘要
本发明提供了碳酸酯前药，其包含与母体药物部分上的羟基或羧基结合的碳酸磷酸酐前药部分。前药可改善母体药物的理化性质。还提供了用碳酸酯前药治疗对母体药物有响应的疾病或病症的方法，以及药盒和单位剂型。
文档编号A01N57/00GK102149282SQ200980128217
公开日2011年8月10日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者K·R·布雷, N·穆罕默德 申请人:纽罗吉斯克斯公司