专利名称：亲代谢性谷氨酸受体增强剂在减少尼古丁依赖中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及谷氨酸受体增强剂及其在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及谷氨酸受体增强剂在减少尼古丁的使用、减少吸烟或咀嚼烟草的冲动和诱导停止吸烟中的用途。
背景技术：
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，对两种主要类型的受体，即亲离子性受体和亲代谢性受体。亲代谢性谷氨酸受体为G蛋白偶联受体，其调节对谷氨酸的突触后应答(postsynaptic responses)以及谷氨酸、GABA和5-HT的突触前释放 (presynaptic release) 0已经鉴定出八种亚型的亲代谢性谷氨酸受体，并将其分为第I组 (mGluRl 和 mGluR5)、第 II 组(mGluR2 和 mGluR3)和第 III 组(mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8)的受体。第II组的mGluR(mGluR2和mGluR3)通过Gi/o偶联从而抑制腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase)并主要牵涉在谷氨酸和GABA的释放的突触前抑制中。mGlur2受体表达于大脑皮层的离散区域(包括前扣带(anterior cingulate)和前额眶区(prefrontal orbital area)；边缘前脑(limbic forebrain)(包括杏仁核(amygdala)禾口海马))中；以及较少程度地表达于腹侧被盖区(VTA)和伏核(NAc)中。mGlurR3的表达通常更加多样化， mGluR3也表达于神经胶质中，mGluR3被认为在神经胶质中起到调节谷氨酸释放以及γ-氨基丁酸能神经元的作用。mGlur2受体位于神经元末梢的突触外位点，在此mGlur2受体起到自身受体的作用，从而在高谷氨酸条件(hyper-glutamatergic conditions)下抑制谷氨酸的释放。谷氨酸被认为在尼古丁奖赏(reward)和吸烟复发(relapse to smoking)的调节中发挥主要作用。尼古丁增加遍及脑奖赏回路(brain reward circuits)的谷氨酸介导的传递。例如，尼古丁活化位于谷氨酸能神经元末梢的兴奋性nACh受体，所述谷氨酸能神经元从脑干(LDT/PPT)突出至VTA中的中脑边缘多巴胺(DA)神经元上。DA神经元又突出至NAc的壳。在大鼠中，尼古丁的自服用增加DA在NAc的壳中的释放并且已经显示的是，非选择性的mGlur2/3受体激动剂优先减少DA在NAc的壳中的释放，而mGlur2/3的阻断增加了在NAc壳中的DA。非选择性mGlur2/3激动剂也在大鼠中减少了尼古丁的自服用 (self-administration)、尼古丁奖赏以及线索诱导的寻找尼古丁的行为的恢复原状(复发)，同时并不显著性的加重与尼古丁戒断有关的脑奖赏缺陷。
发明内容
mGlur2 (mGluR2PAMs)的正性变构调节剂在远离mGlur2受体上的谷氨酸结合位点的位点发挥作用并增强对谷氨酸结合位点的活化。因此，这样的试剂仅在升高的突触外谷氨酸水平的条件下降低谷氨酸的作用。因此，我们认为本申请描述的mGlur2 PAM将会与内源性谷氨酸协调一致发挥作用从而减少多巴胺在NAc的壳中的释放并减少尼古丁自服用，同时并不显著性的加重与尼古丁戒断有关的脑奖赏缺陷。进一步认为，在人体中，mGlur2 PAMs将会发挥作用从而减弱对尼古丁的谷氨酸应答、减少烟草的使用、减少尼古丁奖赏和对香烟的消费，以及减轻对吸烟线索(smoking cues)和吸烟经过(smoking lapses)的谷氨酸应答，同时不妨碍正常的谷氨酸能传递或加重尼古丁戒断症状(nicotine withdrawal symptoms)。因此，构思了减少尼古丁的使用或减轻尼古丁戒断症状的方法，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的mGluR2 PAM。更具体地，构思了以下方法，其中mGluR2 PAM为选自下述的化合物7_甲基-5- (3-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2- (4-三氟甲氧基苄基)-2，3- 二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-5-[3-(2，5-二氮杂-二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基_2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3_(3-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基 _[1，2，4]噁二唑 _5_ 基)_2， 3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；7-氯-5-(5-哌嗪-1-基甲基_[1，2，4]噁二唑_3_基)_2_ (4_三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；7-氯-2-(4-氯苄基)-5-(5-哌嗪-1-基甲基 _[1，2，4]噁二唑 _3_ 基)_2，3_ 二氢异吲哚-1-酮；7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑_3_基)_2_ (4_三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；2- (4-氯苄基)-7-甲基-5- (5-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氢异吲哚-1-酮；5-[5-(2，5-二氮杂-二环[2. 2. 1]庚 _2_基甲基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_7_ 甲基-2- (4-三氟甲氧基苄基)_2，3- 二氢异吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)_乙基]-7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)_ 乙基]-5-{5-[(lS，4S)-l_(2，5-二氮杂-二环[2. 2. 1] 庚-2-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-7-甲基_2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[542-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[5_(3-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；7-氯-5-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)_[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2_ (4_ 三氟甲氧基苄基)-2，3- 二氢异吲哚-1-酮；7-甲基-5-[5-(1-哌嗪-1-基-乙基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_ (4_三氟甲氧基-苄基)-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[5-(l-哌嗪基-乙基)_[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮，或2-[ (S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-7-甲基 _5_[5-(1-哌嗪基-乙基)_[1，2， 4]噁二唑-3-基]-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮，或任何前述化合物的可药用盐、活性代谢物、 中间体或衍生物、水合物或溶剂合物。仍更具体地，构思了当试图减少受试者对烟草的依赖时，通过对受试者使用本申请所描述的化合物以减少吸烟、减少咀嚼烟草并通常减轻尼古丁戒断症状的经历的方法。构思了用于本申请所描述的方法的药物组合物，包括本申请所描述的化合物至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。也构思了本申请所描述的化合物或这样的化合物的可药用盐、活性代谢物、中间体或衍生物、水合物或溶剂合物，其可以用作药物。本申请所描述的化合物或这样的化合物的可药用盐、活性代谢物、中间体或衍生物、水合物或溶剂合物可用于制备用于减轻尼古丁戒断症状或减少烟草使用的药物。实施例mGluR2 PAMs 所构思的mGlur2PAMs和其活性代谢物、中间体或衍生物用于减弱对尼古丁的应答、减少尼古丁奖赏和对香烟的消耗，描述于公开的国际专利申请W02006020879、 W02007021309、W02007095024, W02007115077、W02008100715 和 W02008130853 中，或美国公开专利申请 US20070021606A1、US20090069340A1、US20070032469A1、US20080227794A1、 US20070275966A1、US20080125431A1、US20080306088A1 和 US20080306077A1 中，其整体内容引入本申请中作为参考。尽管描述于前面提到的任何专利申请中的任何mGlur2 PAM将会减轻对吸烟线索和吸烟过失的谷氨酸应答，同时不妨碍正常的谷氨酸能传递或加重尼古丁戒断症状，并将会促进停止吸烟，然而特别构思了选自下述的化合物7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)_2_ (4_三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-5-[3-(2，5-二氮杂-二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基_2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3_(3-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基 _[1，2，4]噁二唑 _5_ 基)_2， 3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮，
2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；7-氯-5-(5-哌嗪-1-基甲基_[1，2，4]噁二唑_3_基)_2_(4_三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；7-氯-2-(4-氯苄基)-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基)_2，3_ 二氢异吲哚-1-酮；7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑_3_基)_2_ (4_三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；2- (4-氯苄基)-7-甲基-5- (5-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氢异吲哚-1-酮；5-[5-(2，5-二氮杂-二环[2.2. 1]庚 _2_基甲基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_7_ 甲基-2- (4-三氟甲氧基苄基)_2，3- 二氢异吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)_乙基]-7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)_ 乙基]-5-{5-[(lS，4S)-l_(2，5-二氮杂-二环[2. 2. 1] 庚-2-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-7-甲基_2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[542-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[5_(3-甲基-哌嗪基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；7-氯-5-[5-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2_ (4_ 三氟甲氧基苄基)-2，3- 二氢异吲哚-1-酮；7-甲基-5-[5-(1-哌嗪-1-基-乙基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_ (4_三氟甲氧基-苄基)-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[5-(l-哌嗪基-乙基)_[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮，或2-[⑶-1-G-氯-苯基)-乙基]-7-甲基-5-[5-(1-哌嗪基-乙基)_[1，2， 4]噁二唑-3-基]-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮，或描述于US20080306088A1或US20080306077A1中的任何上述化合物的可药用盐、活性代谢物、中间体、衍生物、水合物或溶剂合物将会因此具有具体的实用性。功效mGlur2PAMs的有效性可通过以下方法来评价，例如通过随机法、双盲法、双模拟法、安慰剂对照法和活性剂对照法、平行组、在健康、寻找治疗的男性和女性成年吸烟者中进行的人体实验室研究。评价有效性的其它方法将会为本领域的技术人员所知晓。有效性可通过以下方式来说明，例如，通过戒烟、通过吸烟复发前延长的期间或通过主观的减轻戒断症状和烟瘾(例如通过明尼苏达州尼古丁戒断量表(修订版) (Minnesota Nicotine Withdrawal kale-Revised)和对吸烟冲动的 QSU 简短调查问卷(QSU-Brief Questionnaire on smoking urges)进行评估的)。其它效果可用于评价有效性，例如使用正性和负性情绪量表测量的正性和负性情绪；使用流调中心用抑郁量表评估的抑郁症状；使用施皮尔贝格尔状态-特质焦虑量表，或利用1)评价向突出的线索的注意力偏倚的视觉探针任务，和2、测量对体内吸烟与中性刺激相比作出反应而产生的主观烟瘾的线索反应性任务的线索反应性评估的焦虑水平。有效剂量尽管认为治疗有效剂量将会取决于所治疗的受试者以及这样的剂量在实际中可由本领域的技术人员来确定，通常认为从约1微克至约40微克的本申请所描述的 mGluR2PAM的剂量包括治疗有效剂量。更具体地，认为从约1毫克至约20毫克的本申请所描述的mGluR2PAM的剂量包括
治疗有效剂量。通常，合适的给药方案，每次给药mGluR2 PAM的剂量以及每种活性试剂给药之间的特定间隔将会取决于所治疗的受试者、进行给药的特定活性试剂以及尼古丁使用或所进行治疗的病症的本质及严重度。更具体地，认为本申请所描述的mGluR2 PAM的剂量将会每日给药一次。通常，mGluR2PAM的剂量将会以含有至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的形式给药。组合物组合物意图包括mGluR2PAM或可药用盐与可药用载体，以及任选其他成分的制齐U。为制备药物组合物，惰性、可药用载体可以为固体或液体。例如，可以通过本领域已知的方法将组合物被制成以下形式，例如片剂、胶囊剂、水或油溶液、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻腔喷雾剂、栓剂、细分粉末或气雾剂或用于呼吸的喷雾剂(nebulisers)，以及用于胃肠外使用的(包括静脉内、肌内或输注)无菌水或油溶液或混悬剂或无菌乳剂。液体形式的组合物包括溶液、混悬剂和乳剂。可以提及活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液作为适合于胃肠外给药的液体制剂的实例。液体组合物也可以被制成于含水聚乙二醇溶液中的溶液。用于口服给药的含水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并根据所需加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。用于口服使用的水混悬液可以通过将细分的活性成分分散于水以及粘性材料诸如天然合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它药物制剂领域已知的悬浮剂中来制备。固体形式的组合物包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁胶囊剂和栓剂。固体载体可以为一种或多种也可起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂作用的物质；其也可以为包衣材料。在散剂中，载体可以为细分固体，其与细分活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分以合适的比例与具有必要的粘合性质的载体混合并压制成所需的形状和尺寸。为制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯和可可豆脂的混合物熔化，并将活性成分通过例如搅拌的方式分散于其中。然后将熔化的均质混合物注入方便尺寸的模具中并使其冷却和固化。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等等。术语组合物也意图包括mGluR2 PAM活性成分与作为载体的包衣材料的制剂，所述载体提供其中活性成分(具有或不具有其它载体)被载体(因此与活性成分有关)所包封的胶囊。类似地，也包括扁胶囊剂。药物组合物可以为单位计量的形式。在这样的形式中，组合物被分成含有合适的量的活性成分的单位剂量。单位计量的形式可以为包装制剂，所述包装含有分离的量的制齐U，例如，盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶(vials)和安瓿中的散剂。单位计量的形式也可以为胶囊剂、扁胶囊剂或片剂自身，或其可以为适当数量的任意这些包装的形式。制备剂型的方法披露于例如 Remington' s Pharmaceutical ScienceS, Mack Publishing Company, Easton，宾夕凡尼亚州，第15版，1975中。组合物可以被制成用于任何合适的途径和方式给药的形式。可药用载体或稀释剂包括用于适合于口服、直肠、经鼻、局部(包括含服和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内、硬脑膜外、腹膜内、胸内、脑室内以及通过注射至关节中)给药的制剂的那些。制剂可以方便地以单位剂量的形式提供并可以通过任何药物领域已知的方法来制备。
权利要求
1.减少尼古丁的使用或减轻尼古丁戒断症状的方法，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的mGluR2 PAM。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述mGluR2PAM为选自下述的化合物7-甲基-5- (3-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2- (4-三氟甲氧基苄基)_2， 3-二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-5-[3-(2，5_ 二氮杂-二环[2. 2. 1]庚-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基_2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2- (4-氯-苄基)-7-甲基-5- (3-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[342-甲基-哌嗪-1-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮；7-氯-5- (5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2- (4-三氟甲氧基苄基)-2， 3-二氢异吲哚-1-酮；7-氯-2- (4-氯苄基)-5- (5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)_2，3- 二氢异吲哚-ι-酮；7-甲基-5- (5-哌嗪-1 -基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2- (4-三氟甲氧基苄基)_2， 3-二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯苄基)-7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)_2，3_ 二氢异吲哚-1-酮；5-[5-(2，5_ 二氮杂-二环[2. 2. 1]庚-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-7-甲基-2- (4-三氟甲氧基苄基)_2，3- 二氢异吲哚-1-酮；2-[(S)-l-(4-氯-苯基)-乙基]-7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基_[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮；2-[⑶-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-{5-[(lS，4S)-l-(2，5-二氮杂-二环[2. 2. 1] 庚-2-基)甲基]_[1，2，4]噁二唑-3-基}-7_甲基_2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[542-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[542-甲基-哌嗪-1-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；7-氯-5- [5- (3，3- 二甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2- (4-三氟甲氧基苄基)-2，3- 二氢异吲哚-1-酮；7-甲基-5- [5- (1 -哌嗪-1 -基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2- (4-三氟甲氧基-节基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2- (4-氯-苄基)-7-甲基-5- [5- (1-哌嗪-1-基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2， 3-二氢-异吲哚-1-酮，或2-[⑶-1-G-氯-苯基)-乙基]-7-甲基-5-[5-(1-哌嗪-1-基-乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮，或任何前述化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物。
3.如权利要求所述的方法1或2，其用于减少吸烟。
4.如权利要求所述的方法1或2，其用于减少咀嚼烟草。
5.如权利要求1或2所述的方法，用于减轻尼古丁戒断症状。
6.药物组合物，包括如权利要求2所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
7.如权利要求2所述的化合物，其用作药物。
8.如权利要求2所述的化合物在制备用于减轻尼古丁戒断症状或减少烟草使用的药物中的用途。
全文摘要
本发明披露了使用谷氨酸受体增强剂来减少尼古丁的使用、减少吸烟或咀嚼烟草的冲动或诱导停止吸烟的方法。
文档编号A01N43/40GK102548407SQ201080027137
公开日2012年7月4日 申请日期2010年6月16日 优先权日2009年6月19日
发明者J.弗雷 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司