治疗癌症疼痛的麻醉乳液制剂的制作方法

专利名称：治疗癌症疼痛的麻醉乳液制剂的制作方法
治疗癌症疼痛的麻醉乳液制剂相关申请的交叉引用按照35U.S.C. § 119(e)，本申请要求下述申请提交日的优先权2009年2月沈日提交的美国临时专利申请序列号61/155，853;该申请的公开内容通过引用并入本文。
背景技术：
疼痛可以被定义为与实际或者潜在组织损害相关的不愉快的感官和情感感受。这是受生理和心理因素影响的一个复杂过程。疼痛通常是主观的，且很多健康保健专家没有受到训练以有效地评价或者治疗疼痛。癌症疼痛，可以由疾病本身或者治疗引起，在患有癌症的人中非常普遍。很多患有癌症的人在经历治疗时经历疼痛，几乎所有人在癌症晚期经历疼痛。癌症疼痛可取决于很多不同的因素，例如癌症的类型，疾病时期，疾病位置，以及患者对疼痛的耐受力。癌症疼痛可起源于原发性癌本身或者起源于体内癌症扩散(转移) 的其他区域。当肿瘤增长时，可对神经、骨或者其他器官造成压迫，引起疼痛。疼痛也可能起因于与疾病相关的骨折、感染或者炎症。癌症疼痛不仅可能由癌症对身体区域的物理作用引起，还可能由癌细胞和/或组织分泌的化学物质引起。癌症疼痛的类型也可以发生变化。例如，其可以是急性疼痛、慢性疼痛、或者突发性疼痛。癌症疼痛也可在各疼痛发作的持续时间、其其严重程度和其发生的频率方面发生变化。用来治疗癌症疼痛的两种主要的药物是阿片镇痛剂和非留体类抗炎药(NSAID)。 这些种类的药物通常进行全身性施用。全身性施用药物缓解癌症疼痛通常是不足的。例如，全身性施用阿片样物质治疗癌症疼痛可能引起恶心，肠功能抑制，尿潴留，肺功能抑制， 心血管作用和镇静作用。—种用于治疗癌症疼痛的阿片镇痛剂是芬太尼。芬太尼是化合物N-(l-苯乙基-4-哌啶基)丙酰苯胺的通用名称，一种有用的可注射的镇痛剂。参见美国专利 No. 3，164，600。芬太尼是一种阿片激动剂，具有许多像吗啡和哌替啶那样的阿片样物质的药效效应。然而，与这些阿片样物质相比，芬太尼显示几乎没有催眠活性，很少引起组胺释放，且呼吸抑制更短暂。针对静脉内、口内(锭剂-透粘膜)和透皮施用的芬太尼是市售的。到目前为止已经开发了各种各样的可注射的芬太尼制剂。一种这种制剂是芬太尼柠檬酸盐组合物，其在美国以商标SUBLIM/^E 出售，该组合物包括芬太尼柠檬酸盐，USP注射用水，以及使PH值提高到6. 5的足量氢氧化钠。一种不同的芬太尼柠檬酸盐组合物在欧洲以商标FENTANEST 出售，其只由芬太尼和USP注射用水组成，没有做任何特意的pH值调节。尽管可注射的芬太尼制剂具有效用，但这样的制剂确实存在某些缺点。例如，可注射的芬太尼制剂能引起不期望的中枢神经系统介导的副作用，例如呼吸抑制，镇静作用和头晕
发明内容
提供治疗受试者的癌症疼痛的方法和组合物。在本方法中，通过给予受试者有效量的麻醉乳液例如芬太尼乳液制剂来治疗受试者的癌症疼痛。在某些实施方案中，乳液制剂包括麻醉活性剂、油、水和表面活性剂。此外还提供制备本乳液制剂的方法和包括乳液制剂的药盒。


图1显示的是小鼠在黑素瘤细胞接种之后每日癌症疼痛变化对天数的曲线。图2显示的是在小鼠中FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂对小鼠疼痛相关等级的作用对时间的曲线。图3显示的是芬太尼乳液A对小鼠疼痛相关等级的作用对时间的曲线。图4显示的是FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂和芬太尼乳液A引起的施特劳布举尾反应持续时间。制剂以0.10ml的体积经静脉施用。施用后观察施特劳布举尾反应响应1小时，总计响应的持续时间。显示的结果是显示响应的动物的平均值士SEM。动物数以柱状图示出。图5显示的是FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂引起的单向运动活性。 FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂和赋形剂以0. IOml的体积经静脉施用。显示的结果是6只动物的平均值士SEM。<0. 05(邓恩多重比较法)。图6显示的是芬太尼乳液A引起的单向运动活性。芬太尼乳液A和赋形剂以 0. IOml的体积经静脉施用。显示的结果是6只动物的平均值士SEM。< 0. 05(邓恩多重比较法)。图7显示的是FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂和芬太尼乳液A引起的单向运动活性的比较。显示的结果是6只动物的平均值士SEM。
< 0.05(邓恩多重比较法)。^X在描述化合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物的方法时，下列术语有下列意思，除非另作说明。也应该理解为，下文定义的任何部分可能被多种取代基取代，并且各个定义将包括在其范围内的此类取代的部分。“烷基”指的是有最多10个碳原子，或者最多9个碳原子，最多8个碳原子，或者最多3个碳原子的单价的饱和的脂肪烃基。烃链可能是直链或者支链。此术语示例性地举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等等。术语“烷基”还包括如本文定义的“环烷基”。“环烷基”指的是有3到10个碳原子并且有单环或者多重缩合环的环状烃基，所述多重缩合环包括稠合和桥接的环体系，所述环状烃基任选地可被1到3个烷基取代。此类环烷基示例性地包括单环结构例如环丙基，环丁基，环戊基，环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基，等等。“杂环烷基”指的是稳定的杂环性非芳族环和稠合环，其包含一个或更多个独立地选自N、0和S的杂原子。稠合的杂环体系可以包括碳环并且仅需要包括一个杂环。这样的杂环性非芳族环的例子包括但不限于氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，哌嗪基和哌啶基。“杂芳基”指的是稳定的杂环性芳环和稠合环，其包含一个或更多个独立地选自N、 0和S的杂原子。稠合的杂环体系可以包括碳环并且仅需要包括一个杂环。这样的杂环芳环的例子包括但不限于吡啶，嘧啶和吡嗪基。“芳基”指的是在母芳环体系上将单碳原子除去一个氢原子得到的单价芳烃基团。 典型的芳基包括但不限于，由苯、乙苯、1，3，5_三甲基苯、甲苯、二甲苯、苯胺、氯苯、硝基苯等等得到的基团。“芳烷基”或者“芳基烷基”指的是如上所述的烷基，其被如上所述的一个或更多个芳基取代。“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤素是氟或者氯。“取代的”指的是这样的基团，其中一个或更多氢原子各自独立地被相同或者不同的取代基取代。“取代的”基团特别地指的是有1个或更多个取代基，例如1到5个取代基，尤其是1到3个取代基的基团，所述取代基选自氨基、取代氨基、氨羰基、氨羰基氨基，氨羰基氧基，芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、 硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、硫代芳香基、取代硫代芳香基、硫酮基(thiokito)、硫醇，烷基-S (0) _、芳基-S (0) _、烷基-S (0) 2-和芳基-S (0) 2_。发明详述提供治疗受试者的癌症疼痛的方法和组合物。在本方法中，通过给予受试者有效量的麻醉乳液例如芬太尼乳液制剂来治疗受试者的癌症疼痛。在某些实施方案中，乳液制剂包括麻醉活性剂、油、水和表面活性剂。此外还提供制备本乳液制剂的方法和包括乳液制剂的药盒。在本发明被更详细描述之前，应当理解，本发明不局限于描述的特定实施方案，因此当然可以变化。还应理解，在此使用的术语仅仅是为了描述特别的实施方案，并不用于限定，因为本发明的保护范围只受所附权利要求书的限定。在提供数值范围的情况下，可以理解，除非上下文清晰说明，该范围的上下限之间的每个中间值以及所阐述范围内的任何其它所陈述的值或中间值均包括在本发明中，其中下限精确到十分位。这些较小范围的上限和下限，在任何特别排除阐述范围内的极限值的条件下，可独立地包括在较小范围内并也包括在本发明内。在所阐述范围包括这些极限值的一个或两个的情况下，将这些所包括的极限值的任一个或两个排除的范围也包括在本发明内。本发明中的某些范围其数值前面加术语“约”进行限定。术语“约”在本文用于为前面有该术语的精确数值以及为接近于或大约为与前面有该术语的数值接近或近似的数值提供文字支持。在确定一个数值是否与明确列举的数值接近或近似的时候，接近或近似的未列举的数值可以是在其存在的上下文中提供具体例举的数值的基本等同值的数值。除非另有规定，本发明使用的全部技术和科学术语具有与按照本发明所述技术领域的技术人员的常规理解相同的意思。尽管类似于或者相当于发明所述的方法和材料的任何方法和材料也能用于本发明的实践或者测试，在此仅描述代表性的、说明性的方法和材料。在本说明书里引用的全部出版物和专利通过引用被并入本文，如同各单独的出版物或者专利被明确地且单独地表示为通过引用而并入，并且通过引用并入本文，以结合所引用的出版物来公开和描述所述方法和/或材料。任何出版物的引用是针对其在提交日之前的公开，并不应解释为承认本发明由于在先发明不享有先于此类出版物的权利。此外，提供的公布日可能不同于实际公布日期，其可能需要单独确认。应注意的是，如在本文及所附权利要求里使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数所指对象，除非上下文另有清楚声明。还要注意的是，权利要求可能被撰写为排除任何可选择的要素。因此，该声明旨在用作与权利要求要素的引用有关的排他性术语如“只有”、“仅仅”等的使用或“否定”限定的使用的前提基础。在阅读本公开之后，对于本领域技术人员明显的是，本文描述和说明的每个单独的实施方案具有分离的部分和特征，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，它们可以容易地与其它几个实施方案的任何特征分离或组合。任何列举的方法均可按照列举事件的顺序或者逻辑上可能的任何其它顺序实施。在本发明的进一步描述中，首先对本文使用的方法和乳液制剂进行更详细的描述，接着评述制备所述制剂的方法以及可包括所述制剂的药盒。用麻醉乳液制剂治疗癌症疼痛的方法如上述总结，本发明提供了治疗受试者的癌症疼痛的方法。“癌症疼痛”指的是由以下因素引起或导致的疼痛癌症；与癌症或其转移有关的任何区域中的组织破坏；癌症导致的对骨、器官或者神经的压迫；由疾病或者癌细胞和/或组织分泌的化学物质导致的感染或者炎症。癌症表示与瘤形成有关的一类疾病，包括涉及实体瘤的癌症和不涉及实体瘤的癌症(例如，白血病)。癌症疼痛也可由用于治疗疾病的临床疗法引起(例如，放射疗法，化疗，外科手术)。如本文所使用的，“癌症疼痛”不包括在没有癌症、由癌症或用于治疗癌症的疗法引起的并发症的情况下发生的疼痛。在一些实施方案中，癌症疼痛是内部或者外部疼痛。如本文中所使用的，“疼痛”包括伤害感受和疼痛感觉，并且疼痛可以使用疼痛等级和其他方法，例如本领域熟知的方法来客观和主观地评价。癌症疼痛，如本文所使用的， 包括异常性疼痛(即，由于通常不激起疼痛的刺激所致的疼痛)和痛觉过敏(即，对一般疼痛刺激的增强的响应)，其在性质上也可以是热性的或者机械性的(触觉的)。在一些实施方案中，疼痛以热敏感性，机械敏感性和/或静息疼痛为特点。在一些实施方案中，癌症疼痛包括机械引起的疼痛或者静息疼痛。在其他实施方案中，癌症疼痛包括静息疼痛。如本领域所熟知的，疼痛可能是原发性或者继发性疼痛。在本发明的实践方法中，对受试者胃肠外施用麻醉乳液制剂。“胃肠外施用”是指递送方案，所述递送方案通过除了消化道以外其他途径，例如通过肌内注射、通过静脉内递送等等，将一定量麻醉乳液制剂递送给受试者例如罹患癌症疼痛的患者。在某些实施方案中，胃肠外施用是通过使用注射输送工具的注射。本发明的麻醉乳液制剂递送给受试者的量可以变化，这取决于许多因素，例如患者详情，在先的阿片剂治疗，疼痛的性质等等。在某些实施方案中，每次给药发生时施用的剂量范围为10到250 μ g/剂，例如10到150 μ g/剂， 包括25到100 μ g/剂。本领域技术人员已开发和遵循的麻醉乳液制剂给药指导方针可用于本制剂。本发明麻醉乳液配制物包括麻醉活性剂。感兴趣的麻醉活性剂是阿片受体激动剂。阿片受体激动剂包括阿片剂和阿片样物质。“阿片剂”和“阿片样物质”是大致同义的术语，一般表示一类麻醉剂化合物，其特征在于有类似于吗啡的形成成瘾性或者保持成瘾性的性质或者能转化成具有此种形成成瘾性或者保持成瘾性性质的药物。具体讲，术语“阿片剂”表示包含基本的吗啡或者蒂巴因结构并且对任一种或者全部阿片受体亚型具有一定亲和力的化合物。阿片剂的例子有海洛因，丁丙诺啡和纳曲酮。“阿片样物质”是在不包含基本的吗啡或者蒂巴因结构的情况下对任一种或者全部阿片受体亚型具有一定亲和力的任何化合物或者肽。阿片剂和阿片样物质的非穷尽罗列包括吗啡，海洛因，阿片，可卡因，芬太尼，芽子碱，蒂巴因。商业上可用的阿片剂和阿片样物质(以及代表性的商标名，在可提供时)包括阿芬太尼(例如，ALFENTA 盐酸阿芬太尼注射剂)、丁丙诺啡(例如，SUBUTEX 丁丙诺啡六角形橙色舌下片剂)、卡芬太尼、可待因、二氢可待因、二丙诺啡、埃托啡、芬太尼 (例如，FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射剂)、海洛因，氢可酮(例如，VIC0DIN 二酒石酸氢可酮片剂)、氢吗啡酮(例如，DILAUDID 盐酸氢吗啡酮口服液)、LAAM(例如，0RLAAM 左醋美沙朵口服液)、左啡诺(例如，LEV0-DR0M0RAN 酒石酸左啡诺)、哌替啶(例如， DEMEROL 盐酸哌替啶)、美沙酮(D0L0PHINE 美沙酮盐酸盐片剂)、吗啡、纳洛酮(NARCAN 盐酸纳洛酮注射剂)、纳曲酮(例如，REVIA 盐酸纳曲酮片剂)，β-羟基3-甲基芬太尼、羟考酮(PERC0DAN 盐酸羟考酮片剂)、氧吗啡酮(例如，NUM0RPHAN 盐酸氧吗啡酮注射剂和 NUM0RPHAN 盐酸氧吗啡酮栓剂)、丙氧吩(DARV0N 盐酸丙氧吩胶囊和PULVULES 盐酸丙氧吩胶囊)、瑞芬太尼(ULTIVA 盐酸瑞芬太尼注射剂)、舒芬太尼(例如，SUFENTA 柠檬酸舒芬太尼注射剂)、替利定和曲马多(ULTIVA 盐酸曲马多片剂)。所述定义包括来自任何来源的全部阿片剂和阿片样物质，包括自然得到的化合物、合成化合物和半合成的化合物。所述定义还包括全部同分异构体、立体异构体、酯、醚、盐，以及此类同分异构体、立体异构体、酯和醚的盐，只要在具体化学名称内这种同分异构体、立体异构体、酯和醚的存在是可能的。由于在本发明方法中使用的麻醉制剂是乳液，所以所述制剂是液体制剂，其是一种液体的小液滴在第二种液体中的混悬液，所述第二种液体与第一种液体不混溶。根据本发明所述的乳液包括麻醉活性剂、油、水和表面活性剂。用于本发明方法的乳液的一个方面是，所述乳液包括有效量的麻醉活性剂。在所述乳液内的麻醉活性剂的量可变化，在某些实施方案中范围为0. 01到100mg/ml，例如0. 1 到50mg/ml，并且包括0. 1到10mg/ml。在某些实施方案中，用于本发明方法的乳液制剂包括有效量的芬太尼，即，N-(l-苯乙基-4-哌啶基)丙酰苯胺。芬太尼可以以游离碱或者其生理可接受的盐，或者其水合物存在于制剂中。在某些实施方案中，芬太尼以0. 05mg/ml或者更高的浓度存在于组合物中，所述浓度包括0. lmg/ml或者更高，在某些实施方案中的范围为 0. 1 到 10mg/ml，例如 0. 1 到 2mg/ml，包括 0. 1 到 lmg/ml。本发明的乳液制剂是水和油的乳液。因为制剂是乳液，所以它们是两种不混溶的 (不能混合的)液体的混合物，其中一种液体(油或者水)(分散相)分散在另一种液体(油或者水)(连续相)中。只要可获得脂质乳液，油和表面活性剂的组合比率在本发明中不作特别限制。存在于乳液中的水可以是任意适合的水，包括去离子水，注射用水(WFI)等等。本乳液制剂中还存在油相。感兴趣的油是生理学可接受的，包括但不限于单纯脂类，衍生脂类，由天然的植物油和脂肪、动物油和脂肪以及矿物油得到的复合脂类，或者其混合物。在某些实施方案中，所述油选自大豆油、橄榄油、芝麻油、蓖麻油、玉米油、花生油、红花油、葡萄籽油、桉树油、中链的脂肪酸酯以及低链脂肪酸酯。感兴趣的动物油和脂肪包括但不限于，鱼肝油、海豹油、沙丁鱼油、二十二碳六烯酸(docosahexiaenoic acid)和二十碳五烯酸。感兴趣的矿物油包括但不限于，液体石蜡。可以使用它们中的一种或多种的组合。大豆油，橄榄油和芝麻油被用于某些实施方案。高度精制的油脂被用于某些实施方案。大豆油和橄榄油被用于某些实施方案。通常，在配制组合物中的油的量应当是0.05 到 200mg/ml，例如 1 到 200mg/ml，并且包括 10 到 100mg/ml。本乳液制剂中还存在表面活性剂。用于本发明的表面活性剂包括任何类型的已经用于药用制剂的表面活性剂，包括磷脂、非离子型表面活性剂或者此类试剂的混合物。精制的磷脂，例如蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂被用于某些实施方案。精制的磷脂可以包括磷脂酰肌醇(phosphatidylinocytol)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸以及以磷脂酰胆碱为主要成分的鞘磷脂。感兴趣的非离子型表面活性剂包括但不限于，聚乙二醇，聚氧化烯共聚物 (polyoxyalkylene copolymer)和山梨糖醇酐脂肪酸酯。可以使用此类表面活性剂的一种或多种的组合。在某些实施方案中，精制的表面活性剂被使用。由蛋黄或者大豆得到的以磷脂酰胆碱为主要成分的精制或者氢化的磷脂用于某些实施方案。表面活性剂的用量可以变化，在某些实施方案中在0. lmg/ml到50mg/ml的范围，例如0. 1到25mg/ml。所述制剂的某些实施方案还包括一种或多种乳化强化剂。已经用于药用制剂的任何类型的脂肪酸均能被用作乳化强化剂。感兴趣的是具有6到22个碳数的天然或者合成的脂肪酸，且饱和脂肪酸或者不饱和脂肪酸均可使用，包括但不限于硬脂酸，油酸，亚油酸， 软脂酸，亚麻酸和肉豆蔻酸。精制脂肪酸例如油酸被用于某些实施方案。在某些实施方案中，乳化强化剂的量在0. 1到10mg/ml的范围，例如lmg/ml到5mg/ml。乳液制剂具有生理学可接受的pH值。在某些实施方案中，制剂的pH值在3到8 的范围，例如在5到7. 5的范围。在某些实施方案中，也存在pH值调节剂。感兴趣的pH值调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、磷酸缓冲液和柠檬酸缓冲液。本发明乳液的PH值可以通过使用PH值调节剂调节为大约5. 5到7. 5。可能存在于制剂中的其他添加剂，如果需要(例如，稳定剂)，包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇(主要是平均分子量少于400的)、D-葡萄糖和麦芽糖。当存在时，这些添加剂可以0. 1到50mg/ml范围的用量存在，例如1到25mg/ml。与FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂0. lmg/2ml (可得自Sankyo Corporation，东京，日本)相比，本发明的包含芬太尼的乳液制剂显示增加的效力，如下述实验部分所记录的芬太尼乳液A阐明的那样。感兴趣的某些实施方案是乳液，例如芬太尼乳液A，如果发现以48 μ g/kg的剂量施用FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂和本发明乳液例如芬太尼乳液A 15分钟后，疼痛强度(与疼痛相关的等级)分别被抑制61%和68%， 如图2和3所示，则认为所述乳液具有比FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂更大的效力。与FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂相比，本发明乳液制剂显示降低的中枢神经系统介导的副作用。如果如下表3所示在以30 μ g/ml的剂量施用之后，在至少6只小鼠的动物群中施特劳布举尾反应的发生率为50%或更低，例如33%或更低，则认为制剂与 FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂相比显示降低的中枢神经系统介导的副作用，所述施特劳布举尾反应是由芬太尼对脊髓的作用介导的，所述施特劳布举尾反应的发生率使用下述实验部分记载的测定方法测定。如图4所示，在施用30 μ g/ml的剂量后显示施特劳布举尾反应响应的小鼠中，施用芬太尼乳液A后的响应持续时间是施用FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂后的响应持续时间的36%。与FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂相比，还认为制剂显示降低的大脑介导的副作用，增强运动活性。如图7所示，在施用30μ g/ml剂量后，在FENTANEST 芬太尼柠檬酸盐注射制剂组和芬太尼乳液A组中，环行行为持续时间分别为40和27分钟，所述环形行为持续时间使用下述实验部分记载的测定方法测定。在某些实施方案中，制剂是存储稳定的。存储稳定意味着组合物可以长时间储存而没有显著的相分离和/或明显减少活性剂的活性。在某些实施方案中，当保持在25时。C， 本发明的组合物稳定达3年或者长时间，等等。短语“基本上没有减少活性剂的活性”是指与储存期开始时相比，贮存期结束时活性剂活性的减少小于约10%。本发明的制剂和方法具有多种应用，包括预防或者治疗癌症疼痛。治疗意味着获得至少一种与受试者遭受病症有关的症状的改善，其中改善在广义上用于指在参数大小上至少有减少，例如像与被治疗的病症相关的疼痛那样的症状。因此，治疗还包括这样的情形，其中病理状态或至少与其相关的症状被完全抑制例如防止发生，或者停止例如终止，从而使受试者不再遭受所述病症或者至少是表现所述病症的症状。因此，本发明在个体中用于治疗癌症疼痛、延迟癌症疼痛发展和/或预防癌症疼痛，所述个体包括全部的人类和非人类哺乳动物，包括食肉目(例如，狗和猫)、啮齿目(例如，小鼠、豚鼠和大鼠)、兔形目(例如家兔)和灵长目(例如，人、猩猩和猴子)。在某些实施方案中，受试者例如患者是人。而且，本发明可用于具有疼痛的个体，所述疼痛与以下方面相关癌症，在与癌症或癌症转移相关的任意区域中的组织破坏，癌症导致的对骨、器官或者神经的压迫，由疾病以及癌细胞和/或组织分泌的化学物质导致的感染或者炎症。癌症表示涉及瘤形成的一类疾病，包括涉及实体瘤的癌症和不涉及实体瘤的癌症(例如，白血病)。因此，一方面，本发明提供治疗个体癌症疼痛的方法，所述方法包括施用有效量的麻醉活性成分乳液。在一些实施方案中，癌症疼痛包括下列中的一种或多种异常性疼痛， 痛觉过敏，机械引起的疼痛，热引起的疼痛，热引起疼痛，机械引起疼痛或者静息疼痛。在一些实施方案中，癌症疼痛包括机械引起的疼痛和/或静息疼痛。在其他实施例中，癌症疼痛包括静息疼痛。疼痛可能是原发性和/或继发性疼痛。在其他实施方案中，异常性疼痛被抑制，减轻和/或防止，并且在一些实施方案中，痛觉过敏被抑制，减轻和/或防止。在进一步的实施方案中，异常性疼痛和/或痛觉过敏性质上是热的或者机械性的(触觉)(或者两者)，或者静息疼痛。在一些实施方案中，疼痛是慢性疼痛。在其他实施方案中，疼痛是突发性的癌症疼痛。另一方面，本发明提供了减轻和/或防止癌症疼痛发展或者恶化的方法。在一些实施方案中，乳液在癌症疼痛发生期间和/或过后施用。在一个实施方案中，乳液在癌症疼痛发生后1小时，2小时，3小时，4小时，6小时，8小时，12小时，24小时，30小时，36小时， 或更长时间施用。另一方面，本发明提供了增加疼痛阈限的方法。如本文所使用的，“增加疼痛阈限” 指的是使疼痛降低，减轻和/或最小化，所述疼痛与以下方面相关癌症，在与癌症或癌症转移相关的任意区域中的组织破坏，癌症导致的对骨、器官或者神经的压迫，由疾病以及癌细胞和/或组织分泌的化学物质导致的感染或者炎症(包括降低的，减轻的和/或最小化的疼痛主观感觉)。癌症表示涉及瘤形成的一类疾病，包括涉及实体瘤的癌症和不涉及实体瘤的癌症(例如，白血病)。又一个方面，本发明提供增强从每次癌症疼痛发作中恢复的方
9法。在某些实施方案中，本发明的方法包括诊断步骤。当个体需要本发明方法时，可以使用任何方便的方案诊断个体，并且通常认为个体需要本发明方法，例如，在实施本发明方法之前，他们罹患目标疾病病症或者已经被确定为有罹患目标疾病病症的风险。本领域充分建立了疼痛的诊断或者评价方法。评价可以基于客观测量来进行，例如观察对刺激的反应、面部表情等行为。评价也可以基于主观测量，例如患者使用不同尺度描述疼痛。参见，例如，Katz et al,Surg Clin North Am. (1999)79(2) :231-52 ；Caraceni et al.J Pain Symptom Manage(2002)23(3) :239_55。疼痛缓解还可以用缓解的时间过程来表征。因此，在一些实施方案中，疼痛缓解在1，2或者几小时之后才被主观或者客观地观察到(在一些实施方案中，峰值出现在大约 12-18小时)。在另一个实施方案中，在与癌症疼痛相关的事件之后，疼痛缓解在对，36，48， 60，72小时或更长时间时被主观或者客观地的观察到。制备方法本发明的乳液制剂可以使用任意合适的方法制备。在一个实施方案中，将注射溶剂例如WFI添加到合适的油的均勻混合物中。混合物经过初步乳化之后，再进行精细乳化， 例如，通过使用高压乳化器。初步乳化过程中，可以使用均相混合机(Mizuho Industrial 公司)或者高柔性分散器(SMT)。精细乳化过程中，可以使用Gaulin勻浆器(APV-SMT)和微射流机(微流体技术)等高压勻浆器。在使用高压勻浆器的情况下，可以使用大约为500 到850kg/cm2的压力使乳液流经2到50次，例如5到20次。混合和乳化的操作可以在室温下或者在低于室温的温度下进行。在某些实施方案中，上述制备在氮气中进行。药盒还提供了药盒，所述药盒可用于实施上述本发明方法。例如，实施本方法的药盒可包括一定量的乳液组合物，其以单位剂量的形式存在例如安瓿瓶，或者多剂量形式存在。这样，在某些实施方案中，药盒可以包括一个或多个单位剂量(例如，安瓿瓶)的乳液制剂。在再其它的实施方案中，药盒可包括单一多剂量用量的乳液制剂。除上述成分之外，本发明药盒还可以包括实施本方法的说明书。这些说明书可以以多种形式存在于本发明药盒中，药盒中可能有一种或多种形式的说明书。这些说明书可存在的一种形式是在适合的介质或载体上印刷的信息，例如，一张或多张印刷有信息的纸张，在药盒包装上，在包装插页里，等等。另一种形式是计算机可读介质，例如，载有信息的软盘，⑶，等等。可以存在的再另一种形式是互联网网址，可以使用所述网址在移动的位置通过互联网获取所述信息。任何合适的方式均可能存在于该药盒中。提供下列实施例是为了向本领域技术人员提供如何实施和使用本发明的完整公开和说明，并不是为了限定发明人所认为的其发明的范围，也不是为了声明下面的实验是发明人所进行的全部或唯一的实验。虽然已经尽力保证使用的数值(例如用量、温度等等) 的精确度，但是应当考虑到一些实验误差和偏差。除非另有申明，份是重量份，分子量是重均分子量，温度以摄氏度计，压力为大气压或者接近大气压。实验I.芬太尼乳液制剂和制备A.制剂
(乳液 250ml)表1 油相组分
权利要求
1.一种有效用于治疗受试者的癌症疼痛的麻醉乳液制剂。
2.根据权利要求1所述的乳液制剂，其中所述麻醉乳液制剂包括阿片样物质。
3.根据权利要求2所述的乳液制剂，其中所述阿片样物质是芬太尼。
4.根据权利要求3所述的乳液制剂，其中所述乳液制剂包括 芬太尼；油；水；以及表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的乳液制剂，其中所述芬太尼以0.1到10mg/ml范围的量存在。
6.根据权利要求4或者5所述的乳液制剂，其中所述油以0.05到200mg/ml范围的量存在。
7.根据权利要求4、5或者6所述的乳液制剂，其中所述表面活性剂选自蛋黄磷脂或者大豆磷脂。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的乳液制剂，其中所述乳液制剂还包括乳化强化剂。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的乳液制剂，其中所述乳化强化剂是油酸。
10.根据权利要求4-9中任一项所述的乳液制剂，其中所述乳液制剂还包括甘油。
11.根据权利要求4-10中任一项所述的乳液制剂，其中所述乳液制剂与FENTANESTTMS 太尼柠檬酸盐注射制剂比较显示出相当的功效。
12.根据权利要求4-11中任一项所述的乳液制剂，其中所述乳液制剂与FentanesttmS 太尼柠檬酸盐注射制剂相比较显示出降低的中枢神经系统介导的副作用。
13.一种治疗受试者的癌症疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用对治疗所述受试者的癌症疼痛有效量的权利要求1-12中任一项所述的麻醉乳液制剂。
14.一种包括乳液制剂的药盒，所述乳液制剂包含 芬太尼；油；水；以及表面活性剂。
全文摘要
本发明提供了治疗受试者的癌症疼痛的方法和组合物。在本发明方法中，通过对受试者施用有效量的麻醉乳液例如芬太尼乳液制剂来治疗受试者的癌症疼痛。在某些实施方案中，乳液制剂包括麻醉活性剂、油、水和表面活性剂。此外还提供制备本发明乳液制剂的方法和包括乳液制剂的药盒。
文档编号A01N37/12GK102333443SQ201080009143
公开日2012年1月25日 申请日期2010年1月11日 优先权日2009年2月26日
发明者日比彻, 锅田喜一郎 申请人:帝国制药美国公司, 特克诺格尔德株式会社